| 公開(公告)號(hào) | CN1694882A |
| 公開(公告)日 | 2005.11.09 |
| 申請(qǐng)(專利)號(hào) | CN03825043.8 |
| 申請(qǐng)日期 | 2003.09.12 |
| 專利名稱 | 吡唑并[3,4-b]吡啶化合物及其作為磷酸二酯酶抑制劑的用途 |
| 主分類號(hào) | C07D471/04 |
| 分類號(hào) | C07D471/04;A61K31/437;A61P29/00;A61P11/00;//(C07D471/04,231∶00,221∶00) |
| 分案原申請(qǐng)?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | 2002.9.16 GB 0221455.9;2002.12.23 GB 0230045.7;2003.3.21 GB 0306595.0;2003.4.7 GB 0308017.3;2003.8.21 GB 0319708.4;2003.9.9 GB 0321074.7 |
| 申請(qǐng)(專利權(quán))人 | 葛蘭素集團(tuán)有限公司 |
| 發(fā)明(設(shè)計(jì))人 | D·G·阿倫;D·M·科埃;C·M·庫克;M·D·道爾;C·D·埃林;J·N·漢布林;M·R·約翰遜;P·S·瓊斯;R·G·諾爾斯;M·K·林德瓦爾;C·J·米徹爾;A·J·雷德格拉夫;P·瓦德 |
| 地址 | 英國梅得塞克斯 |
| 頒證日 | |
| 國際申請(qǐng) | 2003-09-12 PCT/EP2003/011814 |
| 進(jìn)入國家日期 | 2005.05.10 |
| 專利代理機(jī)構(gòu) | 中國專利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 段曉玲 |
| 國省代碼 | 英國;GB |
| 主權(quán)項(xiàng) | 一種下式(I)化合物或其鹽：其中：R1為C1-4烷基、C1-3氟代烷基、-CH2CH2OH或-CH2CH2CO2C1-2烷基；R2為氫原子(H)、甲基或C1氟代烷基；R3為任選取代的C3-8環(huán)烷基、任選取代的單不飽和的C5-7環(huán)烯基或任選取代的下式(aa)、(bb)或(cc)的雜環(huán)基；或或其中n1和n2獨(dú)立為1或2；其中Y為O、S、SO2或NR10；其中R10為氫原子(H)、C1-4烷基、C1-2氟代烷基、CH2C(O)NH2、C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基、C(O)-C1氟代烷基或-C(O)-CH2O-C1-2烷基；其中R3的C3-8環(huán)烷基或者式(aa)、(bb)或(cc)雜環(huán)基任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代：氧代(＝O)；OH；C1-2烷氧基；C1-2氟代烷氧基；NHR21，其中R21為氫原子(H)或C1-5直鏈烷基；C1-2烷基；C1-2氟代烷基；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NHR22，其中R22為H或C1-2烷基；-C(O)OR23，其中R23為H或C1-2烷基；-C(O)NHR24，其中R24為H或C1-2烷基；-C(O)R25，其中R25為Cl-2烷基；氟基；肟基(＝N-OH)；或(C1-4烷氧基)亞氨基(＝N-OR26，其中R26為C1-4烷基)；其中任何OH、烷氧基、氟代烷氧基或NHR21取代基不在連接式(I)中-NH-基團(tuán)的R3環(huán)碳原子上取代，并且不在連接雜環(huán)基(aa)、(bb)或(cc)中Y基團(tuán)的R3環(huán)碳原子上取代；其中當(dāng)R3為任選取代的單不飽和的C5-7環(huán)烯基時(shí)，則環(huán)烯基任選被1-2個(gè)氟基或C1-2烷基取代，前提條件是當(dāng)環(huán)烯基有兩個(gè)取代基時(shí)，則它們不能均為C2烷基，并且連接式(I)中-NH-基團(tuán)的R3環(huán)碳原子不帶有環(huán)烯基的雙鍵；或者R3為下式(dd)二環(huán)基團(tuán)：或下式(ee)二環(huán)基團(tuán)：其中Y1、Y2和Y3獨(dú)立為CH2或氧(O)，前提條件是Y1、Y2和Y3中至多一個(gè)為氧(O)；X為NR4R5或OR5a，其中：R4為氫原子(H)；C1-6烷基；C1-3氟代烷基；或被1個(gè)R11取代的C2-6烷基；R5為氫原子(H)；C1-8烷基；C1-8氟代烷基；任選被C1-2烷基取代的C3-8環(huán)烷基；或在-(CH2)n4-部分或C3-8環(huán)烷基部分任選被C1-2烷基取代的-(CH2)n4-C3-8環(huán)烷基，其中n4為1、2或3；或者R5為被1-2個(gè)獨(dú)立的取代基R11取代的C2-6烷基；其中獨(dú)立于任何其它R11的各個(gè)R11為羥基(OH)；C1-6烷氧基；苯氧基；芐氧基；-NR12R13；-NR15-C(O)R16；-NR15-C(O)-O-R16；-NR15-C(O)-NH-R15；或-NR15-SO2R16；其中任何為OH、烷氧基或-NR12R13的R11取代基不在任何R4或R5取代烷基中連接NR4R5的氮原子的任何碳原子上取代；或者R5為-(CH2)n11-C(O)R16；-(CH2)n12-C(O)NR12