生理學(xué)-電子教材:第十一章 內(nèi)分泌

第十一章　內(nèi)分泌

第一節(jié)　概述

　　內(nèi)分泌系統(tǒng)是由內(nèi)分泌腺和分解存在于某些組織器官中的內(nèi)分泌細(xì)胞組成的一個(gè)體內(nèi)信息傳遞系統(tǒng)，它與神經(jīng)系統(tǒng)密切聯(lián)系，相互配合，共同調(diào)節(jié)機(jī)體的各種功能活動(dòng)，維持內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定。

　　人體內(nèi)主要的內(nèi)分泌腺有垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、胰島、性腺、松果體和胸腺；散在于組織器官中的內(nèi)分泌細(xì)胞比較廣泛，如消化首粘膜、心、腎、肺、皮膚、胎盤(pán)等部位均存在于各種各樣的內(nèi)分泌細(xì)胞；此外，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，特別是下丘存在兼有內(nèi)分泌功能的神經(jīng)細(xì)胞。由內(nèi)分泌腺或散在內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的高效能的生物活性物質(zhì)，經(jīng)組織液或血液傳遞而發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用，此種化學(xué)物質(zhì)稱(chēng)為激素（hormone)。

　　隨著內(nèi)分泌研究的發(fā)展，關(guān)于激素傳遞方式的認(rèn)識(shí)逐步深入。大多數(shù)激素經(jīng)血液運(yùn)輸至遠(yuǎn)距離的靶細(xì)胞而發(fā)揮作用，這種方式稱(chēng)為遠(yuǎn)距分泌（telecring)；某些激素可不經(jīng)血液運(yùn)輸，僅由組織液擴(kuò)散而作用于鄰近細(xì)胞，這種方式稱(chēng)為旁分泌(paracrine)；如果內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的激素在局部擴(kuò)散而又返回作用于該內(nèi)分泌細(xì)胞而發(fā)揮反饋?zhàn)饔�，這種方式稱(chēng)為自分泌(autocrine)。另外，下丘腦有許多具有內(nèi)分泌功能的神經(jīng)細(xì)胞，這類(lèi)細(xì)胞既能產(chǎn)生和傳導(dǎo)神經(jīng)沖動(dòng)，又能合成和釋放激素，故稱(chēng)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，它們產(chǎn)生的激素稱(chēng)為神經(jīng)激素(neurohormone)。神經(jīng)激素可沿神經(jīng)細(xì)胞軸突借軸漿流動(dòng)運(yùn)送至末梢而釋放，這種方式稱(chēng)為神經(jīng)分泌(neurocrine)（圖11-1)。

圖11-1 激素的遞送方式

　　一、激素的分類(lèi)

　　激素的種類(lèi)繁多，來(lái)源復(fù)雜，按其化學(xué)性質(zhì)可分為兩大類(lèi)（表11-1)：

　　（一)含氮激素

　　1．肽類(lèi)和蛋白質(zhì)激素 主要有下丘腦調(diào)節(jié)肽、神經(jīng)垂體激素、腺垂體激素、胰島素、甲狀旁腺激素、降鈣素以及胃腸激素等。

　　2．胺類(lèi)激素 包括腎上腺素、去甲腎上腺素和甲狀腺激素。

　　（二)類(lèi)固醇（甾體)激素

　　類(lèi)固醇激素是由腎上腺皮質(zhì)和性腺分泌的激素，如皮質(zhì)醇、醛固酮、雌激素、孕激素以及雄激素等。另外，膽固醇的衍生物棗1，25-二羥維生素D₃也被作為激素看待。

　　此外，前列腺素廣泛存在于許多組織之中，由花生四烯酸轉(zhuǎn)化而成，主要在組織局部釋放，可對(duì)局部功能活動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，因此可將前列腺看作一組局部激素。

表11-1 主要激素及其化學(xué)性質(zhì)

　　二、激素作用的一般特性

　　激素雖然種類(lèi)很多，作用復(fù)雜，但它們?cè)趯?duì)靶組織發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的過(guò)程中，具有某些共同的特點(diǎn)。

　　（一)激素的信息傳遞使用

　　內(nèi)分泌系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)一樣，是機(jī)體的生物信息傳遞系統(tǒng)，但兩者的信息傳遞形式有所不同。神經(jīng)信息在神經(jīng)纖維上傳輸時(shí)，以電信號(hào)為信息的攜帶者，在突觸或神經(jīng)-效應(yīng)器接頭外處，電信號(hào)要轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)信號(hào)，而內(nèi)分泌系統(tǒng)的信息只是把化學(xué)的形式，即依靠激素在細(xì)胞與細(xì)胞之間進(jìn)入信息傳遞。不論是哪種激素，它只能對(duì)靶細(xì)胞的生理化過(guò)程起加強(qiáng)或減弱的作用，調(diào)節(jié)其功能活動(dòng)。例如，生長(zhǎng)素促進(jìn)生長(zhǎng)52667788.cn/wsj/發(fā)育，甲狀腺激素增強(qiáng)代謝過(guò)程，胰島素降低血糖等。在這些作用中，激素既不能添加成分，也不能提供能量，僅僅起著“信使”的作用，將生物信息傳遞給靶組織，發(fā)揮增強(qiáng)或減弱靶細(xì)胞內(nèi)原有的生理化生化近程的作用。

　�。ǘ�)激素作用的相對(duì)特異性

　　激素釋放進(jìn)入血液被運(yùn)送到全身各個(gè)部位，雖然他們與各處的組織、細(xì)胞有廣泛接觸，但有此激素只作用于某些器官、組織和細(xì)胞，這稱(chēng)為激素作用的特異性。被激素選擇作用的器官、組織和細(xì)胞，分別稱(chēng)為靶器官、靶組織和靶細(xì)胞。有些激素專(zhuān)一地選擇作用于某一內(nèi)分泌腺體，稱(chēng)為激素的靶腺。激素作用的特異性與靶細(xì)胞上存在能與該激素發(fā)生特異性結(jié)合的受體有關(guān)。肽類(lèi)和蛋白質(zhì)激素的受體存在于靶細(xì)胞膜上，而類(lèi)固醇激素與甲狀腺激素的受體則位于細(xì)胞漿或細(xì)胞核內(nèi)。激素與受體相互識(shí)別并發(fā)生特異性結(jié)合，經(jīng)過(guò)細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的反應(yīng)，從而激發(fā)出一定的生理效應(yīng)。有些激素作用的特異性很強(qiáng)，只作用于某一靶腺，如促甲狀腺激素只作用于甲狀腺，促腎上腺皮質(zhì)激素只作用于腎上腺皮質(zhì)，而垂體促性腺激素只作用于性腺等。有些激素沒(méi)有特定的靶腺，其作用比較廣泛，如生長(zhǎng)素、甲狀腺激素等，它們幾乎對(duì)全身的組織細(xì)胞的代謝過(guò)程都發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，但是，這些激素也是與細(xì)胞的相應(yīng)受體結(jié)合而起作用的。

　�。ㄈ�)激素的高效能生物放大作用

　　激素在血液中的濃度都很低，一般在納摩爾（n mol/L),甚至在皮摩爾（p mol/L)數(shù)量級(jí)，雖然激素的含量甚微，但其作用顯著，如1mg的甲狀腺激素可使機(jī)體增加產(chǎn)熱量約4200000 J（焦耳)。激素與受體結(jié)合后，在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列酶促放大作用，一個(gè)接一個(gè)，逐級(jí)放大效果，形成一個(gè)效能極市制生物放電系統(tǒng)。據(jù)估計(jì)，一個(gè)分子的胰高血糖素使一個(gè)分子的腺苷酸環(huán)化酶激活后，通過(guò)cAMP-蛋白激酶。可激海參10000個(gè)分子的磷酸化酶。另外，一個(gè)分子的促甲狀腺激素釋放激素，可使腺垂體釋放十萬(wàn)個(gè)分子的促甲狀腺激素。0.1μg的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，可引起腺垂體釋放1μg促腎上腺皮持激素，后者能引起腎上腺皮質(zhì)分泌40μg糖皮質(zhì)激素，放大了400倍。據(jù)此不難理解血中的激素濃度雖低，但其作用卻非常明顯，所以體液中激素濃度維持相對(duì)的穩(wěn)定，對(duì)發(fā)揮激素的正常調(diào)節(jié)作用極為重要。

　　（四)激素間的相互作用

　　當(dāng)多種激素共同參與某一生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)時(shí)，激素與激素之間往往存在著協(xié)同作用或拮抗作用，這對(duì)維持其功能活動(dòng)的相對(duì)穩(wěn)定起著重要作用。例如，生長(zhǎng)素、腎上腺素、糖皮質(zhì)激素及胰高血糖素，雖然使用的環(huán)節(jié)不同，但均能提高血糖，在升糖效應(yīng)上有協(xié)同作用；相反；胰島素則以降低血糖，與上述激素的升糖效應(yīng)有拮抗作用。甲狀旁腺激素與1，12-二羥維生素D₃對(duì)血鈣的調(diào)節(jié)是相輔相成的，而降鈣素則有拮抗作用。激素之間的協(xié)同作用與拮抗作用的機(jī)制比較復(fù)雜，可以發(fā)生在受體水平，也可以發(fā)生在受體后信息傳遞過(guò)程，或者是細(xì)胞內(nèi)酶促反應(yīng)的某一環(huán)節(jié)。例如，甲狀腺激素可使許多組織（如心、腦等)β-腎上腺素能受體增加，提高對(duì)兒茶酚胺的敏感性，增強(qiáng)其效應(yīng)。孕酮與醛固醛在受體水平存在著拮抗作用，雖然孕酮與醛固酮受體的親和性較小，但當(dāng)孕酮濃度升高時(shí)，則可與醛固酮競(jìng)爭(zhēng)同一受體，從而減弱醛固酮調(diào)節(jié)水鹽代謝的作用。前列環(huán)素（PGI₂)可使血小板內(nèi)cAMP增多，從而抑制血小板聚集；相反，血栓素A₂（TXA₂)卻能使血小板內(nèi)cAMP減少，促進(jìn)血小板的聚集。

　　另外，有的激素本身并不能直接對(duì)某些器官、組織或細(xì)胞產(chǎn)生生理效應(yīng)，然而在它存在的條件下，可使另一種激素的作用明顯增強(qiáng)，即對(duì)另一種激素有調(diào)節(jié)起支持作用。這種現(xiàn)象稱(chēng)為允許作用（permissive action)。糖皮質(zhì)激素的允許作用是最明顯的，它對(duì)心肌和血管平滑肌并元收縮作用，但是，必須有糖皮質(zhì)激素有存在，兒茶酚胺才能很好地發(fā)揮對(duì)心血管的調(diào)節(jié)作用。關(guān)于允許作用的機(jī)制，至今尚未完全清楚。過(guò)去認(rèn)為，允許作用是由于糖皮質(zhì)激素抑制兒茶酚-O-甲基移位酶，使兒茶酚胺降解速率減慢，導(dǎo)致兒茶酚胺作用增強(qiáng)。現(xiàn)在通過(guò)對(duì)受體和受體水平的研究，也可以調(diào)節(jié)受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)住處傳遞過(guò)程，如影響腺苷酸環(huán)化酶的活性以及cAMP的生成等。

　　三、激素作用的機(jī)制

　　激素作為信息物質(zhì)與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合后，如何把信息傳遞到細(xì)胞內(nèi)，并經(jīng)過(guò)怎樣的錯(cuò)綜復(fù)雜的反應(yīng)過(guò)程，最終產(chǎn)生細(xì)胞生物效應(yīng)的機(jī)制，一直是內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)理論研究的重要領(lǐng)域。近一二十年來(lái)，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，關(guān)于激素作用機(jī)制的研究，獲得了迅速進(jìn)展，不斷豐富與完善了關(guān)于激素作用機(jī)制的理論學(xué)說(shuō)。激素按其化學(xué)性質(zhì)分為兩在類(lèi)棗含氮激素和類(lèi)固醇激素，這兩類(lèi)激素有作用機(jī)制也完全不同，現(xiàn)分別敘述。

　�。ㄒ�)含氮激素有作用機(jī)制棗第二信使學(xué)說(shuō)

　　第二信使學(xué)說(shuō)是Sutherland等于1965年提出來(lái)的。Sutherland學(xué)派在研究糖原酵解第一步所需限速酶棗磷酸化酶的活性時(shí)，發(fā)胰高血糖素與腎上腺素可使肝勻漿在APT、Mg²⁺與腺苷酸環(huán)化酶（adenylate cyclase,AC)的作用下產(chǎn)生一種新物質(zhì)，這種物質(zhì)具有激活磷酸體酶從而催化糖原酵解的作用。實(shí)驗(yàn)證明，它是環(huán)-磷腺苷（cyclic AMP,cAMP)，在Mg²⁺存在的條件下，腺苷酸化酶促進(jìn)ATPA轉(zhuǎn)變?yōu)閏AMP。CAMP在磷酸二酯酶（phosphodiesterase)的作用下，降解為5ˊAMP。隨后，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)cAMP之所以能激活磷酸化酶，是由于cAMP激活了另一種酶，即依賴(lài)cAMP的蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase,cAMP-PK,PKA)而完成的。

　　Sutherland綜合這些資料提出第二信使學(xué)說(shuō)，其主要內(nèi)容包括：①激素是第一信使，它可與靶細(xì)胞膜上具有立體構(gòu)型的專(zhuān)一性受體結(jié)合；②激素與受體結(jié)合后，激活漠上的腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)；③在mg²⁺楔存在的條件下，腺苷酸環(huán)化酶促使ATP轉(zhuǎn)變?yōu)閏AMP，cAMP是第二信使，信息由第一信使傳遞給第二信使；④cAMP是使無(wú)活性的蛋白激酶（PKA)激活。PKA具有兩個(gè)亞單位，即調(diào)節(jié)亞單位與催化亞單位。CAMP與PKA的調(diào)節(jié)亞單位結(jié)合，導(dǎo)致調(diào)節(jié)亞單位與催化亞脫離而使PKA激活，催化細(xì)胞內(nèi)多種蛋白質(zhì)發(fā)生磷酸化反應(yīng)，包括一些蛋白發(fā)生磷酸化，從而引起靶細(xì)胞各種生理生化反應(yīng)（圖11-2)。

圖11-2 含氧激素作用機(jī)制示意圖

H：激素 R：受體 GP：G蛋白 AC：腺苷酸環(huán)化酶PDE：磷酸 二酯酶

RKr :蛋白激酶調(diào)節(jié)亞單位PKc:蛋白激酶催化亞單位

　　以cAMP為第二信使學(xué)說(shuō)的指出，推動(dòng)了激素作用機(jī)制的研究工作迅速深入發(fā)展。近年來(lái)的研究資料表明，cAMP并不是唯一的第二信使，可能作為第二信使的化學(xué)物質(zhì)還有cGMP、三磷酸肌醇、二酰甘油、Ca²⁺等。另外，關(guān)于細(xì)胞表現(xiàn)受體調(diào)節(jié)、腺苷酸環(huán)化酶活化機(jī)制、蛋白激酶C的作用等方面的研究都取得了很大進(jìn)展，現(xiàn)概述如下：

　　1．激素與受體的相互作用 激素有膜受體多為糖蛋白，其結(jié)構(gòu)一般分為三部分：細(xì)胞膜外區(qū)段、質(zhì)膜部分和細(xì)胞膜內(nèi)區(qū)段。細(xì)胞膜外區(qū)段含有許多糖基，是識(shí)別激素并與之結(jié)合的部位。激素分子和靶細(xì)胞受體的表現(xiàn)，均由許多不對(duì)稱(chēng)的功能基團(tuán)構(gòu)成極為復(fù)雜而又可變的立體構(gòu)型。激素和受體可以相互誘導(dǎo)而改變本身的構(gòu)型以適應(yīng)對(duì)方的構(gòu)型，這就為激素與受體發(fā)生專(zhuān)一性結(jié)合提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。

　　激素與受體的結(jié)合力稱(chēng)為親和力（affinity)。一般來(lái)說(shuō)，由于相互結(jié)合是激素作用的第一步，所以親和力與激素的生物學(xué)作用往往一致，但激素的類(lèi)似物可與受體結(jié)合而不表現(xiàn)激素的作用，相反卻阻斷激素與受體相結(jié)合。實(shí)驗(yàn)證明，親和力可以隨生理?xiàng)l件的變化而發(fā)生改變，如動(dòng)物性周期的不同階段，卵巢顆粒細(xì)胞上的的卵泡刺激素（FSH)受體的親和力是不相同的。某一激素與受體結(jié)合時(shí)，其鄰近受體的親和力也可出現(xiàn)增高或降低的現(xiàn)象。

　　受體除表現(xiàn)親和力改變外，其數(shù)量也可發(fā)生變化。有人用淋巴細(xì)胞膜上胰島素受體進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，如長(zhǎng)期使用大劑量的胰島素，將出現(xiàn)胰島素受體數(shù)量減少，親和力也降低；當(dāng)把胰島素的量降低后，受體的數(shù)量和親和力可恢復(fù)正常。許多種激素（如促甲狀腺激素、絨毛膜促性腺激素、黃體生成素、卵泡刺激素等)都會(huì)出現(xiàn)上述情況。這種激素使其特異性受體數(shù)量減少的現(xiàn)象，稱(chēng)為減衰調(diào)節(jié)或簡(jiǎn)稱(chēng)下調(diào)（down regulation0)。下調(diào)發(fā)生的機(jī)制可能與激素-受體復(fù)合物內(nèi)移入胞有關(guān)。相反，有些激素（多在劑量較小時(shí))也可使其特異性受體數(shù)量增多，稱(chēng)為上增調(diào)節(jié)或簡(jiǎn)稱(chēng)上調(diào)（up regulation)，如催乳素、卵泡刺激素、血管緊張素等都可以出現(xiàn)上調(diào)現(xiàn)象。下調(diào)或上調(diào)現(xiàn)象說(shuō)明，受體或上調(diào)現(xiàn)象說(shuō)明，受體的合成與降解處于動(dòng)態(tài)平衡之中，其數(shù)量是這一平衡的結(jié)果，它的多少與激素有量相適應(yīng)，以調(diào)節(jié)靶細(xì)胞對(duì)激素有敏感性與反應(yīng)強(qiáng)度。

　　2．G蛋白在信息傳遞中的作用 激素受體與腺苷酸環(huán)化酶是細(xì)胞膜上兩類(lèi)分開(kāi)的蛋白質(zhì)。激素受體結(jié)合的部分在細(xì)胞膜的外表面，而腺苷環(huán)化酶在膜的胞漿面，在兩者之間存在一種起耦聯(lián)作用的調(diào)節(jié)蛋白——鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白（guanine nucleotide-binding regulatory protein)，簡(jiǎn)稱(chēng)G蛋白。G蛋白由α、β和γ三個(gè)亞單位組成，α亞單位上有鳥(niǎo)苷酸結(jié)合位點(diǎn)。當(dāng)G蛋白上結(jié)合的鳥(niǎo)苷酸為GTP時(shí)則激活而發(fā)揮作用，但當(dāng)G蛋白上的GTP水解為GDPA時(shí)則失去活性。當(dāng)激素與受體結(jié)合時(shí)，活化的受體便與G蛋白的α亞單位結(jié)合，并促使其與β、γ亞單位脫離，才能對(duì)腺苷酸環(huán)化酶起激活或抑制作用。

