執(zhí)業(yè)衛(wèi)生與執(zhí)業(yè)醫(yī)學(xué)-電子教材:第十四章 職業(yè)性腫瘤

第十四章  職業(yè)性腫瘤

在工作環(huán)境中長期接觸致癌因素，經(jīng)過較長的潛伏期而患某種特定腫瘤，稱職業(yè)性腫瘤（occupational tumor)或職業(yè)癌（occupational cancer)。能引起職業(yè)性腫瘤的因素，稱職業(yè)性致癌因素（occupational carcinogen)。職業(yè)性致癌因素可包括化學(xué)的、物理的和生物的。職業(yè)性致癌因素中最多見的為化學(xué)性因素。職業(yè)腫瘤的歷史可追溯到1775年，英國外科醫(yī)生Percival Pott首次報告掃煙囪工的陰囊癌，其后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)職業(yè)性致癌物質(zhì)或致癌生產(chǎn)過程。迄今國際癌癥研究中心（IARC)確認(rèn)與工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)原料有關(guān)的人類化學(xué)致癌物或生產(chǎn)過程有40多種。由于職業(yè)腫瘤和非職業(yè)腫瘤在發(fā)展過程和臨床癥狀上沒有差異，加上診斷職業(yè)腫瘤具有職業(yè)病的法律補(bǔ)償性質(zhì)，根據(jù)本國實(shí)際情況是否把某種致癌物所致腫瘤列為職業(yè)病各國有所不同，因此規(guī)定的職業(yè)腫瘤名單也有所不同。我國在調(diào)查研究的基礎(chǔ)上，確定的職業(yè)病名單中職業(yè)腫瘤有8種：①聯(lián)苯胺所致膀胱癌；②石棉所致肺癌、間皮瘤；③苯所致白血病；④氯甲醚所致肺癌；⑤砷所致肺癌、皮膚癌；⑥氯乙烯所致肝血管肉瘤；⑦焦?fàn)t逸散物所致肺癌；⑧鉻酸鹽制造業(yè)所致肺癌。

一、職業(yè)性致癌因素作用特征

1．潛伏期：動物實(shí)驗(yàn)和對人類已知致癌物的研究表明，在首次接觸致癌物到腫瘤發(fā)生有一個明顯的間隔期，稱為潛伏期（latency)。有證據(jù)表明，腫瘤是從DNA一個堿基對發(fā)生突變的非正常細(xì)胞引發(fā)的，但最終是否發(fā)展或何時發(fā)展成為腫瘤，受一系列因素影響，如細(xì)胞損傷的修復(fù)能力，腫瘤發(fā)生的內(nèi)、外源促進(jìn)因子以及免疫系統(tǒng)的有效性等。因此，不同的致癌因素有不同的潛伏期。對人類，潛伏期最短為4～6年，如放射線致白血病，而最長可達(dá)40年以上，如石棉誘發(fā)間皮瘤。但大多數(shù)職業(yè)腫瘤的潛伏期較長，約為12～25年。盡管如此，由于職業(yè)性接觸程度較強(qiáng)，職業(yè)腫瘤發(fā)病年齡比非職業(yè)性同類腫瘤提前，如芳香胺引起的泌尿系統(tǒng)癌癥，發(fā)病年齡以40～50歲多見，較非職業(yè)性的早10～15年。我國湖南某砷礦職工中肺癌發(fā)病年齡比所在省居民小10～20歲。

2．閾值問題：大多數(shù)毒物的毒性作用存在閾值或閾劑量，即超過這個劑量時才可引起健康損害，并以此作為制訂安全接觸劑量的依據(jù)。但是對職業(yè)性致癌物來說，是否存在閾值尚有爭論。主張致癌物無閾值的理由是，在一個單個細(xì)胞內(nèi)的DNA改變就可能啟動腫瘤發(fā)生過程，那么這個細(xì)胞只要一次小劑量接觸致癌物，甚至一個致癌物分子就可能導(dǎo)致DNA改變，就會啟動腫瘤發(fā)生，即所謂“一次擊中”學(xué)說（one hit theory)。按照這種觀點(diǎn)，致癌物不存在安全接觸劑量，人類不應(yīng)該接觸任何致癌物。主張有閾值的理由是，即使單個致癌分子可能誘導(dǎo)細(xì)胞的基因改變，但這個分子達(dá)到它的靶器官的可能性在小劑量時是很小的；這種致癌物還可與細(xì)胞其他的親核物質(zhì)如蛋白或DNA的非關(guān)鍵部分作用而代謝；而且，細(xì)胞具有修復(fù)DNA損傷的能力，機(jī)體的免疫系統(tǒng)又有殺傷癌變細(xì)胞的能力，如果癌變細(xì)胞被這些機(jī)制消滅，那么小劑量接觸的致癌概率將被降低；一次擊中是指一次有效擊中而言，即損傷超過了其正常修復(fù)或殺傷能力，若雖有擊中，但尚可修復(fù)，就可能存在“無作用水平”值。此外，大多數(shù)致癌物的致癌過程中可有前期變化（增生、硬化等)，腫瘤是“繼發(fā)產(chǎn)物”，因此，確定閾值就更有可能。目前主張有閾值者獲較多支持，一些國家已據(jù)此規(guī)定了“盡可能低”的職業(yè)致癌物接觸的“技術(shù)參考值”。但閾值問題并沒有解決。

