例：YEEI與src family的SH2結(jié)合
YMXM與growth factor receptor、P13Kp85的SH2結(jié)合
YVIP與PLCγ的SH2結(jié)合
YXNX與Grb2的SH2結(jié)合
B.SH3結(jié)構(gòu)域：由50～100個氨基酸組成，介導(dǎo)信號分子與富含脯氨酸的蛋白分子的結(jié)合，其親和力亦與脯氨酸殘基及鄰近氨基酸殘基所構(gòu)成的基序序列相關(guān)。
例：RKLPPRPSK與P13K的親和力為9.1μM
PALPPLPRY與P13K的親和力為17μM
C.PH結(jié)構(gòu)域：由100～120個氨基酸組成，其功能尚未完全確定。目前已知它可以與磷脂類分子PIP2、PIP3、IP3等結(jié)合。同時也發(fā)現(xiàn)，一些蛋白分子，如PKC和G蛋白的βγ亞單位也可以與PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合。
D.PTB結(jié)構(gòu)域：由約160個氨基酸組成，與SH2一樣，PTB結(jié)構(gòu)域也可以識別一些含磷酸酪氨酸的基序，但其結(jié)合基序與SH2結(jié)構(gòu)域有所差別。
作為調(diào)控結(jié)合元件，它們在結(jié)構(gòu)和功能上有如下特點：
�、僖粋�信號分子可以含有兩種以上的調(diào)控結(jié)合元件(圖21-23)，因此可以同時與兩種以上的其它信號分子相結(jié)合，例如，在蛋白酪氨酸激酶Btk中即有PH結(jié)構(gòu)域、SH3結(jié)構(gòu)域和SH2結(jié)構(gòu)域等3個調(diào)控結(jié)合元件。
圖21-23 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中的調(diào)控結(jié)合元件
Y-Kinase：tyrosine kinaseDBD:DNA binding domain PP:Prorich
ABD:actinbinding domainGAP: GTPase activating domain
�、谕活愓{(diào)控結(jié)合元件可存在于多種不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中，例如，PH結(jié)構(gòu)域存在于某些蛋白激酶、低分子量G蛋白調(diào)節(jié)分子及細(xì)胞骨架蛋白等多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中。這些調(diào)控結(jié)合元件的一級結(jié)構(gòu)仍然是不同的，因此對所結(jié)合的信號分子具有選擇性，這是保證信號分子相互作用具有特異性的基礎(chǔ)。
③這些結(jié)構(gòu)域本身均為非催化結(jié)構(gòu)域。
2.兩條典型的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑
(1)表皮生長因子受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑
表皮生長因子與其受體－表皮生長因子受體結(jié)合后可引發(fā)一系列細(xì)胞內(nèi)變化，最終使細(xì)胞發(fā)生分化或增殖。表皮生長因子受體是一種受體酪氨酸蛋白激酶，而受體酪氨酸蛋白激酶→Ras→MAPK級聯(lián)途徑是表皮生長因子刺激信號傳遞到細(xì)胞核內(nèi)的最主要途徑。它由以下成員組成：表皮生長因子受體→含有SH2結(jié)構(gòu)域的接頭蛋白(如Grb2)→鳥嘌呤核苷酸釋放因子(如SOS)→Ras蛋白→MAPKKK(如Raf1)→MAPKK→MAPK→轉(zhuǎn)錄因子等(圖21－24)。
圖21-24 EGF受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程
表皮生長因子與受體結(jié)合后，可以使受體發(fā)生二聚體化，從而改變了受體的構(gòu)象，使其中的蛋白酪氨酸激酶活性增強(qiáng)，受體自身的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，磷酸化的受體便形成了與含SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白分子Grb2結(jié)合的位點，導(dǎo)致Grb2與受體的結(jié)合。Grb2中有兩個SH3結(jié)構(gòu)域，該部位與一種稱為SOS的鳥苷酸交換因子結(jié)合，使之活性改變，SOS則進(jìn)一步活化Ras，激活的Ras作用于MAPK激活系統(tǒng)，導(dǎo)致ERK的激活。最后ERK轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，導(dǎo)致某些轉(zhuǎn)錄因子的活性改變從而改變基因的表達(dá)狀態(tài)及細(xì)胞的增殖與分化過程。
(2)γ－干擾素受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)
γ－干擾素是由活化T細(xì)胞產(chǎn)生的，它具有促進(jìn)抗原提呈和特異性免疫識別的作用，并可促進(jìn)B細(xì)胞分泌抗體。γ－干擾素與受體結(jié)合以后，也可以導(dǎo)致受體二聚體化，二聚體化的受體可以激活JAK－STAT系統(tǒng)，后者將干擾素刺激信號傳入核內(nèi)。JAK(Janus Kinase)為一種存在于胞漿中的蛋白酪氨酸激酶，它活化后可使干擾素受體磷酸化。STAT(Signal Transducerand Activator of Transcription)可以通過其SH2結(jié)構(gòu)域識別磷酸化的受體并與之結(jié)合。然后STAT分子亦發(fā)生酪氨酸的磷酸化，酪氨酸磷酸化的STAT進(jìn)入胞核形成有活性的轉(zhuǎn)錄因子，影響基因的表達(dá)(圖21－25)。
圖21-25 γ－干擾素受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程
JAK：Janus kinase
STAT: Signal Transducer and Activator of Transcription
GAS: γinterferonactivated sequence element
上述兩條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑僅僅是多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的代表，盡管90年代以來科學(xué)家們在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理研究方面已經(jīng)取得了一些成就，但距離闡明細(xì)胞中存在的全部傳遞網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)還十分遙遠(yuǎn)，有待科學(xué)家們不斷努力，在下個世紀(jì)實現(xiàn)人類認(rèn)識自我的愿望。