　　G蛋白可分為興奮型G蛋白（Gs)和抑制型G蛋白 Gi。Gs的作用是激活腺苷酸環(huán)化酶，從而使cAMP生成增多；Gi的作用則是抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，使cAMP生成減少。有人提出，細(xì)胞膜的激素受體也可分為興奮型（Rs)與抑制型（Ri)兩種，它們分別與興奮性激素（Hs)或抑制性激素(Hi)發(fā)生結(jié)合，隨后分別啟動(dòng)Gs或Gi，再通過(guò)激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶使cAMP增加或減少而發(fā)揮作用。

　　3．三磷酸肌醇和二酰甘油為第二信使的信息傳遞系統(tǒng)許多含氮激素是以cAMP為第二信使調(diào)節(jié)細(xì)胞功能活動(dòng)的，但有些含氮激素的作用信息并不以cAMP為媒介進(jìn)行傳遞，如胰島素、催產(chǎn)素、催乳素、某些下丘腦調(diào)節(jié)肽和生長(zhǎng)因子等。實(shí)驗(yàn)證明，這些激素作用于膜受體后，往往引起細(xì)胞膜磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)變成為三磷酸肌醇(inositol-1,4,5,triphosphate,IP₃)和二酰甘油(diacylglycerol,DG)，并導(dǎo)致胞漿中Ca²⁺濃度增高。近年來(lái)，有人提出IP₃和DG可能是第二信使的學(xué)說(shuō)引起人們的重視，并且得到越來(lái)越我的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。這一學(xué)說(shuō)認(rèn)為，在激素的作用下，可能通過(guò)G蛋白的介導(dǎo)，激活細(xì)胞膜內(nèi)的磷脂酶C(phosphinositol-specificphospholipase C.PLC)，它使由磷脂酰肌醇（PI)二次磷酸化生成的磷脂酰二磷肌醇（PIP₂)分解，生成IP₃和DG。DG生成后仍留在膜中，IP₃則進(jìn)入胞漿。在未受到激素作用時(shí)，細(xì)胞膜幾乎不存在游離的DG，細(xì)胞內(nèi)IP₃的含量也極微，只有在細(xì)胞3受到相應(yīng)激素作用時(shí)，才加速PIP₂的降解，大量產(chǎn)生IP₃和DG。IP₃的作用是促使細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺貯存庫(kù)釋放Ca²⁺進(jìn)入胞漿。細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺主要貯存在線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。實(shí)驗(yàn)證明，IP₃引起Ca²⁺的釋放是來(lái)自?xún)?nèi)質(zhì)網(wǎng)而不是線粒體，因?yàn)樵趦?nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上有IP₃受體，IP₃與其特異性受體結(jié)合后，激活Ca²⁺通道，使Ca²⁺從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進(jìn)入胞漿。IP₃誘發(fā)Ca²⁺動(dòng)員最初發(fā)反應(yīng)是引起暫短的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca²⁺，隨后是由Ca²⁺釋放誘發(fā)作用較長(zhǎng)的細(xì)胞外Ca²⁺內(nèi)流，導(dǎo)致胞漿中Ca²⁺濃度增加。Ca²⁺與細(xì)胞內(nèi)的鈣調(diào)蛋白（calmodulin,CaM)結(jié)合后，可激活蛋白酶，促進(jìn)蛋白質(zhì)磷酸化，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能活動(dòng)。

　　DG的作用主要是它能特異性激活蛋白激酶C（protein kinase C,PKC)PKC的激活依賴(lài)于Ca²⁺的存在。激活的PKC與PKA一樣可使多種蛋白質(zhì)或酶發(fā)生磷酸化反應(yīng)，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生物效應(yīng)。另外，DG的降解產(chǎn)物花生四烯酸是合成前列腺素的原料，花生四烯酸與前列腺素的過(guò)氧化物又參與鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的激活，促進(jìn)cGMP的生成。CGMP作為另一種可能的第二信使，通過(guò)激活蛋白激酶G(PKG)而改變細(xì)胞的功能（圖11-3)。

圖11-3 磷脂酰肌醇信息傳遞系統(tǒng)示意圖

PIP₂：磷脂酰二磷肌醇 DG：二酰甘油 IP₃：三磷酸肌醇PKC：蛋白激酶C CaM:鈣調(diào)蛋白

　�。ǘ�)類(lèi)固醇激素作用機(jī)制棗基因表達(dá)學(xué)說(shuō)

　　因固醇激素的分子�。ǚ肿恿�?jī)H為300左右)、呈脂溶性，因此可透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞。在進(jìn)入細(xì)胞之后，經(jīng)過(guò)兩個(gè)步驟影響基因表面而發(fā)揮作用，故把此種作用機(jī)制稱(chēng)為二步作用原理，或稱(chēng)為基因表達(dá)學(xué)說(shuō)。

　　第一步是激素與胞漿受體結(jié)合，形成激素-胞漿受體復(fù)合物。在靶細(xì)胞將中存在著類(lèi)固醇激素受體，它們是蛋白質(zhì)，與相應(yīng)激素結(jié)合特點(diǎn)是專(zhuān)一性強(qiáng)、親和性大。例如，子宮組織胞漿的雌二醇受體能與17β-雌二醇結(jié)合，而不能與17α-雌二醇結(jié)合。激素與受體的親和性大小與激素的作用強(qiáng)度是平行的。而且胞漿受體的含量也隨靶器官的功能狀態(tài)的變化而發(fā)生改變。當(dāng)激素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與胞漿受體結(jié)合后，受體蛋白發(fā)生構(gòu)型變化，從而命名激素-胞漿受體復(fù)合物獲得進(jìn)入核內(nèi)的能力，由胞漿轉(zhuǎn)移至核內(nèi)。第二步是與核內(nèi)受體相互結(jié)合，形成激素-核受體復(fù)合物，從而激發(fā)DNA的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，生成新的mRNA，誘導(dǎo)蛋白質(zhì)合成，引起相應(yīng)的生物效應(yīng)（圖11-4)。

圖11-4 類(lèi)固醇激素作用機(jī)制示意圖

　　近年來(lái)由于基因工程技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，不少類(lèi)固醇激素的核內(nèi)受體的結(jié)構(gòu)已經(jīng)清楚。它們是特異地對(duì)轉(zhuǎn)錄起調(diào)節(jié)作用的蛋白，其活性受因固醇激素的控制。核受體主要有三個(gè)功能結(jié)構(gòu)域：激素結(jié)合結(jié)構(gòu)域、DNAA結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)域和轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)結(jié)構(gòu)域。一旦激素與受體結(jié)合，受體的分子構(gòu)象發(fā)生改變，暴露出隱蔽于分子內(nèi)部的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域及轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)結(jié)構(gòu)域，使受體DNA結(jié)合，從而產(chǎn)生增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄的效應(yīng)。另外，政治家實(shí)驗(yàn)資料表明，在DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域可能有一個(gè)特異序列的氨基酸片斷，它起著介導(dǎo)激素受體復(fù)合物與染色質(zhì)中特定的部位相結(jié)合，發(fā)揮核定位信號(hào)的作用。

　　甲狀腺激素雖屬含氮激素，但其作用機(jī)制卻與類(lèi)固醇激素相似，它可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，但不經(jīng)過(guò)與胞漿受體結(jié)合即進(jìn)入核內(nèi)，與核受體結(jié)合調(diào)節(jié)基因表達(dá)。

　　應(yīng)該指出，含氮激素可作用于轉(zhuǎn)錄與翻譯階段而影響蛋白質(zhì)的合成；反過(guò)來(lái)，類(lèi)固醇激素也可以作用于細(xì)胞膜引起基因表達(dá)學(xué)說(shuō)難以解釋的某引起現(xiàn)象。

第二節(jié)　下丘腦的內(nèi)分泌功能

　　下丘腦與神經(jīng)垂體和腺垂體的聯(lián)系非常密切，如視上核和室旁核的神經(jīng)元軸突延伸終止于神經(jīng)垂體，形成下丘腦-垂體束。在下丘腦與腺垂體之間通過(guò)垂體門(mén)脈系統(tǒng)發(fā)生功能聯(lián)系。下丘腦的一些神經(jīng)元既能分泌激素（神經(jīng)激素)，具有內(nèi)分泌細(xì)胞的作用，又保持典型神經(jīng)細(xì)胞的功能。它們可將從大腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位傳來(lái)的神經(jīng)信息，轉(zhuǎn)變?yōu)榧に氐男畔�，起著換能神經(jīng)元的作用，從而以下丘腦為樞紐，把神經(jīng)調(diào)節(jié)與體液調(diào)節(jié)緊密聯(lián)系起來(lái)。所以，下丘腦與垂體一起組成下丘腦-垂體功能單位（圖11-5)。

　　凡是能分泌神通肽或肽類(lèi)激素的神經(jīng)分泌細(xì)胞稱(chēng)為肽能神經(jīng)元。下丘腦的肽能神經(jīng)元主要豐碩盱視上核、室旁核與促垂體核團(tuán)。促垂體區(qū)核團(tuán)位于下丘腦的內(nèi)側(cè)基底部，主要包括正中隆起、弓狀核、腹內(nèi)側(cè)核、視交叉上核以及室周核等，多屬于小細(xì)胞肽能神經(jīng)元，其軸突投射到正中隆起，軸突末梢與垂體門(mén)脈系統(tǒng)的第一級(jí)毛細(xì)血管風(fēng)接觸，可將下丘腦調(diào)節(jié)肽釋放進(jìn)入門(mén)脈系統(tǒng)，從而調(diào)節(jié)垂體的分泌活動(dòng)。

圖11-5 下丘腦-垂體功能單位

1：?jiǎn)伟纺苌窠?jīng)元 2、3、4、5：為下丘腦各類(lèi)肽能神經(jīng)元

　　一、下丘腦調(diào)節(jié)肽

　　下丘腦促垂體區(qū)肽能神經(jīng)元分泌的肽類(lèi)激素，主要作用是調(diào)節(jié)腺垂體的活動(dòng)，因此稱(chēng)為下丘腦調(diào)節(jié)肽（hypothalamusregulatory peptide,HRP)。近20多年來(lái)，從下丘腦組織提取肽類(lèi)激素獲得成功，并已能人工合成。1968年Guillemin實(shí)驗(yàn)室從30萬(wàn)只羊的下丘腦中成功地分離出幾毫克的促甲狀腺激素釋放激素（TRH),并在一年后確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)為三肽。在這一生成成果鼓舞下，Schally實(shí)驗(yàn)室致力于促性腺激素釋放激素（GnRH)的提取工作。1971年他們從16萬(wàn)頭豬的下丘腦中提純出GnRH，又經(jīng)過(guò)6年的研究，闡明其化學(xué)結(jié)構(gòu)為十肽。此后，生長(zhǎng)素釋放抑制激素 (GHRIH)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)與生長(zhǎng)素釋放激素(GHRH)相繼分離成功，并確定了化學(xué)結(jié)構(gòu)，此外，還有四種對(duì)腺垂體催乳素和促黑激素的分泌起促進(jìn)或抑制作用的激素，因尚未弄清其化學(xué)結(jié)構(gòu)，所以暫稱(chēng)因子。

　　下丘腦調(diào)節(jié)肽除調(diào)節(jié)腺垂體功能外，它們幾乎都具有垂體外作用，而且它們也不僅僅在下丘腦“促垂體區(qū)”產(chǎn)生，還可以大中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位及許多組織中找到它們蹤跡，使人們更加廣泛深入地研究他們的作用。

　�。ㄒ�)促甲狀腺激素釋放激素

　　促甲狀腺激素釋放激素（thyrotropin-releasing hormone,TRH)是三肽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為：

（焦)谷-組-脯-NH₂

TRH主要作用于腺垂體促進(jìn)促甲狀腺激素（TSH)釋放，血中T₄和T₃隨TSH濃度上升而增加。給人和動(dòng)物靜脈注射TRH（1mg)，1-2min內(nèi)血漿TSH濃度便開(kāi)始增加，10-20min達(dá)高峰，TSH的含量可增加20倍。腺垂體的促甲狀腺激素細(xì)胞的膜上的TRH受體，與TRH結(jié)合后，通過(guò)Ca²⁺介導(dǎo)引起TSH釋放，因此IP₃-DG系統(tǒng)可能是TRH發(fā)揮作用的重要途徑。TRH除了刺激腺垂體釋放TSH外，也促進(jìn)催乳互的釋放，但TRH是否參與催乳素分泌的生理調(diào)節(jié)，尚不能肯定。

　　下丘腦存在大量的TRH神經(jīng)元，它們主要分布于下丘腦中間基底部，如損毀下丘腦的這個(gè)區(qū)域則引起TRH分泌減少。TRH神經(jīng)元合成的TRH通過(guò)軸漿運(yùn)輸至軸突末梢貯存，延伸到正中隆起初級(jí)毛細(xì)血管周?chē)�的軸突末梢在適當(dāng)刺激作用下，釋放TRH并進(jìn)入垂體門(mén)脈系統(tǒng)運(yùn)送到腺垂體，促進(jìn)TRH釋放。另外，在第三腦室周?chē)�尤其是底部排列有形如杯狀的腦室膜細(xì)胞（tanycyte)，其形態(tài)特點(diǎn)與典型的腦室膜細(xì)胞有所不同，其胞體細(xì)長(zhǎng)，一端面向腦室腔，其邊界上無(wú)纖毛而有突起，另一端則延伸至正中隆起的毛細(xì)血管周?chē)�。在這些細(xì)胞內(nèi)含有大量的TRH與GnRH等肽類(lèi)激素。下丘腦特別是室周核釋放的TRH或GnRH進(jìn)入第三腦室的腦脊液中，可被腦室膜細(xì)胞攝入，再轉(zhuǎn)幸福至正中隆起附近釋放，然后進(jìn)入垂體門(mén)脈系統(tǒng)。

　　除了下丘腦有較多的TRH外，在下丘腦以外的中樞神經(jīng)部位，如大腦和脊髓，也發(fā)現(xiàn)有TRH存在，其作用可能與神經(jīng)信息傳遞有關(guān)。

　　（二)促性腺激素釋放激素

　　促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasinghormone,GnRH,LRH)是十肽激素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為：

（焦)谷-組-色-絲-酪-甘-亮-精-脯-甘-NH₂

GnRH促進(jìn)性腺垂體合成與釋放促性腺激素。當(dāng)機(jī)體靜脈注射100mgGnRH，10min后血中黃體生成素（LH)與卵泡刺激素（FSH)濃度明顯增加，但以LH的增加更為顯著。在體外腺垂體組織培養(yǎng)系統(tǒng)中加入GnRH，亦能引起LH與FSH分泌增加，如果先用GnRH抗血清處理后，再給予GnRH，則可減弱或消除GnRH的效應(yīng)。

　　下丘腦釋放GnRH的特脈沖式釋放，因而造成血中LH與FSH濃度也呈現(xiàn)脈沖式波動(dòng)。從恒河猴垂體門(mén)脈血管收集的血樣測(cè)定GnRH含量，呈現(xiàn)陣發(fā)性時(shí)高時(shí)低的現(xiàn)象，每隔1-2h波動(dòng)一次。在大鼠，GnRH每隔20-30min釋放一次，如果給大鼠注射抗GnRH血清，則血中LH與FSH濃度的脈沖式波動(dòng)消失，說(shuō)明血中LH與FSH的脈沖式波動(dòng)是由下丘腦GnRH脈沖式釋放決定的。用青春期前的幼猴實(shí)驗(yàn)表明，破壞產(chǎn)生GnRH的弓狀核后，連續(xù)滴注外源的GnRH并不能誘發(fā)青春期的出現(xiàn)，只有按照內(nèi)源GnRH所表現(xiàn)的脈沖式頻率和幅度滴注GnRH，才能使血中LH與FSH濃度呈現(xiàn)類(lèi)似正常的脈沖式波動(dòng)，從而激發(fā)青春期發(fā)育�？磥�(lái)，激素呈脈沖式釋放對(duì)發(fā)揮其作用是十分重要的。

　　腺垂體的促性腺激素細(xì)胞的膜上有GnRH受體，GnRH與其受體結(jié)合后，可能是通過(guò)磷脂酰肌醇信息傳遞系統(tǒng)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺濃度增加而發(fā)揮作用的。

　　在人的下丘腦，GnRH主要集中在弓狀核、內(nèi)側(cè)視前區(qū)與室旁核。除下丘腦外，在腦的其他區(qū)域如間腦、邊緣葉，以及松果體、卵巢、睪丸、胎盤(pán)等組織中，也存在著GnRH。GnRH對(duì)性腺的直接作用則是抑制性的，特別是藥理劑理的GnRH，其抑制作用更為明顯，對(duì)卵巢可抑制卵泡發(fā)育和排卵，使雌激素與孕激素生成減少；對(duì)睪丸則抑制精子的生成，使睪酮的分泌減低。

　　（三)生長(zhǎng)抑素與生長(zhǎng)素釋放激素

　　1．生長(zhǎng)抑素（生長(zhǎng)素釋放抑制素,growthhormone release-inlease-inhibiting hormone,GHRIH,或somatostatin)是由116個(gè)氨基酸的大分子肽裂解而來(lái)的十四肽，其分了結(jié)構(gòu)呈環(huán)狀，在第3位和第14位半胱氨酸之間有一個(gè)二硫鍵，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為：

　　生長(zhǎng)抑素是作用比較廣泛的一種神經(jīng)激素，它的主要作用是抑制垂體生長(zhǎng)素（GH)的基礎(chǔ)分泌，也抑制腺垂體對(duì)多種刺激所引起的GH分泌反應(yīng)，包括運(yùn)動(dòng)、進(jìn)餐、應(yīng)激、低血糖等。另外，生長(zhǎng)抑素還可抑制LH、FSH、TSH、PRL及 ACTH的分泌。生長(zhǎng)抑素與腺垂體生長(zhǎng)素細(xì)胞的膜受體結(jié)合后，通過(guò)減少細(xì)胞內(nèi)cAMP和 Ca²⁺而發(fā)揮作用。

　　除下丘腦外，其他部位如大腦皮層、紋狀體、杏仁核、海馬，以及脊髓、交感神經(jīng)、胃腸、胰島、腎、甲狀腺與甲狀旁腺等組織廣泛存在生長(zhǎng)抑素。在腦與胃腸又純化出28個(gè)氨基酸組成的在GHRIH₂₈，它是GHRIH₁₄N端向外延伸而成。生長(zhǎng)抑素的垂體外作用比較復(fù)雜，它在神經(jīng)系統(tǒng)可能起遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)的作用；生長(zhǎng)抑素對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)與消化道激素的分泌均有一定的抑制作用；它還抑制胰島素、胰高血糖素、腎素、甲狀旁腺激素以及降鈣素的分泌。

　　2．生長(zhǎng)素釋放激素（growthhormone releasing hormone,GHRHA)由于下丘腦中GHRH的含量極少，致化學(xué)提取困難。1982年有人首先從一例患胰腺癌伴發(fā)肢端肥大癥患者的癌組織中提取并純化出一種44個(gè)氨基酸的肽，它在整體和離體實(shí)驗(yàn)均顯示有促GH分泌的生物活性。1983年，從大鼠下丘腦中提純了GHRH₄₃，這種四十三肽對(duì)人的腺垂體也有很強(qiáng)有促GH分泌作用。近年用DNA重組扶得到GHRH₄₀和GHRH₄₄的基因，這些基因已被克隆化，并非酵母系統(tǒng)中傳代和表達(dá)，為提供充足與兼價(jià)的GHRH開(kāi)拓了可喜的前景。