3．好發(fā)部位：職業(yè)性腫瘤往往有比較固定的好發(fā)部位或范圍，多在致癌因素作用最強(qiáng)烈、最經(jīng)常接觸的部位發(fā)生。由于皮膚和肺是職業(yè)致癌物進(jìn)入機(jī)體的主要途徑和直接作用的器官，故職業(yè)性腫瘤多見于皮膚和呼吸系統(tǒng)，并累及同一系統(tǒng)的鄰近器官，如致肺癌的致癌物可引發(fā)氣管、咽喉、鼻腔或鼻竇的腫瘤。有些職業(yè)腫瘤亦可發(fā)生在遠(yuǎn)隔部位，如皮膚接觸芳香胺，導(dǎo)致膀胱癌。同一致癌物也可能引起不同部位的腫瘤，如砷可誘發(fā)肺癌和皮膚癌。此外，還有少數(shù)致癌物可引起多種腫瘤發(fā)生，如電離輻射可引起白血病、肺癌、皮膚癌、骨肉瘤等。

4．病理類型：職業(yè)性腫瘤往往由于致癌物不同而各具一定的病理類型，例如鈾礦工肺癌大部分為未分化小細(xì)胞癌，鉻多致鱗癌，家具工所致鼻竇癌大部分為腺癌。一般認(rèn)為，強(qiáng)致癌物或高濃度致癌物暴露所致肺癌多為未分化小細(xì)胞癌，反之則多為腺癌。但上述病理學(xué)特點(diǎn)不是絕對的，僅供與非職業(yè)性腫瘤作鑒別時參考。

二、職業(yè)性致癌因素的識別與判定

國際癌癥研究中心（IARC)在判定致癌因素對人類的致癌性并進(jìn)行分組時，制定出一套指導(dǎo)方針，見表-1。

表-1  IARC依據(jù)流行病學(xué)、動物實(shí)驗(yàn)和其他證據(jù)

綜合評價人類致癌因素時使用的指導(dǎo)方針

注：本表顯示IARC在識別和判定人類致癌因素時依據(jù)來自流行病學(xué)、動物實(shí)驗(yàn)和其他證據(jù)進(jìn)行綜合整體評價。但是，在個別情況下，IARC工作組在對某因素做整體致癌評價時可脫離該指導(dǎo)方針（IARC2003)。例如，如果沒有充足的流行病學(xué)證據(jù)且有強(qiáng)有力的證據(jù)證明動物體內(nèi)的機(jī)制與人不同，那么整體評價將被降級。

識別和判定職業(yè)性致癌因素主要通過以下三方面研究。

1．臨床觀察：通過臨床診斷和觀察到的腫瘤，分析和探索其發(fā)生的環(huán)境因素，是識別和判定職業(yè)性致癌因素的重要方法。事實(shí)上，人類最早的職業(yè)癌就是通過臨床觀察所發(fā)現(xiàn)。1775年，英國外科醫(yī)生Pott在臨床診斷陰囊癌的過程中，發(fā)現(xiàn)該病集中在掃煙囪工人中，從而揭示出該腫瘤與掃煙囪工接觸煤煙有關(guān)。1964年英國耳鼻喉科醫(yī)生Hadfield發(fā)現(xiàn)老年家具制作工中多發(fā)鼻竇癌，懷疑與職業(yè)有關(guān)。同樣陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的接觸煤焦油的工人易患皮膚癌，接觸放射性物質(zhì)人員多發(fā)肺癌、白血病，生產(chǎn)品紅染料的工人好發(fā)膀胱癌以及氯乙烯所致接觸工人肝血管肉瘤等均來源于臨床觀察。可見，臨床病例觀察和分析是識別職業(yè)癌的第一性線索。

