囊性纖維化(粘液粘滯，胰纖維性囊腫病，胰性囊性纖維化)是一種遺傳性外分泌腺疾病，主要影響胃腸道和呼吸系統(tǒng)，通常具有慢性梗阻性肺部病變，胰腺外分泌功能不足和汗液電解質(zhì)異常升高的特征。
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囊性纖維化(CF)是白人中最常見(jiàn)的致壽命縮短的遺傳性疾病，美國(guó)的發(fā)病率約為1/3300白人嬰兒，1/15300黑人嬰兒，1/32000亞裔美國(guó)人；30%的患者是成人。
CF是常染色體隱性遺傳，白人中基因攜帶者占3%。相關(guān)基因位于染色體7q(長(zhǎng)臂)基因組DNA的250000對(duì)堿基對(duì)上。它編碼膜相關(guān)蛋白，該蛋白稱為囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)基子(CFTR)。最常見(jiàn)的基因突變，△F508，導(dǎo)致CFTR蛋白508位置上的苯丙氨酸殘基缺失，并且發(fā)生在約70%的等位基因中；另有30%有600種以上較少見(jiàn)的基因突變。CFTR的功能尚未明確，但顯然是cAMP調(diào)節(jié)的氯離子通道的一部分，并且調(diào)節(jié)著氯，鈉跨細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)。雜合子無(wú)異常的臨床癥狀，但存在上皮細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的輕度異常。
有先天性雙側(cè)輸精管缺失的患者，或其他原因造成的阻塞性無(wú)精癥，一個(gè)或二個(gè)CFTR基因的突變幾率增加，或者在CFTR非編碼部位有一個(gè)不完全的點(diǎn)狀突變(5T)。這些患者一般沒(méi)有呼吸道或胰腺疾病的證據(jù)，并且汗液氯離子的濃度處于正常，邊緣或升高。
病理學(xué)和病理生理學(xué)
病人的外分泌腺幾乎都受影響，但在分布和嚴(yán)重程度上差異很大。受侵犯的腺體可分為三類：腺體被管腔內(nèi)粘稠的和固體狀的嗜酸性物質(zhì)堵塞(如胰腺，小腸腺，肝內(nèi)膽管，膽囊，頜下腺)；組織學(xué)正常，但產(chǎn)生過(guò)量分泌物的腺體，如氣管支氣管腺和十二指腸腺；組織學(xué)正常，但分泌過(guò)量的鈉和氯離子的腺體(汗腺，腮腺，小的唾液腺)。十二指腸分泌物粘稠，含有異常的粘多糖。98%的成年男性患者由于輸精管發(fā)育不良或其他形式的阻塞性無(wú)精，造成不育；成年女性患者由于子宮頸分泌物粘稠，生育力降低，但許多患囊性纖維化的婦女仍能妊娠到分娩期，然而母親并發(fā)癥的發(fā)生率很高。
有證據(jù)表明患兒出生時(shí)肺部組織結(jié)構(gòu)正常。以后由于稠厚的粘性分泌物廣泛阻塞小氣道而導(dǎo)致肺部損害。梗阻和感染繼發(fā)于毛細(xì)支氣管炎和粘液膿性栓子阻塞氣道。支氣管的變化比肺實(shí)質(zhì)更常見(jiàn)。肺氣腫表現(xiàn)不突出。隨著肺部病變進(jìn)展，支氣管壁增厚，氣道內(nèi)充滿著膿性，粘稠的分泌物，肺不張區(qū)域擴(kuò)大，以及肺門淋巴結(jié)腫大。慢性低氧血癥導(dǎo)致肺動(dòng)脈肌層肥厚，肺動(dòng)脈高壓和右心室肥大。許多肺部損害可能是由繼發(fā)于呼吸道嗜中性粒細(xì)胞釋放蛋白酶導(dǎo)致的免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。即使在出生早期，氣管肺泡沖洗液內(nèi)含有大量的嗜中性粒細(xì)胞；游離中性彈性蛋白酶，DNA和細(xì)胞因子8的濃度增加。