　　產(chǎn)生GHRH的神經(jīng)元主要分布在下丘腦弓狀核及腹內(nèi)側(cè)核，它們的軸突投射到正中隆起，終止于垂體門(mén)脈初級(jí)毛細(xì)血管旁。GHRH呈脈沖式釋放，從而導(dǎo)致腺垂體的GH分泌也呈現(xiàn)脈沖式。大鼠實(shí)驗(yàn)證明，注射GHRH抗體后，可消除血中GH濃度的脈沖式波動(dòng)。一般認(rèn)為，GHRH是GH分泌的經(jīng)常性調(diào)節(jié)者，而GHRIH則是在應(yīng)激刺激GH分泌過(guò)多時(shí)，才顯著地發(fā)揮對(duì)GH分泌的抑制作用。GHRH與GHRIH相互配合，共同調(diào)節(jié)腺垂體GH的分泌。

　　在腺垂體生長(zhǎng)素細(xì)胞的膜上有GHRH受體，GHRH與其受體結(jié)合后，通過(guò)增加內(nèi)cAMP與Ca²⁺促進(jìn)GH釋放。

　�。ㄋ�)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素

　　促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin releasinghormone,CRH)為四十一肽，其主要作用是促進(jìn)腺垂體合成與釋放促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH)。腺垂體中存在大分子的促阿片-黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原(pro-opiomelanocortin,POMC)，簡(jiǎn)稱(chēng)阿黑皮素原。在CRHA作用下經(jīng)酶分解了ACTH、溶脂激素(lipotropin,β-LPH)和少量的β-內(nèi)啡肽。靜脈注射CRH5-20min后，血中ACTH濃度增加5-20倍。

　　分泌CRH的神經(jīng)元主要分布在下丘腦室旁核，其軸突多投射到正中隆起。在下丘腦以外部位，如杏仁核、海馬、中腦，以及松果體、胃腸、胰腺、腎上腺、胎盤(pán)等處組織中，均發(fā)現(xiàn)有CRH存在。下丘腦CRH以脈沖式釋放，并呈現(xiàn)晝夜周期節(jié)律，其釋放量在6-8點(diǎn)鐘達(dá)高峰，在0點(diǎn)最低。這與ACTH及皮質(zhì)醇的分泌節(jié)律同步。機(jī)體遇到的應(yīng)激刺激，如低血溏、失血、劇痛以及精神緊張等，作用于神經(jīng)系統(tǒng)不同部位，最后將信息匯集于下丘腦CRH神經(jīng)元，然后通過(guò)CRH引起垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)反應(yīng)。

　　CRH與腺垂體促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞的膜上CRH受體結(jié)合，通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)cAMP與Ca²⁺促進(jìn)ACTH的釋放。

　　（五)催乳素釋放抑制因子與催乳素釋放因子

　　下丘腦對(duì)腺垂體催乳素（PRL)的分泌有抑制和促進(jìn)兩種作用，但平時(shí)以抑制作用為主。首先在哺乳動(dòng)物下丘腦提取液中，發(fā)現(xiàn)一種可抑制腺垂體釋放PRL的物質(zhì)，稱(chēng)為催乳素釋放抑制因子（prolactin release-inhibitingfactor,PIF)。隨后，又在下丘腦提取液中發(fā)現(xiàn)還有一咱能促進(jìn)腺垂體釋放PRL的因子，稱(chēng)為催乳素釋放因子（prolactin releasing factor,PRF)。將下丘腦提取液中的TRH分離出去，仍具有PRF活性，說(shuō)明下丘腦提取液中PRF活性不是來(lái)自TRH。PIF與PRF的化學(xué)結(jié)構(gòu)尚不清楚，由于多巴肽可直接抑制腺垂體PRL分泌，注射多巴胺可使正常人或高催乳素血癥患者血中的PRL明顯下降，而且在下丘腦和垂體存在的多巴胺，因此有人進(jìn)出多巴胺可能就是PIF的觀點(diǎn)。

　　（六)促黑素細(xì)胞激素釋放因子與抑制因

　　促黑素細(xì)胞激素釋放因子（melanophore-stimulating hormonereleasing factor,MRF)(melanophore-stimulating hormonerelease-inhibiting factor,MIF)可能是催產(chǎn)素裂解出來(lái)的兩種小分子肽。MRF促進(jìn)MSH的釋放，而MIF則抑制MSH的釋放。

　　二、調(diào)節(jié)下丘腦肽能神經(jīng)元活動(dòng)的遞質(zhì)

　　下丘腦能神經(jīng)元與來(lái)自其他部位的神經(jīng)纖維有廣泛的突觸聯(lián)系，其神經(jīng)遞質(zhì)比較復(fù)雜，可分為兩大類(lèi)：一類(lèi)遞質(zhì)是肽類(lèi)物質(zhì)，如腦啡肽、β-內(nèi)啡肽、神經(jīng)降壓素、P物質(zhì)、血管活性腸肽及膽囊收縮素等；另一類(lèi)遞質(zhì)是單胺類(lèi)物質(zhì)，主要有多巴胺（DA)、去甲腎上腺素（NE)與 5-羥色胺（5-HT)。

　　組織化學(xué)研究表明，三種單受類(lèi)遞質(zhì)的濃度，以下丘腦“促垂體區(qū)”正中隆起附近最高。單胺能神經(jīng)元可直接與釋放下丘腦調(diào)節(jié)肽的肽能神經(jīng)元發(fā)生突觸聯(lián)系，也可以通過(guò)多突觸發(fā)生聯(lián)系。單胺能神經(jīng)元通過(guò)釋放單胺類(lèi)遞質(zhì)，調(diào)節(jié)肽能神經(jīng)元的活動(dòng)。下丘腦單受能神經(jīng)元的活動(dòng)不斷受中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位的影響，所以它們對(duì)下丘腦調(diào)節(jié)肽分泌的調(diào)節(jié)作用比較復(fù)雜，現(xiàn)將一些研究結(jié)果列于表11-2。

表11-2 單胺類(lèi)遞質(zhì)對(duì)幾種下丘腦調(diào)節(jié)肽和相關(guān)激素分泌的影響

↑增加分泌 ↓減少分泌 （一)不變

　　近年來(lái)的研究表明，阿片肽對(duì)下丘腦調(diào)節(jié)肽的釋放有明顯的影響。例如，給人注射腦啡肽或β-內(nèi)啡肽可抑制CRH的釋放，從布使ACTH分泌減少，而納洛酮則有促進(jìn)CRH釋放的作用；注射腦啡肽或β-內(nèi)啡肽可刺激下丘腦釋放TRH和GHRH，使腺垂體分泌TSH與GH增加，而對(duì)下丘腦的GnRH釋放則明顯的抑制作用。

第三節(jié)　垂體

　　垂體按其胚胎發(fā)育和功能、形態(tài)的不同，分為腺垂體和神經(jīng)垂體兩部分。腺垂體來(lái)自胚胎口凹的外胚層上皮，是由6種腺細(xì)胞組成的上皮細(xì)胞。神經(jīng)垂體來(lái)自間腦底部的漏斗，主要由下丘腦-垂體束的無(wú)髓神經(jīng)纖維和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化而成的神經(jīng)垂體細(xì)胞組成。垂體以漏斗與下丘腦相連。由于在形成與功能上下丘腦與垂體的聯(lián)系非常密切，可將它們看作一個(gè)功能單位。

　　腺垂體與神經(jīng)垂體的內(nèi)分泌功能迥然不同，現(xiàn)分別敘述。

　　一、腺垂體

　　腺垂體是體內(nèi)最重要 的內(nèi)分泌腺。它由不同的腺細(xì)胞分泌七種激素：由生長(zhǎng)素細(xì)胞分泌生長(zhǎng)素（GH)；由促甲狀腺激素細(xì)胞分泌促甲狀腺激素（TSH)；由促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH)與促黑（素細(xì)胞)激素（MSH)；由促性腺激素細(xì)胞分泌卵泡刺激素（FSH)與共同體生成素（LH)；由催乳素細(xì)胞分泌催乳素（PRL)。在腺垂體分泌的激素中，TSH、ACTH、FSH與LH均有各自的靶腺，分別形成：①下丘腦-垂體-甲狀腺軸；②下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸；③下丘腦-垂體-性腺軸。腺垂體的這些激素是通過(guò)調(diào)節(jié)靶腺的活動(dòng)而發(fā)揮作用的，而GH、PRL與MSH則不通過(guò)靶腺，分別直接調(diào)節(jié)個(gè)體生長(zhǎng)、乳腺發(fā)育與泌乳、黑素細(xì)胞活動(dòng)等。所以，腺垂體激素的作用極為廣泛而復(fù)雜。

　�。ㄒ�)生長(zhǎng)素

　　人生長(zhǎng)素（human growth hormone,hGH)含有191個(gè)氨基酸，分子量為22000，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與會(huì)催乳素近似，故生長(zhǎng)素有弱催乳素作用，而催乳素有弱生長(zhǎng)素作用。不同種類(lèi)動(dòng)物的生長(zhǎng)素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與免疫性質(zhì)等有較大差別，除猴的生長(zhǎng)素外，其他動(dòng)物的生長(zhǎng)素對(duì)人無(wú)效。近年利用DNA重組技術(shù)可以大量生產(chǎn)hGH，供臨床應(yīng)用。人GH的化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖11-6。

　　1．生長(zhǎng)素的作用 GH的生理作用是促進(jìn)物質(zhì)代謝與生長(zhǎng)發(fā)育，對(duì)機(jī)體各個(gè)器官與各種組織均有影響，尤其是骨骼、肌肉及內(nèi)臟器官的作用更為顯著，因此，GH也稱(chēng)為軀體刺激素（somatotropin)。

　�。�1)促進(jìn)生長(zhǎng)作用：機(jī)體生長(zhǎng)受多種激素的影響，而GH是起關(guān)鍵作用的調(diào)節(jié)因素。幼年動(dòng)物摘除垂體后，生長(zhǎng)即停止，如及時(shí)補(bǔ)充GH則可使其生長(zhǎng)恢復(fù)。人幼年時(shí)期GH，將出現(xiàn)生長(zhǎng)停滯，身材矮小，稱(chēng)為侏儒癥；如GH過(guò)多則患巨人癥。人成年后GH過(guò)多，由于長(zhǎng)骨骨骺已經(jīng)鈣化，長(zhǎng)骨不再生長(zhǎng)，只能使軟骨成分較多的手腳肢端短骨、面骨及其軟組織生長(zhǎng)異常，以致出現(xiàn)手足粗大、鼻大唇厚、下頜突出等癥狀，稱(chēng)為肢端肥大癥。正常成年男子在空腹安靜狀態(tài)下，血漿中GH濃度不超過(guò)5μg/L,成年女子不超過(guò)10μg/L。而巨人癥與肢端肥大癥患者血中GH濃度可明顯增高。

圖11-6 人生長(zhǎng)素的化學(xué)結(jié)構(gòu)�。ê谥�處代表二硫鍵)

　　GH的促生長(zhǎng)作用是由于它能促進(jìn)骨、軟骨、肌肉以及其他組織細(xì)胞分裂增殖，蛋白質(zhì)合成增加，離體軟骨培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將GH加入到去垂體動(dòng)物的軟骨培養(yǎng)液中，對(duì)軟骨的生長(zhǎng)無(wú)效，而加入正常動(dòng)物的血漿卻有效，說(shuō)明GH對(duì)軟骨的生長(zhǎng)并無(wú)直接作用，而在正常動(dòng)物血漿中存在某種有促進(jìn)生長(zhǎng)作用的因子。實(shí)驗(yàn)研究證明，GH主要誘導(dǎo)肝產(chǎn)生一種具有促生長(zhǎng)作用的肽類(lèi)物質(zhì)，稱(chēng)為生長(zhǎng)介素（somatomedin,SM)，因其化學(xué)結(jié)構(gòu)與胰島素看近似，所以又稱(chēng)為胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor,IGF)。目前已分離出兩種生長(zhǎng)介素，即IGF-I和IGF-Ⅱ，它們分子組成的氨基酸有70%是相同的。IGF-I是含有70個(gè)氨基酸的多肽，GH的促生長(zhǎng)作用主要是通過(guò)IGF-I作介導(dǎo)的。IGF-Ⅱ是含有67個(gè)氨基酸的多肽，它主要在胚胎期產(chǎn)生，對(duì)胎兒的生長(zhǎng)起重要作用。血液中的IGF-I含量信號(hào)2于GH的水平，摘除垂體的大鼠血中IGF-I含量降低，注射GH后，血中IGF-I含量增加，并與GH的劑量呈依賴(lài)式�；顒�(dòng)期肢端肥大癥患者血中IGF-I含量明顯增高而侏儒癥患者血中IGF-I含量明顯低于正常。給人注射GH，往往需要12-18h后，血中IGF-I含量才會(huì)升高，所以當(dāng)血中GH濃度有急劇變化時(shí)，在一定時(shí)間內(nèi)血中IGF-I的含量可維持相對(duì)穩(wěn)定，在青春期，隨著GH分泌增多，血中IGF-I的濃度也相應(yīng)增加。

　　給幼年動(dòng)物注射生長(zhǎng)介素能明顯刺激動(dòng)物生長(zhǎng)，身長(zhǎng)增高，體重增加，IGF-Ⅱ比IGF-I的促生長(zhǎng)作用更強(qiáng)。生長(zhǎng)介素主要的作用是促進(jìn)軟骨生長(zhǎng)，它除了可促進(jìn)硫酸鹽進(jìn)入軟髓組織外，還促進(jìn)氨基酸進(jìn)入軟骨細(xì)胞，增強(qiáng)DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)軟骨組織增殖與骨化，使長(zhǎng)骨加長(zhǎng)。

　　血中的生長(zhǎng)介素，絕大部分與生長(zhǎng)介素結(jié)合蛋白結(jié)合，被運(yùn)送到全身各處除肝外，肌肉、腎、心與肺等組織也能產(chǎn)生生長(zhǎng)介素，可能以旁分泌的方式，以局部起作用。

　　（2)促進(jìn)代謝作用：GH可通過(guò)生長(zhǎng)介素促進(jìn)氨基酸進(jìn)入細(xì)胞，加速蛋白質(zhì)合成，包括軟骨、骨、肌肉、肝、腎、心、肺、腸、腦以皮膚等組織的蛋白質(zhì)合成增強(qiáng)；GH促進(jìn)脂肪分解，增強(qiáng)脂肪酸氧化，抑制外周組織攝取與利用葡萄糖，減少葡萄糖的消耗，提高血糖水平。GH對(duì)脂肪與糖代謝的作用似乎與生長(zhǎng)介素?zé)o關(guān)，機(jī)制尚不清楚。

　　近年研究證明，血中的生長(zhǎng)介互可對(duì)GH分泌有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。IGF-I能刺激下丘腦釋放GHRIH，從而抑制GH的分泌。IGF-I還能直接抑制培養(yǎng)的腺垂體細(xì)胞GH的基礎(chǔ)分泌和GHRH刺激的GH分泌，說(shuō)明IGF-I可通過(guò)下丘腦和垂體兩下水平對(duì)GH分泌進(jìn)入負(fù)反饋調(diào)節(jié)。

　　除了上述的調(diào)控機(jī)制外，還有許多因素可以影響GH的分泌：

　�。�1)睡眠的影響：人在覺(jué)醒狀態(tài)下，GH分泌較少，進(jìn)入慢波睡眠后，GH分泌明顯增加，約在60min左右，血中GH濃度達(dá)到高峰。轉(zhuǎn)入異相睡眠后，GH分泌又減少�？磥�(lái)，在慢波睡眠其GH分泌增多，對(duì)促進(jìn)生長(zhǎng)和體力恢復(fù)是有利的。50歲以后，GH這種分泌峰消失。

　�。�2)代謝因素的影響：血中糖、氨基酸與脂肪酸均能影響GH的分泌，其中以低血糖對(duì)GH分泌的刺激作用最強(qiáng)。當(dāng)靜脈注射胰島素使血糖降至500mg/L以下時(shí)，經(jīng)30-60min，血中GH濃度增加2-10倍。相反，血糖升高可使GH濃度降低。有人認(rèn)為，在血糖降低時(shí)，下丘腦GHRH神經(jīng)元興奮性提高，釋放GHRH增多，GH分泌增加，可減少外周組織對(duì)葡萄糖的利用，而腦組織對(duì)葡萄糖的利用可基本不受影響。血中氨基酸與脂肪酸增多可引起GH分泌增加，有利于機(jī)體對(duì)這些物質(zhì)的代謝與利用。

　　此外，運(yùn)動(dòng)、應(yīng)激刺激、甲狀腺激素、雌激素與睪酮無(wú)法能促進(jìn)GH分泌。在青春其，血中雌激素或睪酮濃度增高，可明顯地增加GH分泌，這是在期GH分泌較多的一個(gè)重要因素。

　�。ǘ�)催乳素

　　催乳素（prolactin,PRL)是含199個(gè)氨基酸并有三個(gè)二硫鍵的多肽，分子量為22000。在血中還存在著較大分子的PRL，可能是PRL的前體或幾個(gè)PRLA分子的聚合體，成人血漿中的PRL濃度<20μg/L。

　　PRL的作用極為廣泛，下面僅就其主要作用加以扼要說(shuō)明。

　　1．對(duì)乳腺的作用 PRL引起并維持泌乳，故名催乳素。在女性青春期乳腺的發(fā)育中，雌激素、孕激素、生長(zhǎng)素、皮質(zhì)醇、胰島素、甲狀腺激素及PRL起著重要的作用。到妊娠期，PRL、雌激素與孕激素分泌增多，使乳腺組織進(jìn)一步發(fā)育，具備泌乳能力卻不泌乳，原因是此時(shí)血中雌激素與孕激素濃度過(guò)高，抑制PRL的泌乳作用。分娩后，血中的雌激素和孕激素濃度大大降低，PRL才能地發(fā)揮始動(dòng)和維持泌乳的作用。在妊娠期PRL的分泌顯著增加，可能與雌激素刺激垂體催乳素細(xì)胞的分泌活動(dòng)有關(guān)。婦女授乳時(shí)，嬰兒吸吮乳頭反射性引起PRL大量分泌。

　　2．對(duì)性腺的作用 在哺乳類(lèi)運(yùn)物，PRL對(duì)卵巢的黃體功能有一定的作用，如嚙齒類(lèi)，PRL與LH配合，促進(jìn)黃體形成并維持分泌孕激素，但大劑量的PRL又能使黃體溶解。PRL對(duì)人類(lèi)的卵巢功能也有一定的影響，隨著卵泡的發(fā)育成熟，卵泡內(nèi)的PRL含量逐漸增加，并在次級(jí)留言簿包發(fā)育成為排卵前卵泡的過(guò)程中，在顆粒細(xì)胞上出現(xiàn)PRL受體，它是在FSH的刺激下形成的。PRL與其受體結(jié)合，可刺激LH受體生成，LH與其受體結(jié)合后，促進(jìn)排卵、黃體生成及孕激素與雌激素的分泌。實(shí)驗(yàn)表明，小量的PRL對(duì)卵巢激素與孕激素的合成起允許作用，而大量的PRL則有抑制作用。臨床上患閉經(jīng)溢乳綜合癥的婦女，表現(xiàn)特征為閉經(jīng)、溢乳與不孕，患者一般都存在無(wú)排卵與雌激素水平低落，而血中PRL濃度卻異常增高。

　　男性在睪酮存在的條件下，PRL促進(jìn)前列腺及精囊腺的生長(zhǎng)，還可以增強(qiáng)LH對(duì)間質(zhì)細(xì)胞的應(yīng)用，使睪酮的合成增加。