2．實(shí)驗(yàn)研究：用可疑致癌物作動物誘癌實(shí)驗(yàn)或體外試驗(yàn)，觀察能否誘發(fā)與人類相似的腫瘤或判定是否具有致突變或誘導(dǎo)染色體損傷的能力，進(jìn)而推斷其致癌性。目前實(shí)驗(yàn)研究主要以動物實(shí)驗(yàn)和體外試驗(yàn)為主。

（1)動物實(shí)驗(yàn)：設(shè)計(jì)良好的動物實(shí)驗(yàn)可獲得可靠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，可用以判定某種物質(zhì)是否對被試動物具有致癌性。目前，已有標(biāo)準(zhǔn)化的動物誘癌實(shí)驗(yàn)研究程序，表-2為IARC對動物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要求。

當(dāng)將動物致癌實(shí)驗(yàn)資料推導(dǎo)及人的時候，要考慮如下問題：①是否已證明對動物致癌的該化學(xué)物質(zhì)也能引起人類癌癥。②引起動物致癌劑量是否對人也同樣有效。如果能滿足這兩點(diǎn)，表明動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果與人類致癌有較好的相關(guān)性。但是也有例外，如砷已在人類證明可致皮膚癌和肺癌，但動物實(shí)驗(yàn)未能成功。因此，用動物實(shí)驗(yàn)預(yù)測人類致癌性要謹(jǐn)慎。此外，即使在動物和人的致癌性上有較強(qiáng)的相關(guān)性，但靶器官及發(fā)癌部位在嚙齒類動物和人可能是不同的，如聯(lián)苯胺可使大鼠、蒼鼠及小鼠發(fā)生肝腫瘤，但對人和狗則發(fā)生膀胱癌。

 （2)體外試驗(yàn)：是指用體外試驗(yàn)的方法，不需長期觀察或隨訪就可檢測某些化學(xué)物質(zhì)是否具有致突變或誘導(dǎo)染色體損傷的能力，從而推斷其致癌性。這種試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)是快速、花費(fèi)少。用這類試驗(yàn)判斷和識別致癌物的依據(jù)是：腫瘤的發(fā)生是由于DNA的突變引起，故用短期試驗(yàn)檢測該化學(xué)物是否具誘變性，如有致突變性則認(rèn)為該化學(xué)物有致癌的可能性。至于該化學(xué)物是否能致癌尚需進(jìn)一步用動物實(shí)驗(yàn)加以證實(shí)。

較常用的體外試驗(yàn)有：Ames試驗(yàn)，可檢測化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)基因突變；DNA修復(fù)試驗(yàn)，可用來證明DNA暴露化學(xué)物時發(fā)生的損傷，包括檢測DNA加合物；染色體結(jié)構(gòu)畸變分析，可檢測化學(xué)物質(zhì)對細(xì)胞染色體的損傷作用；姊妹染色單體互換試驗(yàn)，用之判定化學(xué)物質(zhì)對遺傳物質(zhì)的影響；哺乳類細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)，用于判定加入培養(yǎng)基中的化學(xué)物質(zhì)是否具有使培養(yǎng)的細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化的能力。

目前主張體外試驗(yàn)應(yīng)選用一組而不是單獨(dú)一種短期試驗(yàn)來測試化學(xué)物的致突變性，原則上既要包括低等動物也要包括高等動物，既有體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也要有體外試驗(yàn)，既用體細(xì)胞也要用生殖細(xì)胞。最常用的組合包括Ames試驗(yàn)、體外微核試驗(yàn)、體細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和生殖細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)等。

關(guān)于用短期試驗(yàn)結(jié)果預(yù)測化學(xué)物質(zhì)對人的致癌性的價值，目前評價不一，和人及動物實(shí)驗(yàn)之間的相關(guān)性也難以確定。這類試驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果的一致性大約為60%，其中Ames試驗(yàn)用得最多。短期試驗(yàn)中大量致DNA突變的物質(zhì)，在動物實(shí)驗(yàn)中并不顯示致癌性，目前尚無法解釋這些假陽性結(jié)果。

