第十五章 適應性免疫：T淋巴細胞對抗原的識別及免疫應答
分三個階段： 1、T細胞識別抗原階段
2、 T細胞活化、增殖和分化階段
3、效應T細胞的產(chǎn)生及效應階段
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第一節(jié) T細胞對抗原的識別
初始T細胞（NaiveＴ Cell)
抗原識別（AntigenRecognition)：實質是T細胞膜表面的TCR-CD3復合物與APC表面的MHC-抗原肽的特異結合。
MHC限制性（MHCRestriction)：TCR在識別抗原肽的過程中，要同時識別與抗原肽形成復合物的MHC分子。
一、T細胞與APC的非特異性結合
是T細胞與APC隨機黏附結合的過程，本質是T細胞上的黏附分子LFA-1、CD2與APC上的配體ICAM-1、LFA-3的結合，但是短暫和可逆的。
二、T細胞與APC的特異性結合
1、T細胞膜表面的TCR-CD3復合物與APC表面的MHC-抗原肽的特異結合。
2、LFA-1分子構象改變，與ICAM-1的親和力加強。
3、CD4+、CD8+分別與MHC-II及MHC-I發(fā)生識別及結合。增強了TCR與MHC-抗原肽的親和力。
4、協(xié)同刺激分子（Co－stimulatory Molecular)維持及加強了T細胞與APC之間的結合。以CD28/CD80（CD86)為重要。
T細胞突觸(TCell Synapse)或免疫突觸(Immunological Synapse)
指T細胞與APC識別結合過程中，兩種細胞的多種跨膜分子聚集在一定的部位，靠攏成簇，所形成的細胞結合部位。
免疫突觸的中心是：TCR-CD3-CD4/CD4
MHC-抗原肽
周圍環(huán)布著大量其他細胞黏附分子，如LFA-1/ICAM-1、CD2/CD48（LFA-3)、B7/CD28等。
第二節(jié) T細胞活化的過程T細胞活化涉及的分子
活化的信號要求，發(fā)生在細胞表面
T細胞活化信號的轉導途徑
活化信號在T細胞內的傳播
被T細胞活化信號影響的靶基因
特異性T細胞的克隆性增殖和分化
一、T細胞活化涉及的分子
T細胞活化需要兩個信號和細胞因子的作用：
1、T細胞活化的第一信號：
TCR—CD3 CD4/CD8
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抗原肽----MHC
2、T細胞活化的第二信號
涉及APC及T 細胞上的多對免疫分子
1)協(xié)同刺激分子 2)協(xié)同刺激信號
3)T細胞無能（Anergy):T細胞在接受第一信號的刺激后，若缺乏第二信號的作用，非但不被激活，反而會導致細胞凋亡，或呈現(xiàn)無能狀態(tài)。
3、細胞因子促使T細胞充分活化：
細胞因子來源：APC、T Cell
細胞因子種類：IL-1、IL-2、IL-6、IL-12等。
二、T細胞活化的信號轉導途徑
不同TCR識別不同的抗原，但活化信號在細胞內的轉導過程是相似的，最終都導致控制細胞應答的基因活化及表達。
TCR 胞內部分較短，要借助CD3、CD4/8、CD28等分子將刺激信號傳到細胞內部，致轉錄因子活化，轉位到核內，活化相關基因。這一過程稱為
信號轉導（SignalTransduction)。
1、受體交聯(lián)：
抗原-抗體受體結合，使TCR的構像及位置發(fā)生改變，CD3、CD4/CD8分子的尾部聚集在一起，即發(fā)生受體交聯(lián)，激活胞內的信號蛋白和酶。
2、PTK活化：
受體交聯(lián)首先激活膜上的蛋白酪氨酸激酶（Protein tyrosinekinase，PTK)，如：Fyn P59---CD3的ζ 鏈, Lck P56---CD4/CD8. PTK 活化促使帶有酪氨酸的ITAM蛋白發(fā)生磷酸化而活化，胞漿中的ZAP-70的SH2附著于ITAM而活化�；罨腪AP-70使磷脂酶C（PLC－γ)和生長因子受體結合蛋白-2（GRB-2)活化。啟動兩條不同的信號轉導途徑，即磷脂酰肌醇途徑、MAP激酶途徑。
磷脂酰肌醇途徑：
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PLC-γ 磷酸化致使
二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2)分解
為三磷酸肌醇（IP3)和甘油二酯（DAG)
IP3提高鈣離子濃度，激活鈣調磷酸酶，激活轉錄因子NF-AT
DAG直接激活PKC，激活轉錄因子NF-κB
MAP激酶相關途徑：
ZAP-70通過Ras活化絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK)級聯(lián)反應，誘導細胞核內轉錄因子活化，特別是激活癌基因fos和Jun表達，活化轉錄因子AP－1。