　　PRL參與反激反應(yīng)。 在應(yīng)激狀態(tài)下，血中PRL濃度升高，而且往往與ACTH和GH濃度的增高一出現(xiàn)，刺激停止數(shù)小時(shí)后才逐漸恢復(fù)到正常水平�？磥�(lái)，PRL可能與ACTH及GH一樣，是應(yīng)激反應(yīng)中腺垂體分泌的三大激素之一。

　　腺垂體PRL的分泌受下丘腦PRF與PIF的雙重控制，前者促進(jìn)PRL分泌，而執(zhí)行者則抑制其分泌。多巴胺通過(guò)下丘腦或直接對(duì)腺垂體PRL分泌有抑制作用。下丘腦的TRH能促進(jìn)PRL的分泌。吸吮乳頭的刺激引起傳入神經(jīng)沖動(dòng)，經(jīng)脊髓上傳至下丘腦，使PRF神經(jīng)元發(fā)生興奮，PRF釋放增多，促使腺垂體分泌PRL增加，這是一個(gè)典型的神經(jīng)內(nèi)分泌反射。

　　腺垂體分泌的促激素（TSH、ACTH、LH、FSH)在有關(guān)章節(jié)中敘述。

　　二、神經(jīng)垂體

　　神經(jīng)垂體不含腺體細(xì)胞，不能合成激素。所謂的神經(jīng)垂體激素是指在下丘腦視上核、室旁核產(chǎn)生而貯存于神經(jīng)垂體的升壓素（抗利尿激素)與催產(chǎn)素，在適宜的刺激作用下，這兩種激素由神經(jīng)垂體釋放進(jìn)入血液循環(huán)。

　　升壓素（vasopressin, VP或antidiuretichormone,ADH)與催產(chǎn)素(oxytocin,OXT)在下丘腦的視上核與室旁核均可產(chǎn)生，但前者主要在視上核產(chǎn)生，而后者主要在室旁核產(chǎn)生。它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)都是九肽，催產(chǎn)素與升壓素只是第3位與第8位的氨基酸殘基有所不同（圖11-7)。人升壓素的第8位氨基酸為精氨酸，故稱(chēng)為精氨酸升壓不比(argininevasopressin,AVP)。這兩種激素已能人工合成。

圖 11-7 催產(chǎn)素與升壓素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

　　實(shí)驗(yàn)證明，升壓素與催產(chǎn)素是在視上核和室旁核神經(jīng)元的核蛋白體上先形成激素有前身物質(zhì)（激素原)，再裂解成神經(jīng)垂體激素的，并與同時(shí)合成的神經(jīng)垂體激素運(yùn)載蛋白（neurophysin)形成復(fù)合物，包裝于囊泡中，呈小顆粒狀。在軸突內(nèi)，囊泡以每天2-3mm的速度運(yùn)送至神經(jīng)垂體。在適宜刺激的作用下，視上核或室旁核發(fā)生興奮，神經(jīng)沖動(dòng)將沿著下丘腦-垂體束傳導(dǎo)至神經(jīng)垂體中的神經(jīng)末梢，使其發(fā)生去極化，導(dǎo)致Ca²⁺內(nèi)流進(jìn)入末梢內(nèi)，促進(jìn)末梢的分泌囊泡經(jīng)出泡作用而將神經(jīng)垂體激素與其運(yùn)載蛋白一并釋放進(jìn)入血液。

　　神經(jīng)垂體激素運(yùn)載蛋白有兩種：一種與催產(chǎn)素結(jié)合釋放入血液的，稱(chēng)為運(yùn)載蛋白I，由92個(gè)氨基酸組成；另一種與升壓素結(jié)合的稱(chēng)為運(yùn)載蛋白Ⅱ，由97個(gè)氨基酸組成，煙堿可使血漿中運(yùn)載蛋白Ⅱ和升壓素濃度同時(shí)升高，而雌激素可使血漿中運(yùn)載蛋白I含量增加，而催產(chǎn)素濃度并不隨之增加。

　　有資料表明，神經(jīng)垂體激素不僅存在于下丘腦-垂體束系統(tǒng)內(nèi)，而且在下丘腦正中隆起與第三腦室附近的神經(jīng)元軸突中也有神經(jīng)垂體激素。在大鼠和猴的垂體門(mén)脈血液中，檢測(cè)出大量的升壓素，其濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)主于外周血液中的濃度，而且注射大量的升壓素能引起腺垂體ACTH分泌增加，提示神經(jīng)垂體激素可能影響垂體的分泌活動(dòng)。

　�。ㄒ�)升壓素（抗利尿激素)

　　血漿中升壓素濃度為1.0-1.5ng/L，它在血漿中的半衰期僅為6-10mim。升壓素的生理濃度很低，幾乎沒(méi)有收縮血管而致血壓升高的作用，對(duì)正常血壓調(diào)節(jié)沒(méi)有重要性，但在失血情況下由于升壓素釋放較多，對(duì)維持血壓有一定的作用。但是，升壓素的抗利尿作用卻十分明顯，因此稱(chēng)為抗利尿激素較為適宜。

　　關(guān)于抗利尿激素的作用與分泌的調(diào)節(jié)，在第四章和第八章已有詳細(xì)敘述。

　�。ǘ�)催產(chǎn)素

　　催產(chǎn)素具有促進(jìn)乳汁排出一刺激子宮收縮的作用。

　　1．對(duì)乳腺的作用哺乳期乳腺不斷分泌乳汁，貯存于腺泡中，當(dāng)腺泡周?chē)�具有收縮性的肌上皮細(xì)胞時(shí)，腺泡壓力增高，使乳汁從腺泡經(jīng)輸乳管由乳頭射出。射乳是一典型的神經(jīng)內(nèi)分泌反射。乳頭含有豐富的感覺(jué)神經(jīng)末梢，吸吮乳頭的感覺(jué)信息經(jīng)傳入神經(jīng)傳至下丘腦，使分泌催產(chǎn)素的神經(jīng)元發(fā)生興奮，神經(jīng)沖動(dòng)經(jīng)下丘腦-垂體束傳送到神經(jīng)垂體，使貯存的催產(chǎn)素釋放入血，并作用于乳腺中的肌上皮細(xì)胞使之產(chǎn)生收縮，引起乳汁排出，在射乳反射過(guò)程，血中抗利尿激素濃度毫無(wú)變化。在射乳反射的基礎(chǔ)上，很容易建立條件反射，如母親見(jiàn)到嬰兒或聽(tīng)到其哭聲均可引起條件反向性射乳。催產(chǎn)素除引起乳汁排出外，還有維持哺乳期乳腺不致萎縮的作用。

　　在射乳反射中，催乳素與催產(chǎn)素的分泌一同增加，而GnRH的釋放減少。催乳素分泌增多促使GnRH分泌，對(duì)下一次射乳有利。GnRH釋放減少引起腺垂體促性腺激素分泌減低，可導(dǎo)致哺乳期月經(jīng)暫停。GnRH釋放減少可能由于吸吮乳頭刺激引起下丘腦多巴胺神經(jīng)元興奮，釋放多巴胺，多巴胺可抑制GnRH的釋放；也可能與下丘腦的β-內(nèi)啡肽有關(guān)。它既可促進(jìn)催乳素分泌，又可抑制GnRH的釋放。

　　2．以子宮的作用催產(chǎn)素促進(jìn)子宮肌收縮，但此種信息處理民子宮的功能狀態(tài)有關(guān)。催產(chǎn)素對(duì)非孕子宮的作用較弱，而對(duì)妊娠子宮的作用較強(qiáng)，雌激素能增加子宮對(duì)催產(chǎn)素的敏感性，而孕激素則相反，催產(chǎn)素可使細(xì)胞外Ca²⁺進(jìn)入子宮平滑肌細(xì)胞內(nèi)，提高肌細(xì)胞內(nèi)的Ca²⁺濃度，可能通過(guò)鈣調(diào)蛋白的作用，并在蛋白激酶的參與下，誘發(fā)肌細(xì)胞收縮。研究表現(xiàn)，催產(chǎn)素雖然刺激子宮收縮，但它并不是發(fā)動(dòng)分娩子宮進(jìn)一步收縮。

　　由于催產(chǎn)素與抗利尿激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，它們的生理作用有一定程度的交叉，例如，催產(chǎn)素對(duì)犬的抗利尿作用相當(dāng)于抗利尿激素的1/200，而抗利尿激素對(duì)大鼠離體子宮的收縮作用為催產(chǎn)素的1/500左右。

第四節(jié)　甲狀腺

　　甲狀腺是人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌腺，平均生理約為20-25g。甲狀腺內(nèi)含有許多大小不等的圓形或橢圓形腺泡。腺泡是由單層的上皮細(xì)胞圍成，腺泡腔內(nèi)充滿膠質(zhì)。膠質(zhì)是腺泡上皮細(xì)胞的分泌物，主要成分為甲狀腺球蛋白。腺泡上皮細(xì)胞是甲狀腺激素的合成與釋放的部位，而腺泡腔的膠質(zhì)是激素有貯存庫(kù)。腺泡上皮細(xì)胞的形態(tài)物質(zhì)及膠質(zhì)的量隨甲狀腺功能形態(tài)的不岢發(fā)生相應(yīng)的變化。腺泡上皮細(xì)胞通常為立方形，當(dāng)甲狀腺受到刺激而功能活躍時(shí)，細(xì)胞變高呈低柱狀，膠質(zhì)減少；反之，細(xì)胞變低呈扁平形，而膠質(zhì)增多。

　　在甲狀腺腺泡之間和腺泡上皮細(xì)胞之間有濾泡旁細(xì)胞，又稱(chēng)C細(xì)胞，分泌降鈣素。

　　一、甲狀腺激素的合成與代謝

　　甲狀腺激素主要有甲狀腺素，又稱(chēng)甲碘甲腺原氨酸（thyroxine,3,5,3’,5’-tetraiodotyyronine,T₄)和三碘甲腺原氨酸(3,5,3’-triiodothyronine,T₃)兩種，它們都是酷氨酸碘化物。另外，甲狀腺也可合成極少量的逆-T₃(3,3’,5’-T₃或reverse T₃,rT₃)，它不具有甲狀腺激素有生物活性（圖11-8)。

圖11-8甲狀腺激素有化學(xué)結(jié)構(gòu)

　　甲狀腺激素合成的原料有碘和甲狀腺球蛋白，在甲狀腺球蛋白的酪氨酸殘基上發(fā)生碘化，并合成甲狀腺激素。人每天從食物中大約攝碘100-200μɡ，占合身碘量的90%。因此，甲狀腺與碘代謝的關(guān)系極為密切。

　　在胚胎期11-12周，胎兒甲狀腺開(kāi)始有合成甲狀腺激素的能力，到13-14周在胎兒垂體促甲狀腺激素的刺激下，甲狀腺加強(qiáng)激素的分泌，這對(duì)胎兒腦的發(fā)育起著關(guān)鍵作用，因?yàn)槟阁w的甲狀腺激素進(jìn)入胎兒體內(nèi)的量很少。

　　甲狀腺激素的合成過(guò)程包括三步：

　　（一)甲狀腺腺泡聚碘

　　由腸吸收的碘，以I^-形式存在于血液中，濃度為250μg/L，而μg/L內(nèi)I^-濃度比血液高20-25倍，加上甲狀腺上皮細(xì)胞膜靜息電位為-50mV，因此，I^-從血液轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入甲狀腺上皮細(xì)胞內(nèi)，必須逆著電化學(xué)梯度面進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，并消耗能量。在甲狀腺腺泡上皮細(xì)胞在底面的膜上，可能存在I^-轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它依賴(lài)Na⁺-K⁺-ATP酶活動(dòng)提供能量來(lái)完全I(xiàn)^-的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，因?yàn)橛猛郯鸵蛞种艫TP酶，則聚碘作用立即發(fā)生障礙。有一些離子，如過(guò)氯酸鹽的COO₄^-、硫氰桎鹵的SCN^-GnI^-競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，因此能抑制甲狀腺的聚碘作用。摘除垂體可降低聚碘能力，而給予TSH則促進(jìn)聚碘。用同位素（Na¹³¹I)示蹤法觀察甲狀腺對(duì)放射性碘的攝取，在正常情況下有20%-30%的碘被甲狀腺攝取，臨床常用攝取放射性碘的能力來(lái)檢查與判斷甲狀腺的功能狀態(tài)。

　�。ǘ�)I^-的活化

　　攝入腺泡上皮細(xì)胞的I^-，在過(guò)氧化酶的作用下被活化，活化的部位在腺泡上皮細(xì)胞項(xiàng)端質(zhì)膜微絨毛與腺泡腔交界處（圖11-9)�；罨�過(guò)程的本質(zhì)，尚未確定，可能是由I^-變成I₂或I⁰。或是與過(guò)氧化酶形成某種復(fù)合物。

圖11-9 甲狀腺激素合成及代謝示意圖

TPO：過(guò)氧化酶 TG：甲狀球蛋白

　　I^-的活化是碘得以取代酪氨酸殘基上氫原子的先決條件。如先天缺乏過(guò)剩，I^-不以活化，將使甲狀腺激素有合成發(fā)生障礙。

　　（三)酷氨酸碘化與甲狀腺激素的合成

　　在腺泡上皮細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的核糖體上，可形成一種由四個(gè)肽鏈組成的大分子糖蛋白，即甲狀腺球蛋白（thyroglobulin,TG)，其分子量為670000，有3%的酪氨酸殘基。碘化過(guò)程就是發(fā)生在甲狀腺球蛋白的酪氨酸殘基上，10%的酪氨酸殘基可被碘化。放射自顯影實(shí)驗(yàn)證明，注入放射性碘幾分鐘后，即可在甲狀腺腺泡上皮細(xì)胞微絨毛與腺泡腔壁的上皮細(xì)胞殘部，即能碘化甲狀腺球蛋白，說(shuō)明碘化過(guò)程發(fā)生在甲狀腺腺泡上皮細(xì)胞微絨毛與腺泡交界處。

　　甲狀腺球蛋白酪氨酸殘基上的氫原子可被碘原子取代或碘化，首先生成一碘酪氨酸殘基（MIT)和二碘酪氨殘基（DIT)，然后兩個(gè)分子的DIT耦聯(lián)生成四碘甲腺原氨酸（T₄)；一個(gè)分子的MIT與一個(gè)分子的DIT發(fā)生耦聯(lián)，形成三碘甲腺原氨酸（T₃)，還能合成極少量的rT₃（圖11-9)

　　上述酪氨酸的碘化和碘化酪氨酸的耦聯(lián)作用，都是在甲狀腺球蛋白的分子上進(jìn)行的，所在甲狀腺球蛋白的分子上既含有酪氨酸、碘化酪氨酸，也常含有MIT、DIT和T₄及T₃。在一個(gè)甲狀腺球蛋白分子上，T₄與T₃之比為20：1，這種比值常受碘含量的影響，當(dāng)甲狀腺內(nèi)碘化活動(dòng)增強(qiáng)時(shí)，DIT增多，T₄含量也相應(yīng)增加，在缺碘時(shí)，MIT增多，則T₃含量明顯增加。

　　甲狀腺過(guò)氧化酶是由腺上皮細(xì)胞的核糖體生成的，它是一種含鐵卟啉的蛋白質(zhì)，分子量為60000-100000，在腺上皮頂緣的微絨毛處分布最多。實(shí)驗(yàn)證明，甲狀腺過(guò)氧化酶的活性受TSH的調(diào)控，大鼠摘除垂體48h后，甲狀腺過(guò)氧化酶活性消失，注入TSH后此酶活性再現(xiàn)。甲狀腺過(guò)氧化酶的作用是促進(jìn)碘活化、酪氨酸殘基碘化及碘化酪氨酸的耦聯(lián)等，所以，甲狀腺過(guò)氧化酶晨甲狀腺激素的合成過(guò)程中起關(guān)鍵作用，抑制此酶活性的藥物，如硫尿嘧啶，便可抑制甲狀腺激素的合成，可用于治療甲狀腺功能亢進(jìn)。

　�。ㄋ�)甲狀腺激素有貯存、釋放、運(yùn)輸與代謝

　　1．貯存 在甲狀腺球蛋白上形成的甲狀腺激素，在腺泡腔內(nèi)以膠質(zhì)的形式貯存。甲狀腺激素有貯存有兩個(gè)特點(diǎn)：一是貯存于細(xì)胞外（腺泡腔內(nèi))；二是貯存的量很大，可供機(jī)體利用50-120天之久，在激素貯存的量上居首位，所以應(yīng)用抗甲狀腺藥物時(shí)，用藥時(shí)間需要較長(zhǎng)才能奏效。

　　2．釋放 當(dāng)甲狀腺受到TSH刺激后，腺泡細(xì)胞頂端即活躍起來(lái)，伸出偽足，將含有T₄、T₃及其他多種碘化酪酸殘基的甲狀腺球蛋白膠質(zhì)小滴，通過(guò)吞飲作用，吞入腺細(xì)胞內(nèi)（圖11-9)。吞入的甲狀腺球蛋白隨即與溶酶體融合而形成吞噬體，并在溶酶體蛋白水解酶的作用下，將T₄、T₃以及MIT和DIT水解下來(lái)。甲狀腺球蛋白分子較大，一般不易進(jìn)入血液循環(huán)，而MIT和DIT的分子雖然較小，但很快受脫碘酶的作用而脫碘，脫下來(lái)的碘大部分貯存在甲狀腺內(nèi)，供重新利用合成激素，另一小部分從腺泡上皮細(xì)胞釋出，進(jìn)入血液。T₄和T₃對(duì)腺泡上皮細(xì)胞內(nèi)的脫碘不敏感，可迅速進(jìn)入血液。此外，尚有微量的rT₃、MIT和DIT也可從甲狀腺釋放，進(jìn)入血中。已經(jīng)脫掉T₄、T₃、MIT和DIT的甲狀腺球蛋白，則被溶酶體中的蛋白水解酶所水解。

　　由于甲狀腺球蛋白分子上的T₄數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)T₃，因此甲狀腺分泌的激素主要是T₄，約占總量的90%以上，T₃的分泌量較少，但T₃的生物活性比T₄約大5倍

　　3．運(yùn)輸 T₄與T₃釋放入血之后，以?xún)煞N形式在血液中運(yùn)輸，一種是與血漿蛋白結(jié)合，另一種則呈游離狀態(tài)，兩者之間可互相轉(zhuǎn)化，維持動(dòng)態(tài)平衡。游離的甲狀腺激素在血液中含量甚少，然而正是這些游離的激素才能進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮作用，結(jié)合型的甲狀腺激素是沒(méi)有生物活性的。能與甲狀腺激素結(jié)合的血漿蛋白有三種：甲狀腺素結(jié)合球蛋白（thyroxine-binding globulin,TBG)、甲狀腺素結(jié)合前白蛋白(thyroxine-bindingprealbumin,TBPA)與白蛋白。它們可與T₄和T₃發(fā)生不同程度的結(jié)合。血液中T₄有99.8%是與蛋白質(zhì)結(jié)合，其余10%與白蛋白結(jié)合。血中T₄與TBG的結(jié)合受TBG含量與T₄含量變化的影響，TBG在血漿聽(tīng)濃度為10mg/L，可以結(jié)合T₄100-260μg。T₃與各種蛋白的親和力小得多，主要與TBG結(jié)合，但也只有T₄結(jié)合量的3%。所以，T₃主要以游離形式存在。正常成年人血清T₄濃度為51-142nmol/L，T₃濃度為1.2-3.4nmol/L。