大多數(shù)研究者提出，對以前沒有檢測過的物質(zhì)，在判定其致癌性時，如果短期試驗(yàn)陽性，就應(yīng)在動物實(shí)驗(yàn)和接觸人群中進(jìn)一步詳細(xì)研究。當(dāng)短期試驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)均獲得陽性結(jié)果時，就可將該物質(zhì)列為可疑致癌物。但是單一的短期試驗(yàn)的陽性結(jié)果不能作為判斷和識別致癌物的證據(jù)。

3．流行病學(xué)調(diào)查：流行病學(xué)調(diào)查研究對于識別和判定某種因素對人的致癌性可提供最有力的證據(jù)，因?yàn)檠芯康膶ο笫侨�。雖然病例報告和描述性流行病學(xué)研究對致癌性只能提供建議性的證據(jù)，但分析性流行病學(xué)研究可對致癌的因果關(guān)系得出結(jié)論，即如果大量的隊(duì)列研究或病例-對照研究產(chǎn)生陽性結(jié)果，可為識別和判定致癌物提供有力證據(jù)。確定流行病學(xué)研究中陽性結(jié)果是否表明因果關(guān)系，要遵循下列判定標(biāo)準(zhǔn)：

（1)因果關(guān)系的強(qiáng)度：指接觸組和對照組比較其相對危險的程度。相對危險度（RR)越高，說明發(fā)病或死亡概率越大，該種接觸所致的因果關(guān)系越容易建立。例如，我國云南某錫礦井下礦工肺癌發(fā)病率達(dá)250.19/10萬，為非井下工人的13.58倍，提示肺癌發(fā)生與井下作業(yè)有關(guān)。

此外，不要忽略通常在普通人群屬罕見發(fā)生的腫瘤在某一職業(yè)人群中出現(xiàn)高發(fā)的現(xiàn)象。例如生產(chǎn)氯乙烯單體的工人發(fā)生的肝血管肉瘤，接觸石棉工人發(fā)生的間皮瘤等，一旦發(fā)現(xiàn)病例，即提示與職業(yè)性致癌因素聯(lián)系強(qiáng)度異常大，可為識別和判定職業(yè)性致癌因素提供強(qiáng)有力證據(jù)。在實(shí)際調(diào)查中，要注意以工種，而不要以全廠工人為基數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以免掩蓋實(shí)際接觸人群中的高發(fā)病率。

（2)因果關(guān)系的一致性：指對某致癌因素引起的因果關(guān)系調(diào)查研究的廣度，即在不同的接觸情況下，如不同廠礦接觸同一物質(zhì)或因素的人群，其發(fā)生腫瘤的結(jié)論是否一致。這些結(jié)論的一致性越強(qiáng)，對識別和判定該致癌物的因果關(guān)系提供的證據(jù)越有力。如一項(xiàng)關(guān)于砷接觸致癌問題的調(diào)查，在1948～1975年期間先后調(diào)查了13個工廠和居民區(qū)，包括8個銅冶煉和生產(chǎn)三氧化二砷的工廠，3個含砷農(nóng)藥廠，一個應(yīng)用含砷農(nóng)藥現(xiàn)場和一批冶煉廠周圍居民，調(diào)查中發(fā)現(xiàn)共同的因子是砷，并發(fā)現(xiàn)肺癌死亡率都明顯上升，從而說明砷是引起肺癌高發(fā)的致癌物。

（3)接觸水平-反應(yīng)關(guān)系：如果接觸可疑致癌因素的劑量或水平越高，癌癥的發(fā)病率也越高，提示存在接觸水平-反應(yīng)關(guān)系。例如上海市關(guān)于氯甲醚作業(yè)工人的肺癌調(diào)查，發(fā)現(xiàn)肺癌發(fā)病隨接觸年限增加而增加，支持了氯甲醚致肺癌的病因推斷。

（4)生物學(xué)合理性：指該研究是建立在對所研究的物質(zhì)產(chǎn)生危害作用的機(jī)制有較充分的了解和判斷的基礎(chǔ)上，而非生物學(xué)謬誤所得出的結(jié)論。例如：某銅冶煉廠工人近十年肺癌發(fā)病率明顯高于當(dāng)?shù)鼐用�，調(diào)查得知，除車間空氣中砷濃度較高外，近十年來進(jìn)廠工人文化水平也明顯提高。在統(tǒng)計(jì)分析時，肺癌發(fā)病均與空氣砷濃度及文化水平呈正相關(guān)。顯然，結(jié)論的合理性應(yīng)是砷所致肺癌增加，而與文化水平增加無關(guān)。

