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雷諾嗪是哌嗪類衍生物。作為脂肪酸部分氧化酶抑制劑，雷諾嗪通過抑制脂肪酸的β氧化，促進(jìn)由葡萄糖氧化生成ATP，從而減少心肌的氧需求，起到保護(hù)心肌缺血的作用。目前，雷諾嗪已作為標(biāo)準(zhǔn)抗心絞痛治療的輔助用藥[1-2]。基礎(chǔ)研究顯示，雷諾嗪是晚鈉電流(INa-L)阻斷劑[2]。INa-L 是持續(xù)存在于動(dòng)作電位平臺(tái)期的一種內(nèi)向鈉離子流。正常情況下INa-L僅占快鈉電流的1%，但在某些病理情況如缺血、缺氧時(shí)，INa-L可明顯增加，導(dǎo)致早后除極引起心律失常。雷諾嗪的離子通道效應(yīng)類似于長(zhǎng)期應(yīng)用胺碘酮。它明顯阻滯心肌細(xì)胞I(kr)、晚鈉電流、后Ica、I(Na-Ca)和IKs電流，很少或不改變Ito、Ik1電流，從而抑制早后除極、縮小或不改變跨室壁復(fù)極離散度而發(fā)揮抗心律失常作用[2]，尤其對(duì)INa-L的阻斷效應(yīng)也是其抗心肌缺血的機(jī)制之一。但雷諾嗪對(duì)INa電流的作用尚存在爭(zhēng)議。ANTZELEVITCH等[3]報(bào)道，雷諾嗪對(duì)狗浦肯野氏纖維動(dòng)作電位Vmax顯示濃度依賴性阻止作用，且對(duì)INa顯示低親和力作用，其IC50為294μmmol/L，為抑制INa-L的38倍。相反SCHARM等[4]發(fā)現(xiàn)，雷諾嗪對(duì)狗心室肌細(xì)胞的INa無作用。我們的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雷諾嗪對(duì)兔心房肌快鈉電流確實(shí)有明顯的抑制作用，其IC50為(25.6±1.8)μmmol/L。這與以往的報(bào)道不同。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果的差異是動(dòng)物種屬的差異還是心肌異質(zhì)性所致，值得進(jìn)一步探討。正常心房肌和心室肌鈉通道存在差異性。BURASHNIKOV等[5]通過對(duì)犬心房肌和心室肌全細(xì)胞記錄發(fā)現(xiàn)，心房肌鈉通道密度較心室肌明顯大[心房：(-89.59±41.05)pA/pF;心室：(-50.20±3.34)pA/pF，P<0.01]，峰電流記錄在心房為-25mV，在心室肌為-35mV，半失活電壓(V0.5)在心房肌記錄比心室肌差16.2mV[心房(-88.80±0.19)mV;心室(-72.64±0.14)mV]。研究亦發(fā)現(xiàn)，雷諾嗪對(duì)心房和心室的鈉通道阻斷動(dòng)力學(xué)存在差異，對(duì)心房肌選擇性更大。給予雷諾嗪15μmmol/L灌流后對(duì)心房和心室的半失活電壓對(duì)心房肌影響更大(13.82～16.57mV)，并且雷諾嗪對(duì)心房肌較對(duì)心室肌更大程度導(dǎo)致頻率依賴性舒張期興奮閾值增高，可顯著性地延長(zhǎng)心房復(fù)級(jí)后的不應(yīng)期，而對(duì)心室肌卻無作用[5]。
受體調(diào)節(jié)學(xué)說認(rèn)為，鈉通道具靜息態(tài)、激活態(tài)和失活態(tài)。當(dāng)刺激頻率越大時(shí)，單位時(shí)間內(nèi)通道被激活和失活的次數(shù)越多，致藥物與鈉通道受體作用位點(diǎn)結(jié)合的幾率增加，從而使鈉通道恢復(fù)到靜息態(tài)進(jìn)入到激活態(tài)的量減少，即開放和關(guān)閉的次數(shù)越多，刺激頻率越快，處于激活態(tài)和失活態(tài)的鈉通道越多，而靜息態(tài)相對(duì)減少。因此，作用于激活態(tài)或失活態(tài)的藥物隨著刺激頻率的加快和通道結(jié)合率上升，其阻滯作用加強(qiáng)。此即藥物作用的的頻率依賴性或使用依賴性[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，雷諾嗪在快頻率時(shí)作用更強(qiáng)，存在使用依賴性和頻率依賴性，與以往研究結(jié)果一致[5，7]。雷諾嗪主要作用于失活態(tài)[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，10μmmol/L雷諾嗪對(duì)犬肺靜脈肌袖由乙酰膽堿和異丙腎上腺素誘發(fā)的觸發(fā)性心律失常有明顯的阻滯作用，并且存在使用依賴性[7]。最近國外報(bào)道，用雷諾嗪治療難治性房顫，其中7例房顫患者均經(jīng)抗心律失常藥物治療或射頻消融治療后仍反覆發(fā)作，停用所有抗心律失常藥物3個(gè)半衰期后，給予雷諾嗪500～1000mg，每天2次口服，結(jié)果4例維持竇律，1例發(fā)作間期明顯延長(zhǎng)，2例無效[8]。結(jié)合本研究結(jié)果，表明雷諾嗪對(duì)心房INa-T電流有明顯的阻滯作用，且存在使用依賴性，預(yù)示其對(duì)快速性房性心律失常有潛在的治療作用。
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