　　4．代謝 血漿T₄半衰期為7天，半衰期為1.5天，20%的T₄與T₃在肝內(nèi)降解，也葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合后，經(jīng)膽汁排入小腸，在小腸內(nèi)重吸收極少，絕大部分被小腸液進(jìn)一步分解，隨糞排出。其余80%的T₄在外周組織脫碘酶（5’-脫碘酶或5-脫碘酶)的作用下，產(chǎn)生T₃（占45%)與rT₃(占55%)。T₄脫碘變成T₃是T₃的主要來(lái)源，血液中的T₃有75%來(lái)自T₄，其余來(lái)自甲狀腺；rT₃僅有少量由甲狀腺分泌，絕大部分是在組織內(nèi)由T₄脫碘而來(lái)。由于T₃的作用比T₄大5倍，所以脫碘酶的活性將影響T₄在組織內(nèi)發(fā)揮作用，如T₄濃度減少可使T₄轉(zhuǎn)化為T(mén)₃增加，而使rT₃減少。另外妊娠、饑餓、應(yīng)激、代謝紊亂、肝疾病、腎功能衰竭等均會(huì)使T₄轉(zhuǎn)化為rT₃增多。T₃或rT₃可再經(jīng)脫碘變成二碘、一碘以及不含碘的甲狀腺氨酸。另外，還有少量的T₄與T₃在肝和腎組織脫氨基和羧基，分別形成四碘甲狀腺醋酸與在三碘甲狀腺醋酸，并隨尿排出體外。

　　二、甲狀腺激素的生物學(xué)作用

　　T₄與T₃都具有生理作用。由于T₄在外周組織中可轉(zhuǎn)化為T(mén)₃，而且T₃的活性較大，曾使人認(rèn)為T(mén)₄可能是T₃激素原，T₄只有通過(guò)T₃才有作用。目前認(rèn)為，T₄不僅可作為T(mén)₃的激素原，而且其本身也具有激素作用，約占全部甲狀腺激素作用的35%左右。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，部分甲狀腺功能低下患者的血中T₃濃度強(qiáng)；另外，實(shí)驗(yàn)證明，在甲狀腺激素作用的細(xì)胞核受體上，既存在T₃結(jié)合位點(diǎn)，也有T₄結(jié)合位點(diǎn)，T₃或T₄與其結(jié)合位點(diǎn)的親和力是不同的，T₃比T₄高10倍。這些資料提示，T₄本身也具有激素作用。

　　甲狀腺激素的主要作用是促進(jìn)物質(zhì)與能量代謝，促進(jìn)生長(zhǎng)和發(fā)育過(guò)程。機(jī)體未完全分化與已分化的組織，對(duì)甲狀腺激素的反應(yīng)可以不同，而成年后，不同的組織對(duì)甲狀腺的敏感性也有差別。甲狀腺激素除了與核受體結(jié)合，影響轉(zhuǎn)錄過(guò)程外，在核糖體、線粒體、以及細(xì)胞膜上也發(fā)現(xiàn)了它的結(jié)合位點(diǎn)，可能對(duì)轉(zhuǎn)錄后的過(guò)程、線粒體的生物氧化作用以及膜的轉(zhuǎn)運(yùn)功能均有影響，所以，甲狀腺激素的作用機(jī)制十分復(fù)雜。

　　（一)對(duì)代謝的影響

　　1．產(chǎn)熱效應(yīng) 甲狀腺激素可提高絕大多數(shù)組織有耗氧率，增加產(chǎn)熱量。有人估計(jì)，1mgT₄可使組織產(chǎn)熱增加，提高基礎(chǔ)代謝率28%。給動(dòng)物注射甲狀腺激素后，需要經(jīng)過(guò)一段較長(zhǎng)時(shí)間的潛伏期才能出現(xiàn)生熱作用。T₄為24-48h，而T₃為18-36h，T₃的生熱作用比T₄強(qiáng)3-5倍，但持續(xù)時(shí)間較短。給動(dòng)物注射T₄或T₃后，取出各種組織進(jìn)入離體實(shí)驗(yàn)表明，心、肝、骨骼肌和腎等組織耗氧率明顯增加，但另一些組織，如腦、肺、性腺、脾、淋巴結(jié)和皮膚等組織的耗氧率則不受影響。在胚胎期胎兒大腦組織可受甲狀腺激素的作用而增加耗氧率，但出生后，大腦組織就失去了這種反應(yīng)能力。

　　近年的研究表明，動(dòng)物注射甲狀腺激素后，心、肝、腎和骨骼肌等組織出現(xiàn)產(chǎn)熱效應(yīng)時(shí)，Na⁺-K⁺-ATP酶活性明顯升高，如用哇巴因抑制此酶活性，則甲狀腺激素的產(chǎn)熱效應(yīng)可完全被消除。又如，甲狀腺功能低下的大鼠，血中甲狀腺激素含量下降，其腎組織細(xì)胞膜Na⁺-K⁺-ATP酶活性減弱，若給予T₄，酶的活性可恢復(fù)甚至增加，由此看來(lái)，甲狀腺激素的產(chǎn)熱作用與Na⁺-K⁺-ATP酶的關(guān)系十分密切。另外，有 人認(rèn)為，甲狀腺激素也能促進(jìn)脂肪酸氧化，產(chǎn)生大量的熱能。

　　甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，產(chǎn)熱量增加，基礎(chǔ)代謝率升主患者喜涼怕熱，極易出汗；而甲狀腺功能低下時(shí)，產(chǎn)熱量減少，基礎(chǔ)代謝率降低，患者喜熱惡寒，兩種情況無(wú)法不能適應(yīng)環(huán)境溫度的變化。

　　2．對(duì)蛋白質(zhì)、糖 和脂肪代謝的影響

　�。�1)蛋白質(zhì)代謝：T₄或T₃作用于核受體，刺激DNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程，促進(jìn)mRNA形成，加速蛋白質(zhì)與各種酶的生成。肌肉、肝與腎的蛋白質(zhì)合成明顯增加，細(xì)胞數(shù)量增多，體積增大，尿氮減少，表現(xiàn)為正氮平衡。甲狀腺激素分泌不足時(shí)，蛋白質(zhì)合成減少，肌肉收縮無(wú)力，但組織間的粘蛋白增多，可結(jié)合大量的正離子和水分子，引起粘液性水腫（myxedema)。甲狀腺分泌過(guò)多時(shí)，則加速蛋白質(zhì)分解，特別是促進(jìn)骨骼蛋白質(zhì)分解，使肌酐含量降低，肌肉收縮元力，尿酸含量增加，并可促進(jìn)骨的蛋白質(zhì)分解，從而導(dǎo)致血鈣升高和骨質(zhì)疏松，尿鈣的排出量增加。

　�。�2)糖代謝：甲狀腺激素促進(jìn)小腸粘膜對(duì)糖的吸收，增強(qiáng)糖原分解，抑制糖原合成，并能增強(qiáng)腎上腺素、胰高血糖素、皮質(zhì)醇和生長(zhǎng)素的生糖作用，因此，甲狀腺激素有升主血糖的趨勢(shì)；但是，由于T₄與T₃還可加強(qiáng)外周組織對(duì)糖的利用，也有降低血糖的作用。甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，血糖常升高，有時(shí)出現(xiàn)糖尿。

　�。�3)脂肪代謝：甲狀腺激素促進(jìn)脂肪酸氧化，增強(qiáng)兒茶酚胺與胰高血糖素對(duì)脂肪的分解作用。T₄與T₃既促進(jìn)膽固醇的合成，又可通過(guò)肝加速膽固醇的降解，而且分解的速度超過(guò)合成。所以，甲狀腺功能亢進(jìn)患者血中膽固醇含量低于正常。

　　甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，由于蛋白質(zhì)、糖和脂肪的分解代謝增強(qiáng)，所以患者常感饑餓，食欲旺盛，且有明顯消瘦。

　�。ǘ�)對(duì)生成與發(fā)育的影響

　　甲狀腺激素具有促進(jìn)組織分化、生長(zhǎng)與發(fā)育成熟的作用。切除甲狀腺的蝌蚪，生長(zhǎng)與發(fā)育停滯，不能變態(tài)成蛙，若及時(shí)給予甲狀腺激素，又可恢復(fù)生長(zhǎng)發(fā)育，包括長(zhǎng)出肢體、尾巴消失，軀體長(zhǎng)大，發(fā)育成蛙。在人類(lèi)和哺乳動(dòng)物，甲狀腺激素是維持正常生長(zhǎng)也發(fā)育不可缺少的激素，特別是對(duì)骨和腦的發(fā)育尢為重要。甲狀腺功能低下的兒童，表現(xiàn)為以智力遲鈍生身體矮小為特征的呆小癥（又稱(chēng)克汀病)。在胚胎期缺碘造成甲狀腺激素合成不足，或出生后甲狀腺功能低下，腦的發(fā)育明顯障礙，腦各部位的神經(jīng)細(xì)胞變小，軸突、樹(shù)突與髓鞘均減少，膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量也減少。神經(jīng)組織內(nèi)的蛋白質(zhì)、磷脂以及各種重要的酶與遞質(zhì)的含量都減低。甲狀腺激素刺激骨化中心發(fā)育，軟骨骨化，促進(jìn)長(zhǎng)骨和牙齒的生長(zhǎng)。值得提出的是，在胚胎期胎兒骨的生長(zhǎng)并不必需甲狀腺激素，所以患先天性甲狀腺發(fā)育不全的胎兒，出生后身長(zhǎng)可以基本正常，但腦的發(fā)育已經(jīng)受到程度不同的影響。在出生后數(shù)周至3-4個(gè)月后，就會(huì)表現(xiàn)出明顯的智力遲鈍和長(zhǎng)骨生長(zhǎng)停滯。所以，在缺碘地區(qū)預(yù)防呆小癥的發(fā)生，應(yīng)在妊娠期注意補(bǔ)充碘，治療呆小癥必須抓時(shí)機(jī)，應(yīng)在生后三個(gè)月以前補(bǔ)給甲狀腺激素，過(guò)遲難以奏效。

　�。ㄈ�)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響

　　甲狀腺激素不但影響中樞系統(tǒng)的發(fā)育，對(duì)已分化成熟的神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)也有作用。甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性增高主要表現(xiàn)為注意力不易集中、過(guò)敏疑慮多愁善感、喜怒失常、煩躁不安、睡眠不好而且多夢(mèng)幻，以及肌肉纖顫等。相反，甲狀腺功能低下時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性降低，出現(xiàn)記憶力減退，說(shuō)話和行動(dòng)遲緩，淡漠無(wú)懷與終日思睡狀態(tài)。

　　甲狀腺激素除了影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)外，也能興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，其作用機(jī)制還不十分清楚。

　　另外，甲狀腺激素對(duì)心臟的活動(dòng)有明顯影響。T₄與T₃可使心率增快，心縮力增強(qiáng)，心輸出量與心作功增加。甲狀腺功能亢進(jìn)患者心動(dòng)過(guò)速，心肌可因過(guò)度耗竭而致心力衰竭。離體培養(yǎng)的心細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，甲狀腺激素可直接作用于心肌，T₃能增加心肌細(xì)胞膜上β受體的數(shù)量，促進(jìn)腎上腺素刺激心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP的生成。甲狀腺激素促進(jìn)心肌細(xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)釋放Ca²⁺，從而激活與心肌收縮有關(guān)的蛋白質(zhì)，增強(qiáng)收縮力。

　　三、甲狀腺功能的調(diào)節(jié)

　　甲狀腺功能活動(dòng)主要受下丘腦與垂體的調(diào)節(jié)。下丘腦、垂體和甲狀腺三個(gè)水平緊密聯(lián)系，組成下丘腦-垂體-甲狀腺軸。此外，甲狀腺還可進(jìn)行一定程度的自身調(diào)節(jié)。

　�。ㄒ�)下丘腦-腺垂體對(duì)甲狀腺的調(diào)節(jié)

　　腺垂體分泌的促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH)是調(diào)節(jié)甲狀腺功能的主要激素。TSH是一種糖原白激素，分子量為28000，由α和β兩個(gè)亞單位組成，α亞單位有96個(gè)氨基酸殘基，其氨基酸順序與LH、FSH和hCG的α亞單位相似；β亞單位有110個(gè)氨基酸殘基，其順序與以上三種激素有β亞單位完全不同。TSH的生物活性主要決定于β亞單位，但水解下來(lái)的單獨(dú)β來(lái)只有微弱的活性，只有α亞單位與β亞單位結(jié)合在一起共同作用，才能顯出全部活性。

　　血清中TSH濃度為2-11mU/L,半衰期約60min。腺垂體TSHA呈脈沖式釋放，每2-4h出現(xiàn)一次波動(dòng)，在脈沖式釋放的基礎(chǔ)上，還有日周期變化，血中TSH濃度清晨高而午后低。

　　TSH的作用是促進(jìn)甲狀腺激素有合成與釋放。給予TSH最早出現(xiàn)的效果是甲狀腺球蛋白水解與T₄、T₃的釋放。給TSH數(shù)分鐘內(nèi)，甲狀腺腺泡上皮細(xì)胞靠吞飲把膠質(zhì)小滴吞入細(xì)胞內(nèi)，加速T₄與T₃的釋放，隨后增強(qiáng)碘的攝取和甲狀腺激素的合成。TSH還能促進(jìn)腺泡上皮細(xì)胞的葡萄糖氧化，尤其經(jīng)已糖化旁路，可提供過(guò)氧化酶作用所需要的還能型輔酶Ⅱ（NADPH)。TSH的長(zhǎng)期效應(yīng)是刺激甲狀腺細(xì)胞增生，腺體增大，這是由于TSH刺激腺泡上皮細(xì)胞核酸與蛋白質(zhì)合成增強(qiáng)的結(jié)果。切除垂體之后，血中TSH迅速消失，甲狀腺發(fā)生萎縮，甲狀腺激素分泌明顯減少。

　　在甲狀腺腺泡上皮細(xì)胞存在TSH受體，它是含有750個(gè)氨基酸殘基的膜蛋白，分子量為85000。TSH與其受體結(jié)合后，通過(guò)G蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP生成增多，進(jìn)而促進(jìn)甲狀腺激素的釋放與合成。TSH還可通過(guò)磷脂酰肌醇系統(tǒng)刺激甲狀腺激素的釋放與合成。

　　有些甲狀腺功能亢進(jìn)患者，血中可出現(xiàn)一些免疫球蛋白物質(zhì)，其中之一是人類(lèi)刺激甲狀腺免疫球蛋白（humanthyroid-stmulating immunoglobulin,HTSI)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與TSH相似，它可與TSH競(jìng)爭(zhēng)甲狀腺細(xì)胞腺上的受體刺激甲狀腺，這可能是引起甲狀腺功能亢進(jìn)的原因之一。

　　腺垂體TSH分泌受下丘腦TRH的控制。下丘腦TRH神經(jīng)元接受神經(jīng)系統(tǒng)其他部位傳來(lái)的信息影響，把環(huán)境因素與TRH神經(jīng)元活動(dòng)聯(lián)系起來(lái)，然后TRH神經(jīng)元釋放TRH，作用于腺垂體。例如，寒冷刺激的信息到達(dá)中樞神經(jīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，一方面?zhèn)魅胂虑鹉X體溫調(diào)節(jié)中樞，同時(shí)還與該中樞接近的TRH神經(jīng)元發(fā)生聯(lián)系，促進(jìn)TRH釋放增多，進(jìn)而使腺垂體TRH分泌增加。在這一過(guò)程中，去甲上腺素趣了重要的遞質(zhì)作用，它能增強(qiáng)TRH神經(jīng)元釋放TRH，如阻斷去甲腎上腺素的合成，則機(jī)體對(duì)寒冷刺激引起的這一適應(yīng)性反應(yīng)大大減弱。另外，下丘腦還可通過(guò)生長(zhǎng)抑素減少或停止TRH的合成與釋放。例如，應(yīng)激刺激也可通過(guò)單胺能神經(jīng)元影響生長(zhǎng)抑素的釋放，如外科手術(shù)與嚴(yán)重創(chuàng)傷將引起生長(zhǎng)抑素的釋放，從而使腺垂體分泌的TRH減少，T₄與T₃的分泌水平降低，減少機(jī)體的代謝消耗，有利于創(chuàng)傷修復(fù)過(guò)程。

　　（二)甲狀腺激素的反饋調(diào)節(jié)

　　血中游離的T₄與T₃濃度的升降，對(duì)腺垂體TSH的分泌起著經(jīng)常性反饋調(diào)節(jié)作用。當(dāng)血中游離的T₄與T₃濃度增高時(shí)，抑制TSH分泌。實(shí)驗(yàn)表明，甲狀腺激素抑制TSH分泌的作用，是由于甲狀腺激素刺激腺垂體促甲狀腺激素細(xì)胞產(chǎn)生一種抑制性蛋白，它使TSH的合成與釋放減少，并降低腺垂體對(duì)TRH的反應(yīng)性。由于這種抑制作用需要通過(guò)新的蛋白質(zhì)合成，所以需要幾小時(shí)后方能出現(xiàn)效果，而且可被放線菌D與放線菌酮所阻斷。T₄與T₃比較，T₃對(duì)腺垂體TSH分泌的抑制作用較強(qiáng)，血中T₄與T₃對(duì)腺垂體這種反饋?zhàn)饔门cTRH的刺激作用，相互拮抗，相互影響，對(duì)腺垂體TSH的分泌起著決定性作用。

　　關(guān)于甲狀腺激素對(duì)下丘腦是否有反饋調(diào)節(jié)作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果很不一致，尚難有定論。

　　另外，有引起激素也可影響腺垂體分泌TSH，如雌激素可增強(qiáng)腺垂體對(duì)TRH的反應(yīng)，從而使TSH分泌增加，而生長(zhǎng)素與糖皮質(zhì)激素則對(duì)TSH的分泌有抑制作用。

圖11-10 甲狀腺激素分泌的調(diào)節(jié)示意圖

⊕表示促進(jìn)或刺激 （一)表示抑制

　�。ㄈ�)甲狀腺的自身調(diào)節(jié)

　　除了下丘腦-垂體對(duì)甲狀腺進(jìn)行調(diào)節(jié)以及甲狀腺激素的反饋調(diào)節(jié)外，甲狀腺本身還具有適應(yīng)碘的供應(yīng)變化，調(diào)節(jié)自身對(duì)碘的攝取以及合成與釋放甲狀腺激素的能力；在缺乏TSh 或TSH濃度不變的情況下，這種調(diào)節(jié)仍能發(fā)生，稱(chēng)為自身調(diào)節(jié)。它是一個(gè)有限度的緩慢的調(diào)節(jié)　系統(tǒng)。血碘濃度增加時(shí)，最初T₄與T₃的合成有所增加，但碘量超過(guò)一定限度后，T₄與T₃的合成在維持一高水平之后，旋即明顯下降，當(dāng)血碘濃度超過(guò)1mmol/L時(shí)，甲狀腺攝碘能力開(kāi)始下降，若血碘濃度達(dá)到10mmol/L時(shí)，甲狀腺聚碘作用完全消失，即過(guò)量的碘可產(chǎn)生抗甲狀腺效應(yīng)，稱(chēng)為Wolff-Chaikoff效應(yīng)。過(guò)量的碘抑制碘轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制，尚不十分清楚。如果在持續(xù)加大碘量的情況下，則抑制T₄與T₃合成的現(xiàn)象就會(huì)消失，激素的合成再次增加，出現(xiàn)對(duì)高碘含量的適應(yīng)。相反，當(dāng)血碘含量不足時(shí)，甲狀腺將出現(xiàn)碘轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制增強(qiáng)，并加強(qiáng)甲狀腺激素的合成。