（5)時間依存性：指在時間上，作為原因的“接觸”必須在作為結(jié)果的“效應(yīng)”之前。例如：某鎳礦新開采時，從某地下鐵礦調(diào)來一批老工人，僅在三年內(nèi)其肺癌發(fā)生率顯著增高。那么，這些工人的肺癌高發(fā)是鎳礦開采所致還是原鐵礦開采時的因素所致？顯然，根據(jù)時間依存性，這些工人肺癌高發(fā)與原鐵礦開采時的因素有關(guān)。

流行病學(xué)研究的局限性  流行病學(xué)研究常因條件限制使其具有一定局限性，包括流行病學(xué)調(diào)查時因人群的流動使失訪率增加；暴露環(huán)境狀況改變很難確定接觸劑量；對于所要研究的因素，因無單純暴露的人群，因此很難選擇合適的研究組和對照組；沒有單一暴露所研究因素的人群而使選擇合適研究組及對照組困難；長潛伏期需要延長隨訪，以及相對缺乏敏感的流行病學(xué)研究方法等。這些局限性常影響因果關(guān)系判定的準(zhǔn)確性，甚至產(chǎn)生錯誤的結(jié)論，故需要臨床觀察和動物實(shí)驗(yàn)的佐證。

4、職業(yè)致癌物分類：根據(jù)流行病學(xué)研究和動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，職業(yè)致癌物可分為三類：

（1)確認(rèn)的致癌物或生產(chǎn)過程：指在流行病學(xué)調(diào)查中已有明確證據(jù)表明對人有致癌性的理化物質(zhì)或生產(chǎn)過程。見表-3。

（2)可疑致癌物：有兩種情況，一是動物實(shí)驗(yàn)證據(jù)充分，但人群流行病學(xué)調(diào)查資料有限。二是動物致癌試驗(yàn)陽性，特別是與人類血緣相近的靈長類動物中致癌試驗(yàn)陽性，對人致癌可能性很大，但缺少對人類致癌的流行病學(xué)證據(jù)�？梢芍掳┪锸悄壳傲餍胁�學(xué)研究的重點(diǎn)。

（3)潛在致癌物：這類物質(zhì)在動物實(shí)驗(yàn)中呈陽性結(jié)果，但在人群中尚無資料表明對人有致癌性，如鈷、鋅、硒等。

表-3 IARC確定的且呈職業(yè)性暴露的人類致癌物（1組)

注：本表是根據(jù)IARC 2004年11月公布的對人致癌物質(zhì)整理。a 這種物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)的職業(yè)或工業(yè)的詳盡列表并非是必需的；也并非所有在這種職業(yè)或工業(yè)的工人都處于暴露狀態(tài)；術(shù)語“生產(chǎn)”用來指這種物質(zhì)是人造的且工人可能暴露于生產(chǎn)過程。b 判斷證據(jù)是提示性的。c 被IARC工作組判定的。d 判斷與這個部位有關(guān)的證據(jù)是有力的。

三、常見的職業(yè)性腫瘤

1．職業(yè)性呼吸道腫瘤：在職業(yè)性腫瘤中，呼吸道腫瘤占高比例。目前已知致人類呼吸道腫瘤的物質(zhì)有：砷、石棉、煤焦油類物質(zhì)、氯甲醚類、鉻、鎳、芥子氣、異丙油（isopropyl oils)、放射性物質(zhì)等。吸煙已被證明是肺癌發(fā)生的最危險因素，吸煙對職業(yè)性呼吸道腫瘤可有明顯影響或相乘作用。如調(diào)查發(fā)現(xiàn)，吸煙者肺癌死亡的相對危險度為11，接觸石棉的工人為5，而接觸石棉同時吸煙者則為50以上。

（1)砷：人群調(diào)查證明，職業(yè)性接觸無機(jī)砷化合物可引起呼吸道腫瘤，特別是肺癌。含砷有色金屬冶煉，如銅冶煉工人因接觸氧化砷，肺癌顯著增高。我國湖南省開采和冶煉砷的某雄黃礦的工人肺癌發(fā)病率高達(dá)234.2/10萬，比該省省會居民高出25.1倍，比所在縣居民高101.8倍。調(diào)查已證明，接觸砷的累積劑量與呼吸道腫瘤死亡率有明顯的接觸水平-反應(yīng)關(guān)系。同時，砷化物暴露，包括飲高砷水還可致皮膚癌。