R13；-CHR19-C(O)NR12R13；-(CH2)n12-C(O)OR16；-(CH2)n12-C(O)OH；-CHR19-C(O)OR16；-CHR19-C(O)OH；-(CH2)n12-SO2-NR12R13；-(CH2)n12-SO2R16；或-(CH2)n12-CN；其中n11為0、1、2、3或4，n12為1、2、3或4；或者R5為-(CH2)n13-Het，其中n13為0、1、2、3或4，Het為含1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的環(huán)雜原子的4-、5-、6-或7-元飽和或部分飽和的雜環(huán)；其中當(dāng)n13為1時(shí)，任何環(huán)雜原子不能連接-(CH2)n13-部分，并且當(dāng)n13為0時(shí)，不能連接NR4R5的氮原子；其中存在的任何飽和環(huán)氮(即不帶有雙鍵)為NR17，其中R17同本文定義；其中1-2個(gè)環(huán)碳原子獨(dú)立任選被C1-2烷基取代；或者R5為任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代的苯基：鹵素原子；C1-6烷基；C1-2氟代烷基；C1-4烷氧基；C1-2氟代烷氧基；C3-6環(huán)烷氧基；-C(O)R16a；-C(O)OR30；-S(O)2-R16a；R16a-S(O)2-NR15a-；R7R8N-S(O)2-；C1-2烷基-C(O)-R15aN-S(O)2-；C1-4烷基-S(O)-；Ph-S(O)-；R7R8N-CO-；-NR15-C(O)R16；R7R8N；OH；C1-4烷氧基甲基；C1-4烷氧基乙基；C1-2烷基-S(O)2-CH2-；R7R8N-S(O)2-CH2-；C1-2烷基-S(O)2-NR15a-CH2-；-CH2-OH；-CH2CH2-OH；-CH2-NR7R8；-CH2-CH2-NR7R8；-CH2-C(O)OR30；-CH2-C(O)-NR7R8；-CH2-NR15a-C(O)-C1-3烷基；-(CH2)n14-Het1，其中n14為0或1；氰基(CN)；Ar5a；或苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基獨(dú)立任選被1-2個(gè)以下基團(tuán)取代：氟基、氯基、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或者任選取代的苯基R5的兩個(gè)相鄰取代基一起構(gòu)成-O-(CMe2)-O-或-O-(CH2)n14-O-，其中n14為1或2；其中R7和R8獨(dú)立為氫原子(H)；C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基；或任選被1-2個(gè)以下基團(tuán)取代的苯基：氟基、氯基、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或R7和R8一起構(gòu)成-(CH2)n6-、-C-(O)-(CH2)n7-、-C(O)-(CH2)n7-C(O)-、-(CH2)n8-X7-(CH2)n9-或-C(O)-X7-(CH2)n10-，其中n6為3、4、5或6，n7為2、3、4或5，n8、n9和n10獨(dú)立為2或3，X7為O或NR14，其中R14為H、C1-2烷基或C(O)Me；或者R5為下式(x)、(y)、(y1)或(z)基團(tuán)：其中在式(x)中n＝0、1或2；在式(y)和(y1)中m＝1或2；在式(z)中r＝0、1或2；其中在式(x)、(y)和(y1)中，0、1或2個(gè)A、B、D、E和F獨(dú)立為氮或氮-氧化物(N+-O-)，前提條件是A、B、D、E和F中至多一個(gè)為氮-氧化物；且其余A、B、D、E和F獨(dú)立為CH或CR6；前提條件是當(dāng)式(x)中n為0時(shí)，則1-2個(gè)A、B、D、E和F獨(dú)立為氮或氮-氧化物(N+-O-)且A、B、D、E和F中至多一個(gè)為氮-氧化物；其中獨(dú)立于任何其它R6的各個(gè)R6為鹵素原子；C1-6烷基；C1-4氟代烷基；C1-4烷氧基；C1-2氟代烷氧基；C3-6環(huán)烷氧基；-C(O)R16a；-C(O)OR30；-S(O)2-R16a；R16a- |
| 摘要 | 本發(fā)明涉及式(I)化合物或其鹽，其中：R1為C1-4烷基、C1-3氟代烷基、-CH2CH2OH或-CH2CH2CO2C1-2烷基；R2為氫原子(H)、甲基或C1氟代烷基；R3為任選取代的C3-8環(huán)烷基或任選取代的單不飽和的C5-7環(huán)烯基或任選取代的式(aa)、(bb)或(cc)雜環(huán)基；其中n1和n2獨(dú)立為1或2；其中Y為O、S、SO2或NR10；或R3為二環(huán)基團(tuán)(dd)或(ee)；其中X為NR4R5或OR5a。本發(fā)明化合物為磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，尤其是PDE4抑制劑。還提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物(例如人)的炎性和/或變應(yīng)性疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或變應(yīng)性鼻炎。 |
| 國際公布 | 2004-03-25 WO2004/024728 英 |
