第三節(jié) 細胞調(diào)亡與疾病
細胞凋亡調(diào)控異�？蓪е露喾N疾病的發(fā)生。大多數(shù)細胞凋亡疾病的發(fā)病機制，表現(xiàn)為一種類型的細胞過多死亡或一種類型細胞很少死亡。根據(jù)上述特點可將其分為兩大類：①細胞凋亡不足，如腫瘤、自身免疫疾病和病毒感染等；②細胞凋亡過度，如心肌缺血與缺血-再灌注損傷、神經(jīng)元退行性疾病、移植排斥等。凋亡失調(diào)已成為當今威脅人類健康的許多重大疾病的發(fā)病機制之一。開展細胞凋亡和人類疾病關系的研究，將有助于學多人類疾病的治療和預防。
一、細胞調(diào)亡不足
以細胞凋亡不足為特征的疾病包括腫瘤、自身免疫疾病和某些病毒感染疾病等。細胞凋亡不足，導致細胞群體的穩(wěn)態(tài)破壞，病變細胞異常增多或病變組織體積增大，器官功能異常。
1．腫瘤 目前認為細胞增殖和分化異常是腫瘤發(fā)病的途徑之一，而凋亡受抑、細胞死亡不足是腫瘤發(fā)病的另一途徑。許多人類惡性腫瘤細胞對生理刺激做出凋亡反應的能力顯著下降。多種腫瘤組織(如前列腺癌、結腸癌等)中bcl—2基因的表達顯著高于周圍正常組織，提示這些腫瘤與細胞凋亡減弱有關。大約60％的腫瘤中有p53的突變。p53基因是目前最受關注的抑癌基因，當p53基因突變或缺失時，細胞凋亡減弱，機體腫瘤的發(fā)生率明顯增加。例如，在非小細胞肺癌中p53基因突變率為50％以上，小細胞肺癌甚至高達80％。以前人們認為化療的抗腫瘤機制是通過不可逆轉(zhuǎn)的代謝紊亂而殺死細胞，現(xiàn)在看來大多數(shù)化療藥物的抗腫瘤機制是通過誘導細胞凋亡而實現(xiàn)。凋亡也可能是放療誘導腫瘤死亡的機制。在機體與腫瘤細胞的對抗中，細胞凋亡具有十分重要的生物學意義。一方面，機體利用細胞凋亡機制，主動出擊、圍剿清除腫瘤細胞，實現(xiàn)機體的抗腫瘤作用；另一方面，腫瘤細胞利用細胞凋亡機制，清除衰老細胞或正常細胞，維持腫瘤細胞高速增長。腫瘤的形成、惡化或消退是兩者相互制約、相互對抗的結果。
2.自身免疫病 自身免疫病最主要的特征是自身抗體或致敏T淋巴細胞攻擊含有自身抗原的細胞，造成器官組織損傷。正常情況下，免疫系統(tǒng)在發(fā)育過程中可將針對自身抗原的免疫細胞有效清除，其主要方式就是細胞凋亡。胸腺通過正向選擇(positive selection)將具有與非己抗原——MHC抗原結合的TCR的單陽性細胞選擇性保留和存活下來，并進入外周T細胞庫。這樣可以確保正向選擇的T細胞不會針對自身抗原而僅針對非己抗原產(chǎn)生免疫反應。胸腺通過負向選擇(negativeselection)將具有與自身抗原——MHC抗原有高度親和力的TCR的雙陽性細胞選擇性去除(即在自身抗原與胸腺上皮細胞膜的MHC分子共同作用下，通過細胞凋亡而清除)。如果胸腺功能異常，負選擇機制失調(diào)，那些針對自身抗原的¨田胞就可存活，并得到不應有的增殖，進而攻擊自身組織，產(chǎn)生自身免疫病。如多發(fā)性硬化癥、胰島素依賴型糖尿病、慢性甲狀腺炎等。在淋巴細胞中調(diào)節(jié)細胞凋亡的一個重要細胞表面受體為Fas。病毒感染或抗原刺激能誘導T淋巴細胞產(chǎn)生Fas配體(FasL)。FasL與靶細胞表達的Fas結合能引起靶細胞的凋亡。60％的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者外周血中存在可溶性Fas，它能競爭性地抑制Fas和FasL的相互作用，結果減少了Fas介導的凋亡而加速了自身免疫細胞的增生。Bcl—2過量表達的轉(zhuǎn)基因小鼠亦通過影響B(tài)淋巴細胞的凋亡而出現(xiàn)SLE類似癥狀。此外，Bcl—2過量表達也與自身免疫性糖尿病有關。
因此，從細胞凋亡角度看，自身免疫病的發(fā)病是由于細胞凋亡不足，未能有效清除自身免疫性淋巴細胞所致。迄今為止，糖皮質(zhì)激素仍是治療自身免疫性疾病的有效藥物之一，其主要機制就是誘導那些異常存活的自身免疫性T細胞凋亡。
3.病毒感染 病毒感染與細胞凋亡之間關系密切，表現(xiàn)在病毒基因及其表達產(chǎn)物對細胞凋亡具有顯著的調(diào)節(jié)作用。病毒感染，通過其特定基因組的表達，抑制或促進細胞凋亡，與病毒形成長期潛伏感染、致正常細胞的惡性轉(zhuǎn)化、調(diào)節(jié)免疫功能、自身免疫疾病的發(fā)病等有著極為密切的關系。病毒的靶目標是宿主活細胞，它需要利用宿主細胞的物質(zhì)和能量系統(tǒng)來復制自己，完成自身的生活周期。病毒的侵入對細胞造成的損害，以及為病毒復制需要而表達的病毒蛋白，都會激發(fā)宿主細胞的凋亡機制。這對周圍未感染細胞和機體是一種保護，但對病毒的大量復制則是不利的。經(jīng)過選擇和進化的病毒具有抑制細胞凋亡的能力，病毒通過自身抗凋亡基因的表達或者激活宿主細胞的抗凋亡基因的表達以阻止細胞凋亡，完成病毒的復制和生活周期。如猿猴病毒40(SV40)的T抗原和www.med126.com人乳頭瘤病毒(HPV)的E6蛋白通過滅活P53而抑制細胞執(zhí)業(yè)護士網(wǎng)凋亡。