（2)石棉：1934年首次報道石棉致肺癌，1955年被確認(rèn)。在其后大量的調(diào)查研究中，證明肺癌是威脅石棉工人健康的一種主要疾病，占石棉工人總死亡的20%。從接觸石棉至發(fā)病的潛伏期約為20年，并呈明顯的接觸水平-反應(yīng)關(guān)系。石棉致癌作用的強(qiáng)弱與石棉種類及纖維形態(tài)有關(guān)。此外，石棉還可致胸、腹膜間皮瘤。

（3)鉻：人群流行病學(xué)調(diào)查已證明，鉻及其化合物，特別是六價鉻可致呼吸道腫瘤。從事鉻酸鹽生產(chǎn)的工人的肺癌發(fā)病率比一般人高，其肺癌死亡約占全部死亡的20%～45%（一般人群僅為1%～2%)；在全部癌癥死亡中肺癌約占50%～80%（一般人群為8%～12%)；鉻酸鹽生產(chǎn)工人發(fā)生肺癌死亡的危險度比一般人高出3～30倍。鉻鐵合金生產(chǎn)也見類似情況，但電鍍過程接觸鉻酸的工人則未見有此現(xiàn)象。

（4)氯甲醚類：工業(yè)暴露有兩種：雙氯甲醚（bis-chloro-methyl-ether)和氯甲甲醚（chloro-methyl-methyl-ether)，多用于生產(chǎn)離子交換樹脂。二者對于呼吸道黏膜均有強(qiáng)烈刺激作用。已證明，氯甲醚類可致肺癌。上海的調(diào)查表明，氯甲醚類作業(yè)工人的肺癌發(fā)病率為889.68/10萬，肺癌死亡率為533.81/10萬，顯著高于非接觸人群且呈劑量-反應(yīng)關(guān)系。所引起的肺癌多為未分化小細(xì)胞型肺癌，惡性程度高。

（5)其他：接觸放射性物質(zhì)、芥子氣、異丙油、鎳精煉、多環(huán)芳烴等，均可使呼吸道腫瘤增多。

2．職業(yè)性皮膚癌：是人類最早發(fā)現(xiàn)的職業(yè)腫瘤，約占人類皮膚癌的10%。職業(yè)性皮膚癌與致癌物的關(guān)系，往往是最直接、最明顯，經(jīng)常發(fā)生在暴露部位和接觸局部。能引起皮膚癌的主要化學(xué)物質(zhì)有煤焦油、瀝青、蒽、木餾油、頁巖油、雜酚油、石蠟、氯丁二烯、砷化物等，煤焦油類物質(zhì)所致接觸工人的皮膚癌最多見。在煤焦油類物質(zhì)中，主要含致癌力最強(qiáng)的苯并[a]芘及少量致癌性較弱的其他多環(huán)芳烴。掃煙囪工人的陰囊皮膚癌是最早發(fā)現(xiàn)的皮膚癌，是陰囊皮膚直接接觸煤焦油類物質(zhì)所引起，可由乳頭狀瘤發(fā)展而成，并以扁平細(xì)胞角化癌較為常見。

頁巖油、煤焦油、瀝青、木餾油等在引起職業(yè)性皮膚癌前可出現(xiàn)癌前皮損，表現(xiàn)為接觸部位產(chǎn)生煤焦油黑變病、痤瘡和乳頭狀瘤（或稱“煤焦油軟疣”)，最常見于面、頸、前臂和陰囊。其他前驅(qū)性皮損有皮膚炎癥、紅斑疹、指甲變形、白斑癥、角化過度和局部潰瘍等。

接觸無機(jī)砷化物可誘發(fā)皮膚癌，早期可見皮膚出現(xiàn)過度角化、色素沉著、潰瘍形成或Bowen病。這些變化可能屬于癌前病變，進(jìn)而發(fā)展成皮膚癌。湖南某砷礦1976～1998年間共發(fā)現(xiàn)皮膚癌16例，占惡性腫瘤病例的8%，而肺癌并發(fā)皮膚癌者約占肺癌的四分之一。