在病程早期，從氣道中分離的病原菌最常見(jiàn)的是金黃色葡萄球菌，但隨著疾病進(jìn)展，最多分離到的是假單胞菌。假單胞菌的粘液樣變種是唯一與囊性纖維化有關(guān)的病菌。洋蔥假單胞菌的移殖發(fā)生于7%以上的成年患者并且常與肺功能的迅速惡化有關(guān)。
癥狀，體征和并發(fā)癥
由粘稠的胎糞引起的胎糞性腸梗阻可能是最早的征象(參見(jiàn)第261節(jié)胃腸道缺陷)并且出現(xiàn)于15%～20%受累的新生兒中。常伴腸扭轉(zhuǎn)，腸穿孔或閉瑣，很少有例外，隨后總是出現(xiàn)囊性纖維化的其他特征。囊性纖維化也可與新生兒胎糞排出延遲和胎糞梗阻綜合征相關(guān)(一種暫時(shí)的末端腸梗阻，由一個(gè)或幾個(gè)濃縮的胎糞栓子塞在肛門或結(jié)腸引起)。
在無(wú)胎糞性腸梗阻的嬰兒中，疾病的開(kāi)始癥狀常由出生后體重恢復(fù)緩慢和在生后4～6周內(nèi)體重增加不足所預(yù)示。
患囊性纖維化的嬰兒由于蛋白質(zhì)吸收不良，即使喂大豆蛋白配方乳或母乳，患兒仍會(huì)繼發(fā)性的出現(xiàn)低蛋白血癥，導(dǎo)致水腫和貧血。
50%的患者有肺部受累表現(xiàn)，常常是慢性咳嗽和喘鳴，與反復(fù)的或慢性的肺部感染有關(guān)。咳嗽是最令人煩惱的癥狀，常伴有痰，惡心，嘔吐，并干擾睡眠。隨著病情的發(fā)展，輔助呼吸肌參與呼吸運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生吸氣性肋間凹陷，桶狀胸，杵狀指(趾)和發(fā)紺。上呼吸道受侵害包括有鼻息肉和慢性復(fù)發(fā)性鼻竇炎。青春期病人可有生長(zhǎng)遲緩，青春期發(fā)育延遲和活動(dòng)耐力下降。青春期和成年病人的肺部并發(fā)癥包括有氣胸，咯血，肺動(dòng)脈高壓引起的右心衰竭。
臨床上85%～90%的病兒有胰腺功能不足，通常在出生早期出現(xiàn)，以后逐漸加重。臨床表現(xiàn)包括大便次數(shù)頻繁，惡臭，油狀便，腹部膨隆，盡管食欲正�；蛲�，但生長(zhǎng)發(fā)育欠佳，皮下組織和肌肉組織減少。20%的未治療嬰兒和學(xué)步兒童發(fā)生直腸脫落。臨床上還可見(jiàn)有脂溶性維生素缺乏的相關(guān)癥狀。醫(yī)學(xué)全在線網(wǎng)站www.med126.com
熱天和發(fā)熱時(shí)過(guò)量出汗可引起低滲性脫水和循環(huán)衰竭。氣候干燥的情況下，嬰兒可表現(xiàn)為慢性代謝性堿中毒，皮膚有鹽結(jié)晶及有咸味都明顯表示患有囊性纖維化。
10%的成年病人發(fā)展成胰島素依賴型糖尿病，4%～5%的青春期和成年病人發(fā)生結(jié)節(jié)性膽汁性肝硬化伴靜脈曲張和門脈高壓。慢性和/或反復(fù)的腹痛與腸套疊，消化性潰瘍，闌尾周圍膿腫，胰腺炎，胃食管反流，食管炎，膽囊病變或糞便異常粘稠導(dǎo)致的部分腸梗阻等相關(guān)。
炎性并發(fā)癥包括脈管炎和關(guān)節(jié)炎。
診斷和實(shí)驗(yàn)室檢查
囊性纖維化的診斷建議通過(guò)臨床癥狀，實(shí)驗(yàn)室結(jié)果以及由汗液檢查來(lái)確診(見(jiàn)下文)。一個(gè)有一種或多種囊性纖維化表現(xiàn)或家族中有囊性纖維化病史的病人，可以通過(guò)鑒定二種已知的囊性纖維化的突變基因而加以確診。基因突變分析(檢查囊性纖維化突變)可用于產(chǎn)前診斷和有明顯受累患兒家族中攜帶者的檢測(cè)。基因突變分析也可用于一般人群中攜帶者的測(cè)查，但還不宜用于大范圍篩查。通常在嬰兒期或兒童早期就能確定診斷，但10%的患者直到青春期和成人早期才被測(cè)出。