　�。ㄋ�)自主神經(jīng)對(duì)甲狀腺活動(dòng)的影響

　　熒光與電鏡檢查證明，交感神經(jīng)直接支配甲狀腺腺泡，電刺激一側(cè)的交感神經(jīng)，可使該側(cè)甲狀腺激素合成增加；相反，支配甲狀腺的膽堿能纖維對(duì)甲狀腺激素的分泌則是抑制性的。

第五節(jié)　甲狀旁腺和甲狀腺C細(xì)胞

　　甲狀旁腺分泌的甲狀腺激素（parathyroid hormone,PTH)與甲狀腺C細(xì)胞分泌的降鈣素（calcitonin,CT)以及1，25-二羥維生素D₃共同調(diào)節(jié)鈣磷代謝，控制血漿中鈣和磷的水平。

　　一、甲狀旁腺激素

　　PTH是甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的含有84個(gè)氨基酸的直鏈肽，分子量為9000，其生物活性決定于N端的第1-27個(gè)氨基酸殘基。在甲狀旁腺主細(xì)胞內(nèi)先合成一個(gè)含有115個(gè)氨基酸的前甲狀旁腺激素原（prepro-PTH)，以后脫掉N端二十五肽，生成九十肽的甲狀旁腺激素原（pro-PTH)，再脫去6個(gè)氨基酸，變成PTH（圖11-11)。

圖11-11 人甲狀旁腺激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

　　在甲狀旁腺主細(xì)胞內(nèi)，部分PTH分子可以第33位與第40位氨基酸殘基之間裂解，形成兩個(gè)片斷，可與PTH一同進(jìn)入血中。正常人血漿PTh 濃度為10-50ng/L，半衰期為20-30min。PTH主要在肝水解滅活，代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出體外。

　　近年從鱗狀上皮癌伴發(fā)高血鈣的患者癌組織中，分離出一種在化學(xué)結(jié)構(gòu)上類(lèi)似PTH的肽，稱(chēng)為甲狀旁腺激素相關(guān)(parathyroid hormone related peptide,PTHrp)，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)正常組織如皮膚、乳腺以及胎兒甲狀旁腺中也存在這種肽。PTHrp與PTH從來(lái)源上是同族的，尤其兩者的N端1-13位氨基酸殘其完全相同，PTHrp也具有PTH活性。

　�。ㄒ�)甲狀旁腺激素的生物學(xué)作用

　　PTH是調(diào)節(jié)血鈣水平的最重要激素，它有升高血鈣和降低血磷含量的作用。將動(dòng)物的甲狀旁腺摘除后，血鈣濃度逐漸降低，而血磷含量則逐漸升高，直至動(dòng)物死亡。在人類(lèi)，由于外科切除甲狀腺時(shí)不慎，誤將甲狀旁腺摘除，可引起嚴(yán)重的低血鈣。鈣離子對(duì)維持神經(jīng)和肌肉組織正常興奮性起重要作用，血鈣濃度降低時(shí)，神經(jīng)和肌肉的興奮性異常增高，可發(fā)生低血鈣性手足搐搦，嚴(yán)重時(shí)可引起呼吸肌痙攣而造成窒息。

　　PTH對(duì)靶器官的作用是通過(guò)cAMP系統(tǒng)而實(shí)現(xiàn)的。

　　1．對(duì)骨的作用 骨是體內(nèi)最大的鈣貯存庫(kù)，PTH動(dòng)員骨鈣入血，使血鈣濃度升高，其作用包括快速效應(yīng)與延緩效應(yīng)兩個(gè)時(shí)相。

　�。�1)快速效應(yīng)：在PTH作用后數(shù)分鐘即可發(fā)生，是將位于骨和骨細(xì)胞之間的骨液中的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)至血液中，骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞在骨內(nèi)形成一個(gè)膜系統(tǒng)，全部覆蓋了骨表面和腔隙的表面，在骨質(zhì)與細(xì)胞外液之間形成一層可通透性屏障。在骨膜與骨質(zhì)之間含有少量骨液，骨液中含有Ca²⁺（只有細(xì)胞外流人的1/3)。PTH能迅速提高骨細(xì)胞膜對(duì)Ca²⁺的通透性，使骨液中的鈣進(jìn)入細(xì)胞，進(jìn)而使骨細(xì)胞膜上的鈣泵活動(dòng)增強(qiáng)，將Ca²⁺轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外液中（圖11-12)。

圖11-12 PTH對(duì)骨鈣轉(zhuǎn)運(yùn)作用示意圖

　　（2)延緩效應(yīng)：在PTH作用后2-14h出現(xiàn)，通常在幾天甚至幾周后達(dá)高峰，這一效應(yīng)是通過(guò)刺激破骨細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng)而實(shí)驗(yàn)的。PTH既加強(qiáng)已有的破骨細(xì)胞的溶骨活動(dòng)，又促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成。破骨細(xì)胞向周?chē)�骨組織伸出絨毛樣突起，釋放蛋白水解酶與乳酸，使骨組織溶解，鈣與磷大量入轎，使血鈣濃度長(zhǎng)時(shí)間升主。PTH的兩個(gè)效應(yīng)相互配合，不但能對(duì)血鈣急切需要作出迅速應(yīng)答，而且能使血鈣長(zhǎng)時(shí)間維持在一定水平。

　　2．對(duì)腎的作用 PTH促進(jìn)遠(yuǎn)球小管對(duì)鈣的重吸收，使尿鈣減少，血鈣升高，同時(shí)還抑制近球不管對(duì)磷的重吸收，增加尿磷酸鹽的排出，使血磷降低。

　　此外，PTH對(duì)腎的另一重要作用是激活α-羥化酶，使25-羥維生素D₃（25-OH-D₃)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?，25-二羥維生素D₃（1,25-(OH)₂-D₃)。

　　3．1,25-(OH)₂-D₃的生成與作用體內(nèi)的VD₃（維生素D₃)主要由皮膚中7-脫氫膽固醇經(jīng)日光中些外線照射轉(zhuǎn)化而來(lái)，也可由動(dòng)物性食物中獲取。VD₃無(wú)生物活性，它首先需在肝羥化成25-OH-D₃，然后在腎又進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成1,25-(OH)₂-D₃，其作用為：①促進(jìn)小腸粘膜上皮細(xì)胞對(duì)鈣的吸收，這是由于1,25-(OH)₂-D₃進(jìn)入小腸粘膜細(xì)胞內(nèi)，與胞漿受體結(jié)合后進(jìn)入細(xì)胞核，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄過(guò)程，生成一咱與鈣有很高親和力的鈣結(jié)合蛋白（calcium-binding protein)，參與鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)而促進(jìn)鈣的吸收。PTH在增強(qiáng)鈣的吸收的同時(shí)也促進(jìn)磷的吸收；②對(duì)骨鈣動(dòng)員和骨鹽沉積有作用，一方面促進(jìn)鈣、磷的吸收，增加血鈣、血磷含量，刺激成骨細(xì)胞的活動(dòng)，從而促進(jìn)骨鹽沉積和骨的形成。另一方面，當(dāng)血鈣濃度降低時(shí)，又能提高破骨細(xì)胞的活性，動(dòng)員骨鈣入血，使血鈣濃度升高。另外，1,25-(OH)₂-D₃能增強(qiáng)PTH對(duì)骨的作用，在缺乏1,25-(OH)₂-D₃時(shí)，PTH的作用明顯減弱。

　　（二)甲狀旁腺激素分泌的調(diào)節(jié)

　　PTH的分泌主要受血漿鈣濃度變化的調(diào)節(jié)。血漿鈣濃度輕微下降時(shí)，就可使甲狀旁腺分泌PTH迅速增加，血鈣濃度降低可直接刺激甲狀旁腺細(xì)胞釋放PTH，PTH動(dòng)員骨鈣入轎，增強(qiáng)腎重吸收鈣，結(jié)果使已降低了血鈣濃度迅速回升。相反，血鈣濃度升高時(shí)，PTH分泌減少。長(zhǎng)時(shí)間的高血鈣，可使甲狀旁腺發(fā)生萎縮，而長(zhǎng)時(shí)間的低血鈣，則可使甲狀旁腺增生。

　　PTH的分泌還受其他一些因素的影響，如血磷升高可使血鈣降低而刺激PTH的分泌。血Mg²⁺濃度很低時(shí)，可使PTH分泌減少。另外，生長(zhǎng)抑素也能抑制PTH的分泌。

　　二、降鈣素

　　降鈣素是含有一個(gè)二硫鍵的三十二肽，分子量為3400。正常人血清中降鈣素濃度為10-20ng/L，血漿半衰期小于1h，主要在腎降解并排出，降鈣素整個(gè)分子皆為激素活性所必需，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖11-13。

圖11-13 人降鈣素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

　�。ㄒ�)降鈣素的生物學(xué)作用

　　降鈣素的主要作用是降低血鈣和血磷，其主要靶器官是骨，對(duì)腎也有一定的作用。

　　1．對(duì)骨的作用 降鈣素抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)，減弱溶骨過(guò)程，這一反應(yīng)發(fā)生很快，大劑量的降鈣素在15min內(nèi)便可使破骨細(xì)胞活動(dòng)減弱70%。在給降鈣素1h左右，出現(xiàn)成骨細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng)，持續(xù)幾天之久。這樣，降鈣素減弱溶骨過(guò)程，增強(qiáng)成骨過(guò)程，使骨組織釋放的鈣磷減少，鈣磷沉積增加，因而血鈣與血磷含量下降。

　　成人降鈣素對(duì)血鈣的調(diào)節(jié)作用較小，因?yàn)榻碘}素引起的血鈣濃度下降，可強(qiáng)烈地刺激PTH的。PTH的作用完全可以超過(guò)降鈣素的效應(yīng)。另外，成人的破骨細(xì)胞每天只能向細(xì)胞外液提供0.8g鈣，因此，抑制破骨細(xì)胞的活動(dòng)對(duì)血鈣的影響是很小的。然而，兒童骨的更新速度很快，破骨細(xì)胞活動(dòng)每天可向細(xì)胞外液提供5g以上的鈣，相當(dāng)于細(xì)胞外液總鈣量的5-10倍，因此，降鈣素對(duì)兒童血鈣的調(diào)節(jié)則十分明顯。

　　2．對(duì)腎的作用 降鈣素能抑制腎小管對(duì)鈣、磷、鈉及氯的重吸收，使這些離子從尿中排出增多。

　　（二)降鈣素分泌的調(diào)節(jié)

　　降鈣素的分泌主要受血鈣濃度的調(diào)節(jié)。當(dāng)血鈣濃度升高時(shí)，降鈣素的分泌亦隨之增加，降鈣素與PTH對(duì)血鈣的作用相反，區(qū)同調(diào)節(jié)血鈣濃度的相對(duì)穩(wěn)定。比較降鈣素與PTH對(duì)血鈣的調(diào)節(jié)作用，有兩個(gè)主要的差別：①降鈣素分泌啟動(dòng)較快，在1h內(nèi)即可達(dá)到高峰，而PTH分泌則需幾個(gè)小時(shí)；②降鈣素只對(duì)血鈣水平產(chǎn)生短期調(diào)節(jié)作用，其作用很快被有力的PTH作用所克服，后者對(duì)血鈣濃度發(fā)揮長(zhǎng)期調(diào)節(jié)作用，由于降鈣素的作用快速而短暫，所以，對(duì)高鈣飲食引起的血鈣升高回復(fù)到正常水平起著重要作用。進(jìn)食可刺激降鈣素的分泌。這可能與幾種胃腸激素如胃泌素、促胰液素以及胰高血糖素的分泌有關(guān)，它們都有促進(jìn)降鈣素分泌的作用，其中以胃泌素的作用最強(qiáng)。

　　現(xiàn)將PTH，1,25-(OH)₂-D₃和降鈣素對(duì)血鈣的調(diào)節(jié)作用及其相互關(guān)系總結(jié)于圖11-14。

圖11-14 PTH、CT與1,25-(OH)₂-D₃對(duì)血鈣的調(diào)節(jié)

→表示促進(jìn)→表示抑制

第六節(jié)　腎上腺

　　腎上腺包括中央部的髓質(zhì)和周?chē)�部的皮質(zhì)兩個(gè)部分，兩者在發(fā)生、結(jié)構(gòu)與功能上均不相同，實(shí)際上是兩種內(nèi)分泌腺。

　　一、腎上腺皮質(zhì)

　　腎上腺皮質(zhì)分泌的皮質(zhì)激素分為三類(lèi)，即鹽皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素和性激素。各類(lèi)皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)不同層上皮細(xì)胞所分泌的，球狀帶細(xì)胞分泌鹽皮質(zhì)激素，主要是醛固醇（aldosterone)；束狀帶細(xì)胞分泌糖皮質(zhì)激素，主要是皮質(zhì)醇(cortisol)；網(wǎng)狀帶細(xì)胞主要分泌性激素，如脫氫雄酮(dehydroepiandrosterone)和雌二醇(estradiol)也能分泌少量的糖皮質(zhì)激素。腎上腺皮質(zhì)激素屬于類(lèi)固醇（甾體)激素，其基本結(jié)構(gòu)為環(huán)戊烷多氫菲。鹽皮質(zhì)激素與糖皮質(zhì)激素是21個(gè)碳原子的類(lèi)固醇，雄激素含有19個(gè)碳原子，雌激素含有18個(gè)碳原子(圖11-15)。

圖11-15 幾種主要的腎上腺皮質(zhì)激素有化學(xué)結(jié)構(gòu)

　　膽固醇是合成腎上腺皮質(zhì)激素的原料，主要來(lái)自血液。在皮質(zhì)細(xì)胞的線粒體內(nèi)膜或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中所含的裂解酶與羥化酶等酶系的作用下，使膽固醇先變成孕烯酮，然后再進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)楦鞣N皮質(zhì)激素。由于腎上腺皮制裁各層細(xì)胞存在的酶系不同，所以合成皮質(zhì)激素亦不相同（圖11-16)。

圖11-16 腎上腺皮質(zhì)激素合成的主要步驟

　　皮質(zhì)醇進(jìn)入血液后，75%-80%與血中皮質(zhì)類(lèi)固醇結(jié)合球蛋白（corticosteroid-binding globulin,CBG)或稱(chēng)為皮質(zhì)激素運(yùn)載蛋白結(jié)合，15%與血漿白蛋白結(jié)合，5%-10%的皮質(zhì)醇是游離的。結(jié)合型與游離型皮質(zhì)醇可以相互轉(zhuǎn)化，維持動(dòng)態(tài)平衡。游離的皮質(zhì)醇能進(jìn)入靶細(xì)胞發(fā)揮其作用。CBG是肝產(chǎn)生的α₂球蛋白，分子量為52000，血漿中CBG濃度為30-50mg/L。CBG與皮質(zhì)醇有較強(qiáng)有親和力，每一分子的CBG僅有一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，只能結(jié)合一個(gè)分子的皮質(zhì)醇。每100ml血漿CBG能結(jié)合20μg皮質(zhì)醇�？梢�(jiàn)，CBG在運(yùn)載皮質(zhì)醇方面起著重要作用，。醛固醇與血漿白蛋白及CBG的結(jié)合能力很弱，主要以游離狀態(tài)存在和運(yùn)輸。

　　皮質(zhì)醇在血漿中半衰其為70min，醛固醇為20min。它們都在肝中降解，皮質(zhì)醇首先是在C₄GN C₅間的雙鍵加氫還原，形成雙氫皮質(zhì)醇，隨后，C₃上的酮基變成羥基產(chǎn)生四氫皮質(zhì)醇，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，隨尿排出體外。四氫皮質(zhì)醇是皮質(zhì)醇的主要代謝產(chǎn)物，點(diǎn)尿中皮質(zhì)醇代謝物排出量的45%-50%。四氫皮質(zhì)醇和皮五醇在C₂₀酮基變?yōu)榀d基生成皮五醇，占尿中排出量的20%左右。由于四氫皮質(zhì)醇和皮五醇在C₁₇上均有羥基，故稱(chēng)為17-羥類(lèi)固醇。另外，C_1`7上脫去側(cè)鏈，生成17-氧類(lèi)固醇，占尿中排出題的10%左右。醛固醇基本上循類(lèi)似途徑被處理。

　　腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶分泌的性激素以脫氫異雄酮為主，它是一種17-氧類(lèi)固醇，睪酮的代謝產(chǎn)物也是17-氧類(lèi)固醇。因此，男子尿中17-氧類(lèi)固醇的來(lái)源有睪丸分泌的睪酮和腎上腺皮質(zhì)分泌的皮質(zhì)醇及雄激素。

　�。ǘ�)腎上腺皮質(zhì)激素的生物學(xué)作用

　　動(dòng)物摘除雙側(cè)腎上腺后，如不適當(dāng)處理，一二周即死去，如僅切除腎上腺髓質(zhì)，動(dòng)物可以存活較長(zhǎng)時(shí)間，說(shuō)明腎上腺皮質(zhì)是維持生命所必需的。分析動(dòng)物死亡的原因，主要有兩個(gè)方面：其一是機(jī)體水鹽損失嚴(yán)重，導(dǎo)致血壓降低，終于因循環(huán)衰竭而死，這主要是缺乏鹽皮質(zhì)激素所致；其二是糖、蛋白質(zhì)、脂肪等物質(zhì)代謝發(fā)生嚴(yán)重紊亂，對(duì)各種有害刺激的抵抗力降低，導(dǎo)致功能活動(dòng)失常，這是由于缺乏糖皮質(zhì)激素的緣故。若及時(shí)補(bǔ)充腎上腺皮質(zhì)激素，動(dòng)物的生命可以維持。

　　1．糖皮質(zhì)激素 人體血漿中糖皮質(zhì)激素主要為皮質(zhì)醇，其次為皮質(zhì)酮，但皮質(zhì)酮的含量?jī)H為皮質(zhì)醇的1/20-1/10。

　�。�1)對(duì)物質(zhì)代謝的影響：糖皮質(zhì)激素對(duì)糖、蛋白質(zhì)和脂肪代謝均有作用。①糖代謝；糖皮質(zhì)激素是調(diào)節(jié)機(jī)體糖代謝的重要激素之一，它促進(jìn)糖異生，升高血糖，這是由于它促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，有較多的氨基酸進(jìn)入肝，同時(shí)增強(qiáng)肝內(nèi)與糖異生有關(guān)酶的活性，致使糖異生過(guò)程大大加強(qiáng)。此外，糖皮質(zhì)激素又有抗胰島素作用，促進(jìn)血糖升主。如果糖皮質(zhì)激素分泌過(guò)多（或服用此類(lèi)激素藥物過(guò)多)可引起血糖升高，甚至出現(xiàn)糖尿；相反，腎上腺皮質(zhì)功能低下患者（如阿多數(shù)狄森病)，則可出現(xiàn)低血糖；②蛋白質(zhì)代謝：糖皮質(zhì)激素促進(jìn)肝外組織，特別是肌肉組織蛋白質(zhì)分解，加速氨基酸轉(zhuǎn)移至肝生成肝糖原。糖皮質(zhì)激素分泌過(guò)多時(shí)，由于蛋白質(zhì)分解增強(qiáng)，合成減少，將出現(xiàn)肌肉消瘦、骨質(zhì)疏松、皮膚變薄、淋巴組織萎縮等；③脂肪代謝：糖皮質(zhì)激素促進(jìn)脂肪分解，增強(qiáng)脂肪酸在肝內(nèi)氧化過(guò)程，有利于糖異生作用。腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)時(shí)，糖皮質(zhì)激素對(duì)身體不同部位的脂肪作用不同，四肢脂肪組織分解增強(qiáng)，而腹、面、肩及背有脂肪合成有所增加，以致呈現(xiàn)面圓、背厚、軀干部發(fā)胖而四肢消瘦的特殊體形。