長期接觸X射線，又無適當(dāng)防護(hù)的工作人員患皮膚癌增多，潛伏期為4～17年，多見于手指。早期見皮膚呈局灶性增厚，有較深的皺紋與擦損、局部萎縮、皮膚色素加深或減退、毛細(xì)血管擴(kuò)張、指甲變脆、甲面成溝并凹陷，有時可出現(xiàn)潰瘍，稱為X線皮炎。在皮炎的基礎(chǔ)上，有時可出現(xiàn)癌變。但目前認(rèn)為，電離輻射引起皮膚癌，其劑量需高達(dá)30Sv，在一般職業(yè)條件下，不常見。

3．職業(yè)性膀胱癌：職業(yè)性膀胱癌在職業(yè)腫瘤中占有相當(dāng)?shù)匚�，在膀胱癌死亡病例中�?0%可找出可疑致癌物的接觸史。主要的致膀胱癌物質(zhì)為芳香胺類。高危職業(yè)有：生產(chǎn)萘胺、聯(lián)苯胺和4-氨基聯(lián)苯的化工行業(yè)；以萘胺、聯(lián)苯胺為原料的染料、橡膠添加劑、顏料等生產(chǎn)行業(yè)；使用芳香胺衍生物作為添加劑的電纜、電線行業(yè)等。

芳香胺所致膀胱癌發(fā)病率各國報道不一，最低3%，最高71%，幾種不同芳香胺致癌平均發(fā)病率為26.2%。接觸-萘胺者膀胱癌發(fā)生率比常人高61倍，接觸聯(lián)苯胺者高19倍，-萘胺者高16倍。根據(jù)我國某市職業(yè)腫瘤調(diào)查，職業(yè)性膀胱癌發(fā)病率為1.31%，與國外比較明顯偏低。要注意吸煙對芳香胺致膀胱癌有協(xié)同作用。

4．其他職業(yè)腫瘤：接觸氯乙烯可引起肝血管肉瘤，多見于接觸高濃度氯乙烯的清釜工，潛伏期10～35年不等。

接觸高濃度苯可引起白血病，多數(shù)出現(xiàn)在接觸苯后數(shù)年至20年，短者僅4～6個月，長者可達(dá)40年，以急性粒細(xì)胞性白血病最常見，也可引起較罕見的紅白血病。值得注意的是，苯中毒白血病的發(fā)病通常繼發(fā)于全血細(xì)胞減少或再生障礙性貧血之后，我國報道的白血病病例，在發(fā)病前多出現(xiàn)血細(xì)胞減少或再生障礙性貧血。近年對全血細(xì)胞降低的患者作骨髓檢查發(fā)現(xiàn)，苯可引起一種周圍血細(xì)胞減少的白血病，故由苯中毒發(fā)展為白血病的實(shí)際病例可能更多些。

四、職業(yè)腫瘤的預(yù)防原則

由于致職業(yè)腫瘤的因素比較清楚，可采取相應(yīng)的措施加以預(yù)防，或?qū)⑵湮ｋU度控制在最低水平。

1．加強(qiáng)對職業(yè)性致癌因素的控制和管理：對目前已知的職業(yè)性致癌因素采取有效的控制和管理措施是降低職業(yè)腫瘤發(fā)病的重要手段。

（1)改革工藝流程，加強(qiáng)衛(wèi)生技術(shù)措施：包括加強(qiáng)原料選用，降低其中致癌物含量，如石棉生產(chǎn)中，限制主要引起間皮瘤的青石棉的用量。在芳香胺生產(chǎn)中為了繞過有明顯致癌性的β-萘胺這一流程，可先將萘酚磺化，然后再胺化，還可使游離的聯(lián)苯胺或β-萘胺先經(jīng)重氮化作用，變成非致癌活性物質(zhì)，這樣，可使作業(yè)工人基本上不接觸致癌物。對于不能立即改變工藝流程或目前也無法代替的致癌物，工業(yè)部門需采取嚴(yán)格綜合措施，控制工人接觸水平。

（2)對致癌物采取嚴(yán)格管理措施：有些國家把致癌物分為兩大類：一類為可避免接觸的，如β-萘胺、亞硝胺等，應(yīng)停止生產(chǎn)與使用；另一類在目前仍需使用的工業(yè)化學(xué)物，如氯乙烯、羰基鎳，則可根據(jù)現(xiàn)有資料，提出暫行技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格控制接觸水平。

