2012年臨床醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)三基考點:痛風(fēng)的發(fā)病原因

　　血液中尿酸長期增高是痛風(fēng)發(fā)生的關(guān)鍵原因。人體尿酸主要來源于兩個方面：

　�。�1)人體細胞內(nèi)蛋白質(zhì)分解代謝產(chǎn)生的核酸和其它嘌呤類化合物，經(jīng)一些酶的作用而生成內(nèi)源性尿酸。

　�。�2)食物中所含的嘌呤類化合物醫(yī)學(xué).全在.,線提,供52667788.cn、核酸及核蛋白成分，經(jīng)過消化與吸收后，經(jīng)一些酶的作用生成外源性尿酸。

　　尿酸的生成是一個很復(fù)雜的過程，需要一些酶的參與。這些酶大致可分為兩類：促進尿酸合成的酶，主要為5-磷酸核酸-1-焦磷酸合成酶、腺嘌呤磷酸核苷酸轉(zhuǎn)移酶、磷酸核糖焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶和黃嘌呤氧化酶；抑制尿酸合成的酶，主要是次黃嘌呤-鳥嘌呤核苷轉(zhuǎn)移酶。痛風(fēng)就是由于各種因素導(dǎo)致這些酶的活性異常，例如促進尿酸合成酶的活性增強，抑制尿酸合成酶的活性減弱等，從而導(dǎo)致尿酸生成過多。或者由于各種因素導(dǎo)致腎臟排泌尿酸發(fā)生障礙，使尿酸在血液中聚積，產(chǎn)生高尿酸血癥。

　　高尿酸血癥如長期存在，尿酸將以尿酸鹽的形式沉積在關(guān)節(jié)、皮下組織及腎臟等部位，引起關(guān)節(jié)炎、皮下痛風(fēng)結(jié)石、腎臟結(jié)石或痛風(fēng)性腎病等一系列臨床表現(xiàn)。

　　本病為外周關(guān)節(jié)的復(fù)發(fā)性急性或慢性關(guān)節(jié)炎，是因過飽和高尿酸血癥體液中的單鈉尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)，肌腱內(nèi)及其周圍沉積所致。

　�。ㄈ�)發(fā)病機制

　　尿酸分解降低作為導(dǎo)致高尿酸血癥的機制已被排除。在核酸和核苷酸的正常轉(zhuǎn)換過程中，部分被降解成游離嘌呤基，主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤。合成核苷酸所需要的核酸過剩時，會迅速降解為次黃嘌呤。鳥嘌呤在鳥嘌呤酶作用下脫氨成為黃嘌呤。次黃嘌呤和黃嘌呤經(jīng)黃嘌呤氧化酶作用被氧化成尿酸。嘌呤核苷酸、腺嘌呤核苷酸、次黃嘌呤核苷酸和鳥嘌呤核苷酸是嘌呤生物合成的末端產(chǎn)物。上述3種嘌呤核苷酸可經(jīng)2個途徑中的1個合成，直接從嘌呤堿合成，如鳥嘌呤轉(zhuǎn)化成鳥嘌呤核苷酸；次黃嘌呤轉(zhuǎn)化成次黃嘌呤核苷酸；腺嘌呤轉(zhuǎn)化成腺嘌呤核苷酸；或者它們可重新合成。嘌呤代謝的首步反應(yīng)及其反饋抑制的部位是磷酸核糖焦磷酸（PRPP)+谷氨酰胺+H2O氨基磷酸核糖+谷氨酸+焦磷酸（PPI)，該反應(yīng)由磷酸核糖焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶（PRPPAT)催化。此反應(yīng)調(diào)節(jié)失控和嘌呤合成增加的可能機制是：PRPP、谷氨酰胺濃度增高；酶的量或活性增加；酶對嘌呤核苷的反饋抑制的敏感性降低；對酶活性由協(xié)調(diào)作用的腺苷酸或鳥苷酸濃度減少，導(dǎo)致對酶的抑制作用降低。在HPRT缺乏和PRPP合成酶過度活躍時，細胞內(nèi)PRPP濃度明顯增高，嘌呤合成增多。在尿酸生成增多的患者，其PRPP的轉(zhuǎn)換是加速的。此外，部分高尿酸血癥的原因是由次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)換酶（HGPRT)缺乏所致，當(dāng)該酶異常時，PRPP增多，嘌呤合成增加，尿酸生成增多。其他還包括任何導(dǎo)致細胞內(nèi)腺苷酸分解加速的過程，均會因嘌呤降解加快而尿酸生成增加，引起高尿酸血癥。

　　對部分痛風(fēng)患者來說，其高尿酸血癥的直接病理機制是腎小管對尿酸鹽的清除率下降。腎臟對尿酸鹽的排泄是由腎小球濾過，但濾過的尿酸鹽幾乎完全被近曲小管吸收（分泌前重吸收)，腎小管分泌的尿酸鹽部分在近曲小管的遠端也被重吸收，少量在亨利襻和集合管重吸收（分泌后重吸收)。因此，尿酸鹽排泄幾乎是腎小管所分泌，最終尿酸從腎臟排泄是腎小球濾過量的6%～12%.當(dāng)腎小球尿酸鹽濾過減少、腎小管對尿酸鹽的重吸收增加或腎小管分泌尿酸鹽減少，均可引起尿酸鹽腎排泄的降低，導(dǎo)致高尿酸血癥。當(dāng)血尿酸增高超過超飽和濃度，尿酸鹽在組織內(nèi)沉積。在痛風(fēng)病人的研究中已證實腎單位對尿酸鹽的分泌是下降的。

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