| 公開(公告)號 | CN1706815A |
| 公開(公告)日 | 2005.12.14 |
| 申請(專利)號 | CN200410010914.2 |
| 申請日期 | 2004.06.11 |
| 專利名稱 | 一種改進(jìn)的伊托必利原料藥的制備方法 |
| 主分類號 | C07C235/18 |
| 分類號 | C07C235/18;C07C231/12 |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | |
| 申請(專利權(quán))人 | 吉林修正藥業(yè)新藥研發(fā)中心 |
| 發(fā)明(設(shè)計(jì))人 | 張樹功;馬秀石;高 飛;李太龍;高 路;王文仁 |
| 地址 | 130012吉林省長春市高新技術(shù)開發(fā)區(qū)前進(jìn)大街2426號 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | |
| 進(jìn)入國家日期 | |
| 專利代理機(jī)構(gòu) | 長春成銘專利商標(biāo)代理有限公司 |
| 代理人 | 王永山 |
| 國省代碼 | 吉林;22 |
| 主權(quán)項(xiàng) | 一種改進(jìn)的伊托必利原料藥的制備方法，包括以下步驟：①直接采用2-(二甲氨基)氯乙烷的商品形式-鹽酸2-(二甲氨基)氯乙烷和對-羥基苯甲醛，在惰性有機(jī)溶劑中，在無機(jī)堿存在下，在室溫到溶劑沸點(diǎn)溫度下攪拌反應(yīng)1-6小時，一步法完成醚化反應(yīng)；②醚化反應(yīng)混合物，加水溶解后，用有機(jī)溶劑萃取，濃度為2mol/L的鹽酸水溶液反萃取氯仿相，再用固體堿中和反萃取酸水相后，用乙酸乙酯萃取中和后酸水相，乙酸乙酯相加干燥劑干燥，蒸除有機(jī)溶劑，獲得黃色油狀粗醚產(chǎn)物；粗醚直接與固體鹽酸羥胺在乙醇中回流反應(yīng)1-3小時冷卻后析出淺黃色晶體，將其在乙醇中重結(jié)晶得到類白色4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛肟的鹽酸鹽晶體�；蛑泻秃筝腿‰�，得到肟的白色片狀晶體；③重結(jié)晶的4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛肟的鹽酸鹽或肟，可直接在10％-20％的氫氧化鈉水溶液中加200目鋅粉，在室溫到90℃優(yōu)選85℃常壓攪拌還原胺化反應(yīng)1-6小時；將生成的對-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲胺萃取到有機(jī)溶劑優(yōu)選甲苯中，加干燥劑優(yōu)選無水硫酸鈉干燥后，蒸出甲苯，得到淺黃色液體4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲胺粗品；④上述粗胺不需要真空蒸餾分離，直接在有機(jī)溶劑中，在有機(jī)堿存在下，冰水浴冷卻、攪拌滴加3，4-二甲氧基苯甲酰氯的氯仿溶液，然后在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1-4小時，蒸出氯仿得到淺棕黃色固體或半固體N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺粗品；將其溶于乙醇加適量活性碳，加熱回流1-2小時脫色；濾去活性碳，濾液減壓蒸除溶劑后，得類白色粉末固體，將其在乙醇中或1∶1(v/v)乙醇-異丙醚混合溶劑中重結(jié)晶得到白色針狀晶體N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺，或?qū)⑵湓谝掖见}酸溶液中析出相應(yīng)的白色棱狀晶體鹽酸鹽。 |
| 摘要 | 一種改進(jìn)的依托必利原料藥的制備方法，屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及用對一羥基本甲醛、鹽酸2-(二甲氨基)氯乙烷、鹽酸羥胺、鋅粉以及按通常方法由3.4-二甲氧基苯甲酸和亞硫酰氯制備的3.4-二甲氧基苯甲酰氯為主要原料，經(jīng)由一步法醚化、“一鍋法”肟化，常溫常壓鋅粉還原胺化和常規(guī)的酰胺化過程制備新型胃腸動力藥伊托必利的原料藥-N-{4-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-3.4-二甲氧基苯甲酰胺及其鹽酸鹽的方法；本發(fā)明不需要預(yù)先將鹽酸2-(二甲氨基)氯乙烷在冰水中用堿中和，將2-(二甲氨基)氯乙烷萃取到異丙醚中；從而減少了操作步驟，節(jié)約了有機(jī)溶劑；粗醚不需要高真空蒸餾分離，不需要高壓氫氣還原胺化，胺化粗產(chǎn)物不需要精制，而且粗胺不需要真空蒸餾分離，直接用粗胺進(jìn)行下一步反應(yīng)，故節(jié)約高真空、高壓設(shè)備的投資。 |
| 國際公布 |