　�。�2)對(duì)水鹽代謝的影響：皮質(zhì)醇有較弱的貯鈉排鉀作用，即對(duì)腎遠(yuǎn)由小管及集合管重吸收和排出鉀有輕微的促進(jìn)作用。此外，皮質(zhì)醇還可以降低腎小球入球血管阻力，增加腎小球血漿流量而使腎小球?yàn)V過(guò)率增加，有利于水的排出。皮質(zhì)醇對(duì)水負(fù)荷時(shí)水的快速排出有一定的作用，腎上腺皮質(zhì)功能不足患者，排水能力明顯降低，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)“水中毒”，如補(bǔ)充適量的糖皮質(zhì)激素即可得到緩解，而補(bǔ)充鹽皮質(zhì)激素則無(wú)效。有資料指出，在缺乏皮質(zhì)醇時(shí)，ADH釋放增多，集合管對(duì)水的重吸收增加。

　�。�3)對(duì)血細(xì)胞的影響：糖皮質(zhì)激素可使血中紅細(xì)胞、血小板和中性粒細(xì)胞的數(shù)量增加，而使淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞減少，其原因各有不同。紅細(xì)胞和血小板的增加，是由于骨髓造血功能增強(qiáng)；中性粒細(xì)胞的增加，可能是由于附著在小血管壁邊緣的中性粒細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)增多所致；至于淋巴細(xì)胞減少，可能是糖皮質(zhì)激素使淋巴細(xì)胞DNA合成過(guò)程減弱，抑制胸腺與淋巴組織的細(xì)胞分裂。此外，糖皮質(zhì)激素還能促進(jìn)淋巴細(xì)胞與渚酸性粒細(xì)胞破壞。

　�。�4)對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的影響：糖皮質(zhì)激素對(duì)維持正常血壓是必需的，這是由于：①糖皮質(zhì)激素能增強(qiáng)血管平滑肌對(duì)兒茶酚胺的敏感性（允許作用)，這可能由于糖皮質(zhì)激素能嗇血管平滑肌細(xì)胞膜上的兒茶酚胺受體數(shù)量以及調(diào)節(jié)受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)的信息傳遞過(guò)程；②糖皮質(zhì)激素能抑制具有血管舒張作用的前列腺素的合成；③糖皮質(zhì)激素能降低毛細(xì)血管的通透性，有利于維持血容量。腎上腺皮質(zhì)功能低下時(shí)，血管平滑肌對(duì)兒茶酚胺的反應(yīng)性降低，毛細(xì)血管擴(kuò)張，通透性增加，血壓下降，補(bǔ)充皮質(zhì)醇后可恢復(fù)。

　　另外，離體實(shí)驗(yàn)證明，糖皮質(zhì)激素可增強(qiáng)心肌的收縮力，但在整體條件下對(duì)心臟的作用并不明顯。

　　（5)在應(yīng)激反應(yīng)中的作用：當(dāng)機(jī)體受到各種有害刺激，如缺氧、創(chuàng)傷、手術(shù)、饑餓、疼痛、寒冷以及精神緊張和焦慮不安等。血中ACTH濃度立即增加，糖皮質(zhì)激素也相應(yīng)增多。能引起ACTH與糖皮質(zhì)激素分泌增加的各種刺激稱(chēng)為應(yīng)激刺激，而產(chǎn)生的反應(yīng)稱(chēng)為應(yīng)激（stress)。在這一反應(yīng)中，除垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)參加外，交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)也參加，所以，在應(yīng)激反應(yīng)中，血中兒茶酚胺含量也相應(yīng)增加。切珍重腎上腺髓質(zhì)的動(dòng)物，可以抵抗應(yīng)激而不產(chǎn)生嚴(yán)重后果，而當(dāng)去掉腎上腺皮質(zhì)時(shí)，則機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)減弱，對(duì)有害刺激的抵抗力大大降低，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。應(yīng)激反應(yīng)可能從以下幾個(gè)方面調(diào)節(jié)機(jī)體的適應(yīng)能力：

　�、贉p少應(yīng)激刺激引起的一些物質(zhì)（緩激肽、蛋白水解酶及前列腺素等)的產(chǎn)生量及其不良作用；②使能量代放運(yùn)轉(zhuǎn)以糖代謝為中心，保持葡萄糖對(duì)重要器官（如腦和心)的供應(yīng)；③在維持血壓方面起允許作用，增強(qiáng)兒茶酚胺對(duì)血管的調(diào)節(jié)作用。應(yīng)該指出，在應(yīng)激反應(yīng)中，除了ACTH、糖皮質(zhì)激素與兒茶酚胺的分泌增加外，β-內(nèi)啡肽、生長(zhǎng)素、催乳素、抗利尿激素、胰主血壓素及醛固醇等均可增加，說(shuō)明應(yīng)激反應(yīng)是多種激素參與并使機(jī)體抵抗力增強(qiáng)的非特異性反應(yīng)。

　　糖皮質(zhì)激素的作用廣泛而復(fù)雜，以上僅簡(jiǎn)述了它們的主要作用。此外，還有多方面的作用，如促進(jìn)胎兒肺表面活性物質(zhì)的合成，增強(qiáng)骨骼肌的收縮力，提高胃腺細(xì)胞對(duì)迷走神經(jīng)與胃泌素的反應(yīng)性，增加胃酸與胃蛋白酶原的分泌，抑制骨的形成而促進(jìn)其分解等。臨床上使用大劑量的糖皮質(zhì)激素及其類(lèi)似物，可用于抗炎、抗過(guò)敏、抗毒和抗休克。

　　2．鹽皮質(zhì)激素主要為醛固醇，對(duì)水鹽代謝的作用最強(qiáng)，其次為脫氧皮質(zhì)醇（表11-3)。

表11-3 幾種腎上腺皮質(zhì)激素對(duì)糖代謝作用的比較

　　表中數(shù)字代表皮質(zhì)激素的相對(duì)效力，以皮質(zhì)醇的效力為1.0，即醛固酮的保鈉排鉀作用為皮質(zhì)醇的500倍

　　醛固酮是調(diào)節(jié)機(jī)體水鹽代謝的重要激素，它促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管及集合管重吸收鈉、水和排出鉀，即保鈉、保水和排鉀作用。當(dāng)醛固酮分泌過(guò)多時(shí)，將使鈉和水貯留，引起高血鈉、高血壓和血鉀降低。相反，醛固酮缺乏時(shí)則鈉與水的排出過(guò)多，血鈉減少，血壓降低，而尿鉀排出減少，血鉀升高。關(guān)于醛固酮對(duì)腎的作用及其機(jī)制，可參閱第八章，另外，鹽皮質(zhì)激素與糖皮質(zhì)激素一樣，以增強(qiáng)血管平滑肌對(duì)兒茶酚胺的敏感性，且作用比糖皮質(zhì)激素更強(qiáng)。

　�。ㄈ�)腎上原皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)

　　1．糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)激素的束狀帶及網(wǎng)狀帶，處于腺垂體保腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocortiotropin,ACTH)的經(jīng)常性控制之下，無(wú)論是糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)分泌，還是在應(yīng)激狀態(tài)下的分泌，都受ACTH的調(diào)控，切除動(dòng)物的垂體后，束狀帶與網(wǎng)狀帶萎縮，糖皮質(zhì)激素有分泌顯著減少，如及時(shí)補(bǔ)充ACTH，可使已發(fā)生萎縮的束狀帶與網(wǎng)狀帶基本恢復(fù)，糖皮質(zhì)激素有分泌回升。

　�。�1)ACTH：ACTH是一個(gè)含39個(gè)氨基酸的多肽，分子量為4500，其化學(xué)結(jié)構(gòu)示于圖11-17。

圖11-17 人ACTH的化學(xué)結(jié)構(gòu)

　　ACTH分子上的1-24位氨基酸為生物活性所必需的，25-39位氨基酸可保護(hù)激素，減慢降解，延長(zhǎng)作用時(shí)間。各種動(dòng)物的ACTH前24位氨基酸均相同，因此，從動(dòng)物（牛、羊、豬等)腺垂體提到的ACTH對(duì)人有效。目前，ACTH已能人工合成。在垂體，ACTH是由阿黑皮素原（POMC)經(jīng)酶分散而來(lái)，同時(shí)產(chǎn)生β-MSH。ACTH再經(jīng)酶分解生成α-MSH，ACTH的第4-10位氨基酸與α-MSH第4-10位氨基酸和β-MSH第11-17位氨基酸相同，這部分氨基酸是產(chǎn)生MSH活性最小單位，因此ACTH也具有促黑素細(xì)胞產(chǎn)生黑色素的作用。

　　ACTH的分泌呈現(xiàn)日節(jié)律波動(dòng)，入睡后ACTH分泌逐漸減少，午夜最低，隨后又逐漸增多，至覺(jué)醒起床前進(jìn)入分泌高峰，白天維持在較低水平，入睡時(shí)再減少。由于ACTH分泌的日節(jié)律波動(dòng)，促糖皮質(zhì)激素的分泌也出現(xiàn)相應(yīng)的波動(dòng)。ACTH分泌的這種日節(jié)律波動(dòng)，是由下丘腦CRH節(jié)律性釋放所決定的。

　　ACTH 不但刺激糖皮質(zhì)激素的分泌，也刺激束狀帶與網(wǎng)狀帶細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育，關(guān)于ACTH的作用機(jī)制已基本清楚。在束狀還與網(wǎng)狀帶細(xì)胞膜上存在ACTH特異性受體，在Ca²⁺存在的條件下，ACTH與膜受體結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶，通過(guò)cAMP激活蛋白激酶，蛋白激酶起三項(xiàng)重要作用；①使核糖蛋白磷酸化，促進(jìn)mRNA形成一種特殊蛋白質(zhì)，使膽固醇得以進(jìn)入線粒體，并經(jīng)側(cè)鏈解形成孕烯醇酮，以進(jìn)一步合成糖皮質(zhì)激素；②使磷酸化酶活化，促進(jìn)糖原分解，產(chǎn)生ATP，提供能量，另外還通過(guò)戊糖旁路產(chǎn)生還原型輔酶Ⅱ（NADPH)，以利膽固醇的羥化過(guò)程；③使膽固醇酯活化，促進(jìn)其轉(zhuǎn)變?yōu)槟懝檀�，提供激素合成的原料。在ACTH促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞合成糖皮質(zhì)激素的同時(shí)，束狀帶細(xì)胞膜對(duì)葡萄糖與膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制增強(qiáng)，使較多的葡萄糖與膽固醇進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)（圖11-18)。

圖11-18ACTH作用機(jī)制示意圖

HDL：高密度脂蛋白 AC：腺苷酸環(huán)化酶

　�。�2)ACTH分泌的調(diào)節(jié)：ACTH調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素的分泌，而ACTH的分泌受下丘腦CRH的控制又與糖皮質(zhì)激素有反饋調(diào)節(jié)。下丘腦CRH神經(jīng)元和其他下丘腦調(diào)節(jié)肽神經(jīng)元一樣，又受腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控。應(yīng)激刺激作用于神經(jīng)系統(tǒng)的不同部位，最后通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)，將信息匯集于CRH神經(jīng)元，然后借CRH控制腺垂體的促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞分泌ACTH。此外，當(dāng)血中糖皮質(zhì)激素濃度升高時(shí)，可使腺垂體釋放ACTH減少，ACTH的合成也受到抑制，腺垂體對(duì)CRH的反應(yīng)也性減弱。糖皮質(zhì)激素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)主要作用于垂體，也可作用于下丘腦，這后一種反饋稱(chēng)為長(zhǎng)反饋。ACTH還可反饋抑制CRH神經(jīng)元，稱(chēng)為短反饋。至于是否存在CRH對(duì)CRH神經(jīng)地的超短反饋，尚不能肯定。

　　綜上所述，下丘腦、垂體和腎上腺皮質(zhì)組成一個(gè)密切聯(lián)系、協(xié)調(diào)統(tǒng)一的功能活動(dòng)軸，從而維持血中糖皮質(zhì)激素濃度的相對(duì)穩(wěn)定和在不同狀態(tài)下的適應(yīng)性變化（圖11-19)。

　　2．鹽皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)　醛固酮的分泌主要受腎素-血管緊張素系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。另外，血K⁺，血Na⁺濃度可以直接作用于球狀帶，影響醛固酮的分泌（詳見(jiàn)第四章與第八章)。

圖11-19 糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)示意圖

實(shí)線表示促進(jìn) 點(diǎn)線表示抑制

　　在正常情況下，ACTH對(duì)醛固酮的分泌并無(wú)調(diào)節(jié)作用，但切除垂體后，在應(yīng)激醛固酮的分泌反應(yīng)減弱，提示在應(yīng)激情況下，ACTH對(duì)醛固酮的分泌可能起到一定的支持作用。

　　二、腎上腺髓質(zhì)

　　腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞分泌腎上腺素（epinephrine,E)和去甲腎上腺素（norepinephrine,NE)都是兒茶酚胺激素。

　　（一)髓質(zhì)激素的合成與代謝

　　髓質(zhì)激素的合成與交感神經(jīng)節(jié)后纖維合成去甲腎上腺素的過(guò)程基本一致，不同的是在嗜鉻細(xì)胞胞漿中存在大量的苯乙醇胺氮位甲基移位酶（phenylethanolamine-N-methyltransferase,PNMT)，可使去甲腎上腺素甲基化而成腎上腺素。合成髓質(zhì)激素有原料分為酪氨酸，其合成過(guò)程為：酪氨酸→多巴→多巴胺→去甲腎上腺素→腎上腺素，各個(gè)步驟分別在特異酶，如酷氨酸羥化酶、多巴脫羥酶、多巴胺β-羥化酶及PNMT的作用下，最后生成腎上腺素。

　　腎上腺素與去甲腎上腺素一起貯存在髓質(zhì)細(xì)胞的囊泡里內(nèi)，以待釋放。髓質(zhì)中腎上腺素與去甲腎上腺素的比例大約為4：1，以腎上腺素為主。在血液中去甲腎上腺素除由髓質(zhì)分泌外，主要來(lái)自腎上腺素能神經(jīng)纖維末梢，而血中腎上腺素主要來(lái)自腎上腺髓質(zhì)。

　　在體內(nèi)的腎上腺素與去甲腎上腺素通過(guò)單胺氧化酶（monoamine oxidase,MAO)與兒茶酚-O-甲基移位酶（catechol-O-methyltransferase,COMT)的作用而滅活。

　�。ǘ�)髓質(zhì)激素的生物學(xué)作用

　　髓質(zhì)與交感神經(jīng)系統(tǒng)組成交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)，或稱(chēng)交感-腎上腺系統(tǒng)，所以，髓質(zhì)激素的作用與交感神經(jīng)緊密聯(lián)系，難以分開(kāi)。生理學(xué)家Cannon最早全面研究了交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的作用，曾提出應(yīng)急學(xué)說(shuō)（emergency reactionhypothesis)，認(rèn)為機(jī)體遭遇特殊情況時(shí)，包括畏懼、劇痛、失血、脫水、乏氧、暴冷暴熱以及劇烈運(yùn)動(dòng)等，這一系統(tǒng)將立即調(diào)動(dòng)起來(lái)，兒茶酚胺（去腎上腺素、腎上腺素)的分泌量大大增加。兒茶酚胺作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，提高其興奮性，使機(jī)體處于警覺(jué)狀態(tài)，反應(yīng)靈敏；呼吸加強(qiáng)加快，肺通氣量增加；心跳加快，心縮力增強(qiáng)，心輸出量增加。血壓升高，血液循環(huán)加快，內(nèi)臟血管收縮，骨骼肌血管舒張同時(shí)血流量增多，全身血液重新分配，以利于應(yīng)急時(shí)重要器官得到更多的血液供應(yīng)；肝糖原分解增加，血糖升高，脂肪分解加強(qiáng)，血中游離脂肪酸增多，葡萄糖與脂肪酸氧化過(guò)程增強(qiáng)，以適應(yīng)在應(yīng)急情況下對(duì)能量的需要�？傊�，上述一切變化都是在緊急情況下，通過(guò)交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)發(fā)生的適應(yīng)性反應(yīng)，稱(chēng)之為應(yīng)急反應(yīng)。實(shí)際上，引起應(yīng)急反應(yīng)的各種刺激，也是引起應(yīng)激反應(yīng)的刺激，當(dāng)機(jī)體受到應(yīng)激刺激時(shí)，同時(shí)引起應(yīng)急反應(yīng)與應(yīng)激反應(yīng)，兩者相輔相成，共同維持機(jī)體的適應(yīng)能力。

　�。ㄈ�)髓質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)

　　1．交感神經(jīng) 髓質(zhì)受交感神經(jīng)膽堿能節(jié)前纖維支配，交感神經(jīng)興奮時(shí)，節(jié)前纖維末梢釋放乙酰膽堿，作用于髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞上的N型受體，引起腎上腺素與去甲腎上腺素的釋放。若交感神經(jīng)興奮時(shí)間較長(zhǎng)，則合成兒茶酚胺所需要的酪氨酸羥化酶、多巴胺β-羥化酶以及PNMT的活性均增強(qiáng)，從而促進(jìn)兒茶酚胺的合成。

　　2．ACTH與糖皮質(zhì)激素 動(dòng)物摘除垂體后，髓質(zhì)中酪氨酸氫化酶、多巴胺β-羥化酶與PNMT的活性降低，而補(bǔ)充ACTH則能使這種酶的活性恢復(fù)，如給予糖皮質(zhì)激素可使多巴胺β-羥化酶與PNMT活性恢復(fù)，而對(duì)酪酸羥化酶未見(jiàn)明顯影響，提示ACTH促進(jìn)髓質(zhì)合成兒茶酚胺的作用，主要通過(guò)糖皮質(zhì)激素，也可能有直接作用。腎上腺皮質(zhì)的血液經(jīng)髓質(zhì)后才流回循環(huán)，這一解剖特點(diǎn)有利于糖皮質(zhì)激素直接進(jìn)入髓質(zhì)，調(diào)節(jié)兒茶酚胺的合成。

　　3．自身反饋調(diào)節(jié)去甲腎上腺素或多巴胺在髓質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的量增加到一定數(shù)量時(shí)，可抑制酪氨酸羥化酶。同樣，腎上腺素合成增多時(shí)，也能抑制PNMT的作用，當(dāng)腎上腺素與去甲腎上腺素從細(xì)胞內(nèi)釋入血液后，胞漿內(nèi)含量減少，解除了上述的負(fù)反饋抑制，兒茶酚胺的合成隨即增加（圖11-20)。

圖11-20 腎上腺髓質(zhì)激素生物合成示意圖

PNMT：苯乙醇胺氮位甲基移位酶

第七節(jié)　胰島

　　人類(lèi)的胰島細(xì)胞按其染色和形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，主要分為A細(xì)胞、B細(xì)胞、D細(xì)胞及PP細(xì)胞。A細(xì)胞約占胰胰島細(xì)胞的20%，分泌胰主血糖素（glucagon)；B細(xì)胞占胰島細(xì)胞的60%-70%，分泌胰島素(insulin)；D細(xì)胞占胰島細(xì)胞的10%，分泌生成抑素；PP細(xì)胞數(shù)量很少，分泌胰多肽(pancreatic polyeptide)。