胰腺功能不足表現(xiàn)為十二指腸液異常粘稠，胰酶活性缺乏或減低，HCO3-濃度減低，糞便胰蛋白酶和胰腺乳蛋白減少和缺乏。脂肪吸收試驗(yàn)，包括72小時(shí)糞便脂肪排泄量，可以間接評(píng)價(jià)胰腺外分泌功能。有正常胰腺外分泌功能的患者在靜注腸促胰液素刺激后不能產(chǎn)生HCO3-。約有40%的病人因?qū)σ葝u素反應(yīng)降低或遲緩，而出現(xiàn)與糖尿病人口服葡萄糖時(shí)一樣的糖耐量曲線，但僅有10%發(fā)展成囊性纖維化相關(guān)的糖尿病�；贾緸a者，胡蘿卜素類，維生素A和E，必需脂肪酸和血膽固醇的空腹血濃度降低。血清總蛋白開(kāi)始時(shí)正常，但隨著疾病的進(jìn)展，a1，a2和γ-球蛋白升高而白蛋白減低。
患囊性纖維化的新生兒免疫活性胰蛋白酶血清濃度升高。測(cè)定這種酶結(jié)合汗液檢查和基因突變分析是全世界許多地方篩查新生兒囊性纖維化的基本程序。
胸部X線檢查對(duì)囊性纖維化診斷有幫助。肺部過(guò)度膨脹和支氣管壁增厚是最早的發(fā)現(xiàn)。以后有肺部浸潤(rùn)，肺不張和肺門淋巴結(jié)腫大。隨著病情進(jìn)展，可見(jiàn)肺節(jié)段性或大葉性肺不張，囊腫形成，支氣管擴(kuò)張，肺動(dòng)脈增寬和右心室肥大。分支的指狀陰影表示擴(kuò)張的支氣管已被粘液嵌塞，具有特征性。幾乎所有的患者鼻竇X線和CT檢查顯示持續(xù)的鼻旁竇透明度降低。
肺功能試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有低氧血癥，用力肺活量(FVC)，1秒鐘用力呼氣量(FEV1)，以及FEV1/FVC的比值減低，而肺殘氣量以及殘氣量/肺總?cè)萘勘戎翟黾印?0%的患者有氣道反應(yīng)過(guò)度的證據(jù)。
汗液檢查 通過(guò)汗液檢查有氯離子濃度升高可以確定診斷。唯一可靠的汗液檢查是定量的匹魯卡品離子滲透試驗(yàn)：藥物刺激局部汗液分泌，測(cè)定汗液總量同時(shí)測(cè)定氯離子濃度。有臨床表現(xiàn)或有陽(yáng)性家族史的患者，氯離子濃度＞60mEq/L可確定診斷，大約有1:1000以下的囊性纖維化患者的氯離子濃度小于50mEq/L。假陰性結(jié)果少見(jiàn)，但可因有水腫和低蛋白血癥或者收集汗液的量不適當(dāng)而發(fā)生。假陽(yáng)性結(jié)果常和技術(shù)性錯(cuò)誤或儀器使用不當(dāng)有關(guān)。暫時(shí)性的汗液氯離子濃度升高和環(huán)境性喪失有關(guān)(虐待，忽視兒童)以及在有神經(jīng)性厭食的患者中。雖然在生后24小時(shí)內(nèi)這一結(jié)果就有效，但在3～4周齡以前很難獲得適當(dāng)?shù)暮挂簶?biāo)本(在濾紙上＞75mg，或在毛細(xì)管中＞15μl)。隨著年齡的增長(zhǎng)，汗液氯離子濃度也正常地略有升高，但成人的試驗(yàn)仍然有效。
有一部分患者被診斷為非典型囊性纖維化，具有慢性假單胞菌支氣管炎，正常的胰腺功能，正常的或介于中間的汗液氯離子濃度。
囊性纖維化患者通過(guò)上皮重吸收鈉離子增加，導(dǎo)致鼻腔上皮轉(zhuǎn)運(yùn)電位的變化，對(duì)氯離子相對(duì)通透性降低。這一現(xiàn)象在汗液氯離子濃度處于邊緣或正常，以及未確定二種囊性纖維化的突變基因時(shí)有診斷價(jià)值。