三、T細胞活化信號涉及的靶基因
四、抗原特異性T細胞克隆性增殖和分化
被特異性抗原活化的T細胞株進入有絲分裂而大量增殖，并進一步分化成為效應細胞，到達特異性抗原聚集部位，發(fā)揮效應作用。
1、多種細胞因子參與T細胞的增殖與分化，如：
IL-2、IL-4、 IL-6、 IL-7、
IL-12、IL-15、 IL-18
2、IL-2是促進活化后T細胞增殖的最重要的細胞因子：
IL-2R表達：
靜止T細胞：中等親和力受體， βγ
活化T細胞：高親和力受體，αβγ
IL-2選擇性地促進經(jīng)抗原活化的T細胞增殖。
3、CD4+T細胞的增殖分化
4、CD8+T細胞的增殖分化
Th細胞依賴性：常見于低表達/不表達協(xié)同刺激分子的靶細胞，APC及CD4+（Th1)協(xié)助其增殖為CTL。
Th細胞非依賴性：高表達協(xié)同刺激分子的病 毒感染的DC，無需 APC、CD4+協(xié)助即增殖為CTL。
第三節(jié) 效應T細胞的應答效應
一、Th152667788.cn細胞的效應
1、通過分泌多種細胞因子活化及作用在巨噬細胞，使之具有強的抗胞內感染的功能。
2、Th1細胞對淋巴細胞的作用：分泌產(chǎn)生IL-2，促Th1、CTL等細胞增殖。還可促B細胞產(chǎn)生具有調理作用的抗體Ig2a，增強巨噬細胞對病原體的吞噬。
3、Th1對中性粒細胞的作用：產(chǎn)生的LT、TNF可活化中性粒細胞。
二、Th2細胞的效應
1、輔助體液免疫應答。
2、參與超敏反應性炎癥。
三、CTL細胞的效應：
可識別MHC-I提呈的抗原，特異地殺傷胞內感染的靶細胞和腫瘤細胞------細胞毒效應。
1、效靶細胞結合：已活化、增殖的CTL高表達黏附分子、TCR復合物，可與表達MHC-I：抗原肽及黏附分子配體的靶細胞識別并結合。
2、CTL的極化：在CTL與靶細胞結合的部位，發(fā)生細胞骨架重排、Golgi體、胞漿顆粒向結合部位集中，從而保證CTL 分泌的非特異性分子作用于所接觸的靶細胞，而不影響鄰近的正常細胞。
3、致死性攻擊：CTL通過兩條途徑殺傷靶細胞：
1)穿孔素/顆粒酶途徑
穿孔素生物學效應類似于補體的攻膜單位（MAC)，插入細胞膜，形成穿膜孔徑。顆粒酶通過孔道進入細胞，激活細胞凋亡酶系統(tǒng)，caspase10,caspase7,介導細胞凋亡。
2)Fas/FasL途徑
多數(shù)細胞可以表達膜Fas分子，但只有少數(shù)具有殺傷作用的細胞表面表達FasL。Fas-FasL結合可激活靶細胞內Caspase轉導途徑，誘導細胞凋亡。完成殺傷52667788.cn/kuaiji/作用后，效靶細胞解離，CTL可以再與其他靶細胞結合，發(fā)揮殺靶作用。
Fas/FasL所激發(fā)的細胞凋亡參與了幾項重要的效應作用，全部與免疫應答有關：
1)介導CTL、NK細胞的殺傷作用。
2)調節(jié)特異性免疫應答。
3)誘導免疫豁免。
Fas胞內區(qū)有一由70個氨基酸組成的保守區(qū)域，為凋亡信號轉導所必需的，稱死亡結構域（Death Domain，DD)。
Caspase：半胱天冬蛋白酶，有13個成員。在天冬氨酸后切斷與另一氨基酸的連接。通常以酶原的形式存在。Caspase在接受了由DD轉導的凋亡信號后，形成活化的Caspase，激活的成員又可作用在其他Caspase成員，由此形成信號級聯(lián)反應。參與凋亡的Caspase分兩類：啟動酶、效應酶，分別在信號轉導的上游及下游發(fā)揮作用。Caspase8、9、10均為啟動酶。
CTL細胞發(fā)揮效應的基本過程：
四、記憶性T細胞（MemoryT Cell，Tm)的形成
T細胞活化，在克隆擴增過程中，有部分細胞分化停滯，成為有記憶能力、壽命長的記憶細胞。這類細胞在再次遇到抗原時，可迅速活化、增殖、分化為效應細胞。
與NaiveT Cell比較：
NaiveT Cell MemoryT Cell
抗原濃度較高 較低
協(xié)同刺激分子 依賴較高 較低
分泌細胞因子 較少 較高
細胞因子敏感性 較低 較高
五、T細胞活化后誘導的自身的凋亡
事件：T效應細胞在發(fā)揮免疫應答后，發(fā)生自身凋亡而被清除。
意義：維持細胞克隆間的平衡，控制免疫應答強度，維持自身耐受。
途徑：1、活化誘導的細胞死亡：
抑制凋亡分子：CD28/B7，CD40/CD40L
促進凋亡分子：CTLA-4/B7，F(xiàn)as/FasL
2、被動細胞死亡：在免疫應答晚期，細胞接受抗原刺激、生存信號及產(chǎn)生的生長因子均減少，致細胞色素C釋放，通過Caspase途徑致細胞死亡。