　　一、胰島素

　　胰島素是含有51個(gè)氨基酸的小分子蛋白質(zhì)，分子量為6000，胰島素分子有靠?jī)蓚�(gè)二硫鍵結(jié)合的A鏈（21個(gè)氨基酸)與B鏈（30個(gè)氨基酸)，如果二硫鍵被打開(kāi)則失去活性（圖11-21)。B細(xì)胞先合成一個(gè)大分子的前胰島素原，以后加工成八十六肽的胰島素原，再經(jīng)水解成為胰島素與連接肽（C肽)。

圖11-21 人胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

　　胰島素與C肽共同釋入血中，也有少量的胰島素原進(jìn)入血液，但其生物活性只有胰島素的3%-5%，而C肽無(wú)胰島素活性。由于C肽是在胰島素合成過(guò)程產(chǎn)生的，其數(shù)量與胰島素的分泌量有平行關(guān)系，因此測(cè)定血中C肽含量可反映B細(xì)胞的分泌功能。正常人空腹?fàn)顟B(tài)下血清胰島素濃度為35-145pmol/L。胰島素在血中的半衰期只有5min，主要在肝滅活，肌肉與腎等組織也能使胰島素失活。

　　1965年，我國(guó)生化學(xué)家首先人工合成了具有高度生物活性的胰島素，成為人類(lèi)歷史上第一次人工合成生命物質(zhì)（蛋白質(zhì))的創(chuàng)舉。

　�。ㄒ�)胰島素的生物學(xué)作用

　　胰島素是促進(jìn)合成代謝、調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)定的主要激素。

　　1．對(duì)糖代謝的調(diào)節(jié)　胰島素促進(jìn)組織、細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和利用，加速葡萄糖合成為糖原，貯存于肝和肌肉中，并抑制糖異生，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹�肪酸，貯存于脂肪組織，導(dǎo)致血糖水平下降。

　　胰島素缺乏時(shí)，血糖濃度升高，如超過(guò)腎糖閾，尿中將出現(xiàn)糖，引起糖尿病。

　　2．對(duì)脂肪代謝的調(diào)節(jié)　胰島素促進(jìn)肝合成脂肪酸，然后轉(zhuǎn)運(yùn)到脂肪細(xì)胞貯存。在胰島素的作用下，脂肪細(xì)胞也能合成少量的脂肪酸。胰島素還促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入脂肪細(xì)胞，除了用于合成脂肪酸外，還可轉(zhuǎn)化為α-磷酸甘油，脂肪酸與α-磷酸甘油形成甘油三酯，貯存于脂肪細(xì)胞中，同時(shí)，胰島素還抑制脂肪酶的活性，減少脂肪的分解。

　　胰島素缺乏時(shí)，出現(xiàn)脂肪代謝紊亂，脂肪分解增強(qiáng)，血脂升高，加速脂肪酸在肝內(nèi)氧化，生成大量酮體，由于糖氧化過(guò)程發(fā)和障礙，不能很好處理酮體，以致引起酮血癥與酸中毒。

　　3．對(duì)蛋白質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)　胰島素促進(jìn)蛋白質(zhì)合成過(guò)程，其作用可在蛋白質(zhì)合成的各個(gè)環(huán)節(jié)上：①促進(jìn)氨基酸通過(guò)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞；②可使細(xì)胞核的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過(guò)程加快，增加DNA和RNA的生成；③作用于核糖體，加速翻譯過(guò)程，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成；另外，胰島素還可抑制蛋白質(zhì)分解和肝糖異生。

　　由于胰島素能增強(qiáng)蛋白質(zhì)的合成過(guò)程，所以，它對(duì)機(jī)體的生長(zhǎng)也有促進(jìn)作用，但胰島素單獨(dú)作用時(shí)，對(duì)生長(zhǎng)的促進(jìn)作用并不很強(qiáng)，只有與生長(zhǎng)素共同作用時(shí)，才能發(fā)揮明顯的效應(yīng)。

　　近年的研究表明，幾乎體內(nèi)所有細(xì)胞的膜上都有胰島素受體。胰島素受體已純化成功，并闡明了其化學(xué)結(jié)構(gòu)。胰島素受體是由兩個(gè)α亞單位和兩個(gè)β亞單位構(gòu)成的四聚體，α亞單位由719個(gè)氨基酸組成，完全裸露在細(xì)胞膜外，是受體結(jié)合胰島素的主要部位。α與α亞單位、α與β亞單位之間靠二硫鍵結(jié)合。β亞單位由620個(gè)氨基酸殘基組成，分為三個(gè)結(jié)構(gòu)域：N端194個(gè)氨基酸殘基伸出膜外；中間是含有23個(gè)氨基酸殘基的跨膜結(jié)構(gòu)域；C端伸向膜內(nèi)側(cè)為蛋白激酶結(jié)構(gòu)域。胰島素受體本身具有酪氨酸蛋白激酶活性，胰島素與受體結(jié)合可激活該酶，使受體內(nèi)的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，這對(duì)跨膜信息傳遞、調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能起著十分重要的作用。關(guān)于胰島素與受體結(jié)合啟動(dòng)的一系列反應(yīng)，相當(dāng)復(fù)雜，尚不十分清楚。

　�。ǘ�)胰島素分泌的調(diào)節(jié)

　　1．血糖的作用 血糖濃度是調(diào)節(jié)胰島素分泌的最重要因素，當(dāng)血糖濃度升高時(shí)，胰島素分泌明顯增加，從而促進(jìn)血糖降低。當(dāng)血糖濃度下降至正常水平時(shí)，胰島素分泌也迅速恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。在持續(xù)高血糖的刺激下，胰島素的分泌可分為三個(gè)階段：血糖升高5min內(nèi)，胰島素的分泌可增加約10倍，主要來(lái)源于B細(xì)胞貯存的激素釋放，因此持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)，5-10min后胰島素的分泌便下降50%；血糖升高15min后，出現(xiàn)胰島素分泌的第二次增多，在2-3h達(dá)高峰，并持續(xù)較長(zhǎng)的時(shí)間，分泌速率也遠(yuǎn)大于第一相，這主要是激活了B細(xì)胞胰島素合成酶系，促進(jìn)了合成與釋放；倘若高血糖持續(xù)一周左右，胰島素的分泌可進(jìn)一步增加，這是由于長(zhǎng)時(shí)間的高血糖刺激B細(xì)胞增生布引起的。

　　2．氨基酸和脂肪酸的作用 許多氨基酸都有刺激胰島素分泌的作用，其中以精氨酸和賴(lài)氨酸的作用最強(qiáng)。在血糖濃度正常時(shí)，血中氨基酸含量增加，只能對(duì)胰島素的分泌有輕微的刺激作用，但如果在血糖升高的情況下，過(guò)量的氨基酸則可使血糖引起的胰島素分泌加倍增多。務(wù)右脂肪酸和酮體大量增加時(shí)，也可促進(jìn)胰島素分泌。

　　3．激素的作用 影響胰島素分泌的激素主要有：①胃腸激素，如胃泌素、促胰液素、膽囊收縮素和抑胃肽都有促胰島素分泌的作用，但前三者是在藥理劑量時(shí)才有促胰島素分泌作用，不像是一引起生理刺激物，只有抑胃肽（GIP)或稱(chēng)依賴(lài)葡萄糖的促胰島素多肽（glucose-dependentinsulin-stimulating polypeptide)才可能對(duì)胰島素的分泌起調(diào)節(jié)作用。GIP是由十二指腸和空腸粘膜分泌的，由43個(gè)氨基酸組成的直鏈多肽。實(shí)驗(yàn)證明，GIP刺激胰島素分泌的作用具有依賴(lài)葡萄糖的特性�？诜�葡萄糖引起的高血糖和GIP的分泌是平行的，這種平行關(guān)系的繪雙導(dǎo)致胰島素的迅速而明顯的分泌，超過(guò)了靜脈注射葡萄糖所引起的胰島素分泌反應(yīng)，。有人給大鼠口吸取葡萄糖并注射GIP抗血清，結(jié)果使血中葡萄濃度升高，而胰島素水平卻沒(méi)有明顯升高，因此可以認(rèn)為，在腸內(nèi)吸收葡萄糖期間，GIP是小腸粘膜分泌的一種主要的腸促胰島素因子。除了葡萄糖外，小腸吸收氨基酸、脂肪酸及鹽酸等也能刺激GIP的釋放。有人將胃腸激素與胰島素分泌之間的關(guān)系稱(chēng)為“腸-胰島軸”，這一調(diào)節(jié)作用具有重要的生理意義，使食物尚在腸道中時(shí)，胰島素的分泌便已增多，為即將從小腸吸收的糖、氨基酸和脂肪酸的利用做好準(zhǔn)備；②生長(zhǎng)素、皮質(zhì)醇、甲狀腺激素以及胰高血糖素告示可通過(guò)升高血糖濃度而間接刺激胰島素分泌，因此長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用這些激素，有可能使B細(xì)胞衰竭而導(dǎo)致糖尿��；③胰島D細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)抑至少可通過(guò)旁分泌作用，抑制胰島素和胰高血糖的分泌，而胰高血糖素也可直接刺激B細(xì)胞分泌胰島素（圖11-22)。

圖11-22 胰島細(xì)胞的分布及其分泌激素之間的相互影響

→表示促進(jìn) ----→表示抑制 GIH：生長(zhǎng)抑素

　　4．神經(jīng)調(diào)節(jié)　胰島受迷走神經(jīng)與交感神經(jīng)支配。刺激迷起神經(jīng)，可通過(guò)乙酰膽堿作用于M受體，直接促進(jìn)胰島素的分泌；迷走神經(jīng)還可通過(guò)刺激胃腸激素的釋放，間接促進(jìn)胰島素的分泌。交感神經(jīng)興奮時(shí)，則通過(guò)去甲腎上腺素作用于α₂受體，抑制胰島素的分泌。

　　二、胰高血糖素

　　人胰高血糖是由29個(gè)氨基酸組成的直鏈多肽，分子量為3485，它也是由一個(gè)大分子的前體裂解而來(lái)。胰高血糖在血清中的濃度為50-100ng/L，在血漿中的半衰期為5-10min,主要在肝滅活，腎也有降解作用。

　�。ㄒ�)胰高血糖的主要作用

　　與胰島素的作用相反，胰高血糖素是一種促進(jìn)分解代謝的激素。胰高血糖素具有很強(qiáng)的促進(jìn)糖原分解和糖異生作用，使血糖明顯升高，1mol/L的激素可使3×10⁶mol/L的葡萄糖迅速?gòu)奶窃�分解出�?lái)。胰高血糖素通過(guò)cAMP-PK系統(tǒng)，激活肝細(xì)胞的磷酸化酶，加速糖原分解。糖異生增強(qiáng)是因?yàn)榧に丶铀侔被�酸進(jìn)入肝細(xì)胞，并激活糖異生過(guò)程有關(guān)的酶系。胰高血糖素還可激活脂肪酶，促進(jìn)脂肪分解，同時(shí)又能加強(qiáng)脂肪酸氧化，使酮體生成增多。胰高血糖素產(chǎn)生上述代謝效應(yīng)的靶器官是肝，切除肝或阻斷肝血流，這些作用便消失。

　　另外，胰高血糖素可促進(jìn)胰島素和胰島生長(zhǎng)抑素的分泌。藥理劑量的胰高血糖素可使心肌細(xì)胞內(nèi)cAMp 含量增加，心肌收縮增強(qiáng)。

　�。ǘ�)胰高血糖素分泌的調(diào)節(jié)

　　影響胰高血糖素分泌的因素很多，血糖濃度是重要的因素。血糖降低時(shí)，胰高血糖素胰分泌增加；血糖升高時(shí)，則胰高血糖素分泌減少。氨基酸的作用與葡萄糖相反，能促進(jìn)胰高血糖素的分泌。蛋白餐或靜脈注入各種氨基酸均可使胰高血糖素分泌增多。血中氨基酸增多一方面促進(jìn)胰島素釋放，可使血糖降低，另一方面還能同時(shí)刺激胰高血糖素分泌，這對(duì)防止低血糖有一定的生理意義。

　　胰島素可通過(guò)降低血糖間接刺激胰高血糖素的分泌，但B細(xì)胞分泌的胰島不比和D細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)抑素可直接作用于鄰近的A細(xì)胞，抑制胰高血糖素的分泌（圖11-22)。

　　胰島素與胰高血糖素是一對(duì)作用相反的激素，它們都與血糖水平之間構(gòu)成負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)路。因此，當(dāng)機(jī)體外于不同的功能狀態(tài)時(shí)，血中胰島素與胰高血糖素的摩爾比值（I/G)也是不同的。一般在隔夜空腹條件下，I/G比值為2.3，但當(dāng)饑餓或長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)時(shí)，比例可降至0.5以下。比例變小是由于胰島素分泌減少與胰高血糖素分泌增多所致，這有利于糖原分解和糖異生，維持血糖水平，適應(yīng)心、腦對(duì)葡萄糖的需要，并有利于脂肪分解，增強(qiáng)脂肪酸氧化供能。相反，在攝食或糖負(fù)荷后，比值可升至10以上，這是由于胰島素分泌增加而胰高血糖素分泌減少所致。在這種情況下，胰島不比的作用占優(yōu)勢(shì)。

第八節(jié)　松果體其他

　　一、松果體

　　松果體細(xì)胞是由神經(jīng)細(xì)胞演變而來(lái)的，它分泌的激素主要有褪黑素和肽類(lèi)激素。來(lái)自頸上交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)末梢與松果體細(xì)胞形成突觸聯(lián)系，通過(guò)釋放去甲上腺素控制松果體細(xì)胞的活動(dòng)。

　�。ㄒ�)褪黑素

　　1959年Lerner從牛松果體提取物中分離出一種能使青蛙皮膚褪色的物質(zhì)，并命名為褪色素(melatonin)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為5-甲氧基-N-乙酰色胺。在松果體內(nèi)羥化酶、脫羥酶、乙酰移位酶及甲基移位酶的作用下，色氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)橥噬�素�?/p>

　　松果體褪色素的分泌出現(xiàn)在明顯的晝夜節(jié)律變化，白天分泌減少，而黑夜分泌增加。實(shí)驗(yàn)證明，大鼠在持續(xù)光照下，松果體重量變輕，細(xì)胞變小，合成褪色素的酶系活性明顯降低，因而褪色素合成減少。反之，致盲大鼠或大鼠持續(xù)在黑暗環(huán)境中，將使松果體合成褪色素的酶系活發(fā)生增強(qiáng)，褪色素的合成隨之增加。摘除動(dòng)物的眼球或切斷支配松果體的交感神經(jīng)，則褪色素分泌的晝夜節(jié)律醫(yī).學(xué)全在線52667788.cn不再出現(xiàn)，說(shuō)明光-暗對(duì)松果體活動(dòng)的影響與視覺(jué)和交感神經(jīng)有關(guān)。刺激交感神經(jīng)可使松果體活動(dòng)增強(qiáng)，而β-腎上腺素能受體阻斷劑可阻斷交感神經(jīng)對(duì)松果體的刺激作用。如毀損視交叉上核，褪色素的晝夜節(jié)律性分泌消失。所以視交叉上核被認(rèn)為是控制褪色素分泌的晝夜節(jié)律中樞，在黑暗條件下，視交叉上核即發(fā)出沖動(dòng)傳到頸上交感神經(jīng)節(jié)，其節(jié)后纖維末梢釋放去甲腎上腺素，與松果體細(xì)胞膜上的β-腎上腺素能受體結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶，通過(guò)cAMP-PK系統(tǒng)，增強(qiáng)褪色素合成酶系的活性，從而導(dǎo)致褪色素合成增加，在光刺激下，視網(wǎng)膜的傳入沖動(dòng)可抑制交感神經(jīng)的活動(dòng)，使褪色素合成減少。

　　褪色素對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸與下丘腦-垂體-甲狀腺活動(dòng)均有抑制作用。切除幼年動(dòng)物的松果體，出現(xiàn)性早熟，性腺與甲狀腺的重量增加，功能活動(dòng)增強(qiáng)。遠(yuǎn)在一個(gè)世紀(jì)之前，人們就發(fā)出某些性早熟男孩是因松果體腫瘤所致，因此認(rèn)為松果體在青春期有抗性腺功能作用。正常婦女血中褪色素在有經(jīng)周期的排卵前夕最低，隨后在黃體期逐漸升高，月經(jīng)來(lái)潮時(shí)達(dá)到頂峰，提示婦女朋經(jīng)周期的節(jié)律與松果體的節(jié)律關(guān)系密切。

　�。ǘ�)肽類(lèi)激素

　　松果體能合成GnRH、TRH及8精-（氨酸)催產(chǎn)素等肽類(lèi)激素。在多種哺乳動(dòng)物（鼠、牛、羊、豬等)的松果體內(nèi)GnRH比同種動(dòng)物下丘腦所含的GnRH量高4-10倍。有人認(rèn)為，松果體是GnRH和TRH的補(bǔ)充來(lái)源。

　　二、胸腺

　　胸腺能分泌多種肽類(lèi)物質(zhì)，如胸腺素（thymosin)、胸腺生長(zhǎng)素（thymopoietin)等，它們促進(jìn)T細(xì)胞分化成熟。

　　三、前列腺素

　　前列腺素（prostaglandin,PG)是廣泛存在于動(dòng)物和人體內(nèi)的一組重要的組織激素。PG的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般是具有五元環(huán)和兩條側(cè)鏈的二十碳不飽和脂肪酸。根據(jù)其分子結(jié)構(gòu)的不同，可把PG分為A、B、D、E、F、H、I等型。

　　細(xì)胞膜的磷脂化在磷脂酶A₂的作用下，生成PG的前體棗花生四烯酸�；ㄉ�四烯酸在環(huán)氧化酶的催化下，形成不穩(wěn)定的環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物棗PGG₂，隨后又轉(zhuǎn)變?yōu)镻GH₂。PGH₂在異構(gòu)酶或還原酶的作用下，分別形成PGE₂或PGF_2α。PGG₂與PGH₂又可前列素合成酶的作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲协h(huán)素（PGI₂)，在血栓烷合成酶的作用下變成血栓烷A₂（TXA₂)（圖11-23)

圖11-23 體內(nèi)主要前列腺素的合成途徑

　　另外，花生四烯酸在脂氧化酶的作用下，形成5-氫過(guò)氧酸，進(jìn)而被代謝生成白三烯。

　　PG在體內(nèi)代謝極快，除PGI₂外，經(jīng)過(guò)肺和肝被迅速降解滅活，在血漿中的半衰期公為1-2min。一般認(rèn)為，PG不屬于循環(huán)激素，而是在組織局部產(chǎn)生和釋放，并對(duì)局部功能進(jìn)行調(diào)節(jié)的組織激素。

　　PG的生物學(xué)作用極為廣泛而復(fù)雜，幾乎對(duì)機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)的功能活動(dòng)均有影響。例如，由血小板產(chǎn)生的TXA₂，能使血小板聚集，還有能使血管收縮的作用。相反，由血管內(nèi)膜產(chǎn)生PHG₂，能抑制血小板聚集，并有舒張血管的作用。PGE₂有明顯的抑制胃酸分泌的作用，它可能是胃液分泌的負(fù)反饋抑制物，PGE₂可增加腎血流量，促進(jìn)排鈉利尿。此外，PG對(duì)體溫調(diào)節(jié)、神經(jīng)系統(tǒng)、以及內(nèi)分泌與生殖均有影響。