另外，在制定安全使用措施時，根據(jù)致癌物級別，如“對動物和人均有致癌性”，還是僅僅對動物有致癌性，予以區(qū)別對待。例如在美國，對含有4-氨基聯(lián)苯、聯(lián)苯、4-硝基聯(lián)苯、β-萘胺、氯甲醚類的固體和液體混合物，因其對人有強(qiáng)致癌性，規(guī)定其含量不得超過0.1%；對另一些致癌物，如二甲基亞硝胺、乙酰胺芴等，因僅對動物有致癌性，故規(guī)定為1%。對新化學(xué)物質(zhì)，應(yīng)做致癌性篩試，提示有強(qiáng)致癌性者，應(yīng)停止生產(chǎn)和使用。

2．健全醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)制度：只有在下列情況下，對腫瘤高危人群的醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)才有效：

（1)篩檢方法易行且敏感。

（2)可能檢出腫瘤前期的異常改變或早期階段的腫瘤。

（3)具備有效的干預(yù)措施足以降低“早期”腫瘤的發(fā)生率和死亡率。這包括建立致癌物管理登記制度和對環(huán)境中致癌物濃度進(jìn)行經(jīng)常性定期監(jiān)測，準(zhǔn)確估計(jì)人體接觸水平。

迄今，除與職業(yè)因素?zé)o關(guān)的宮頸癌進(jìn)行醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)有明顯防治效果外，在職業(yè)性腫瘤中，僅尿沉渣脫落細(xì)胞涂片檢查對早期診斷膀胱癌有意義。對其他職業(yè)癌，包括與接觸石棉有關(guān)的支氣管癌，未能證明其死亡率能通過篩檢或早期檢出而下降。因此，要加強(qiáng)醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)工作效率和效能的研究。

3．加強(qiáng)健康教育，提高自我防護(hù)能力：原則與預(yù)防其他職業(yè)中毒相同，應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)的是：

（1)處理致癌物時，應(yīng)嚴(yán)防污染廠外環(huán)境。

（2)工作服應(yīng)集中清洗、去除污染，禁止穿回家。

（3)許多致癌物與吸煙有協(xié)同作用，應(yīng)在接觸人群中開展戒煙教育。

（4)增進(jìn)職業(yè)健康促進(jìn)教育，對于與工人行為方式密切相關(guān)的制約因素，如操作規(guī)范、個人防護(hù)用品使用、衛(wèi)生習(xí)慣以及接受健康篩檢態(tài)度等，應(yīng)側(cè)重于職業(yè)健康促進(jìn)教育的“第二級預(yù)防”，達(dá)到自我保護(hù)、早期檢測和早期處理的目的。

4．建立致癌危險性預(yù)測制度：致癌危險性預(yù)測，對加強(qiáng)預(yù)防為主、有效管理致癌因素，并為制定法規(guī)提供依據(jù)，均具有重要意義。危險性預(yù)測，與流行病學(xué)調(diào)查和動物實(shí)驗(yàn)密切相關(guān)。

Higginson提出下列簡圖（圖-1)，用以概括致癌危險性預(yù)測和流行病學(xué)監(jiān)護(hù)之間的關(guān)系，并以此作為制定法規(guī)的依據(jù)。

對人的觀察     動物實(shí)驗(yàn)

↓  ↓  ↓↓  ↓  ↓

陰  可  陽陽  可  陰

性  疑  性性  疑  性

52667788.cn    制定措施  

    嚴(yán)格控制  

 危險預(yù)測  重復(fù)試驗(yàn)

    流行病學(xué)監(jiān)護(hù)

圖-1  致癌危險性的預(yù)測與監(jiān)護(hù)的關(guān)系

在進(jìn)行流行病學(xué)監(jiān)護(hù)時，必須注意前面提到的流行病學(xué)調(diào)查的局限性，例如，“假陽性”、難以確立接觸水平與反應(yīng)關(guān)系、選組困難、因潛伏期長需要長期追蹤觀察，以及缺乏敏感指標(biāo)等。因此，在作出流行病學(xué)結(jié)論前必須充分考慮和仔細(xì)分析上述各種可能情況。

用動物實(shí)驗(yàn)作致癌性鑒定時，也要注意其局限性，在重視其陽性結(jié)果時，也要考慮到因種屬差異在動物實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的陰性結(jié)果，如苯、砷等致癌物在動物實(shí)驗(yàn)中陰性。一些快速篩檢致癌性的和有重要應(yīng)用價值的體外試驗(yàn)方法，可作為進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)前的預(yù)篩。

在流行病學(xué)監(jiān)護(hù)和動物實(shí)驗(yàn)的密切配合下，危險度評定可提供重要的定性和定量信息。