細胞和分子免疫學:第一節(jié)　獨特型和抗獨特型

一、獨特型發(fā)現(xiàn)

本世紀中葉，人們發(fā)現(xiàn)將Ig注入同種或異種動物體內可誘導產生抗Ig的抗血清。隨后發(fā)現(xiàn)了在Ig分子上有兩類抗原決定簇，即同種型（isotype)和同種異型（allotype)。1955年Slater等在研究兔抗人骨髓瘤蛋白抗血清的特異性時，發(fā)現(xiàn)抗某一些骨髓瘤蛋白抗血清用無Slater等在研究兔抗人骨髓瘤蛋白抗血清的特異性時，發(fā)現(xiàn)抗某一些骨髓瘤蛋白抗血清用無關的其它骨髓瘤蛋白或正常人Ig充分吸收后，仍然與最初用作免疫原的那種骨髓瘤蛋白起反應，他們把存在于Ig上這種新的抗原特異性稱為“個體”抗原特異性（‘individual"antigenicspecitficities)。

1963年Oudin等用傷寒沙門氏菌免疫50只家兔，將其中一只家兔血清中分離的抗傷寒沙門氏菌抗體作為免疫原，免疫正常家兔，并分離其血清得到抗抗體。研究發(fā)現(xiàn)，這種抗抗體只能與作為免疫原的抗傷寒少門氏菌抗體發(fā)生常常反應，但不能與其余49只傷寒沙門氏菌免疫家兔的血清發(fā)生沉淀反應，也不能與其它抗原免疫家兔血清或正常家兔血清發(fā)生反應。上述結果表明，這只家兔產生的抗傷寒沙門氏菌抗體具有特殊的抗原決定簇，它既不同于其它個體（家兔)針對同一抗原（傷寒沙門氏菌)所產生抗體分子上所具有的抗原決定簇，也不同于同一個體針對不同抗原所產生抗體分子上的抗原決定簇，Oudin將這種不同于同種型（isotype)和同種異型（allotype)的抗原決定簇稱為idiotype,意為個體基因型。后來人們發(fā)現(xiàn)，在在多數情況下，不同個體針對同一抗原的抗體存在著交叉反應，因此不再認為idiotype有嚴格的個體差異。idiotype現(xiàn)譯為獨特型。隨著名次化學的研究進展，進一步了解到獨特型存在于Fab段，它是編碼抗體可變區(qū)基因的標記。

圖9-1 獨特型抗原特異實驗（Oudin,1963)

二、獨特的分類

獨特型主要是通過抗獨特型抗體（anti-idiotypicantibodies,αId)的血清方法來進行分類的。

（一)結合點相關獨特型和骨架區(qū)相關獨特型

通過觀察用αId對抗體與相應抗原分子結合是否有抑制作用，可將獨特型分為兩類：對抗原和抗體的結合有抑制作用的獨特型，稱為結合點相關獨特型（idiotypes associated with combining site)；對抗原和抗體的結合無抑制作用的獨特型，稱為骨架區(qū)相關的獨特型（framework associated idiotypes)。

（二)私有獨特型和交叉反應性獨特型

1.私有（或個體)獨特型　私有獨特型（individual Id,IdI)是指某一特異的抗體分子所特有的獨特型，一般認為V區(qū)中D基因片段所編碼的CDR3與此關系較為密切。

2.交叉反應性獨特型　交叉反應性獨特型（cross-reactive idiotype,CRI或IdX)是指來自不同個體但具有相同特異性Ab或TCR上的獨特型，也可以是來自不同種動物具有相同抗原特異性抗體上的獨特型。V基因片段編碼的CDR2區(qū)域中的某些氨基酸序列（如54、55位氨基酸)常與IdX有關，極少數IdX與重鏈骨架區(qū)和J基因片段所編碼的氨基酸序列有關。例如：用葡聚糖（Dextran)免疫BALB/c小鼠制備的兩組抗葡聚糖單克隆抗體J558和M104，所有單克隆抗體輕鏈為λ型，這兩組單克隆抗體之間除具有IdX外，各自還具有IdI。它們的交叉反應獨特型定位于可變區(qū)中的HR（CDR)2；而IdI則定位于HR（CDR)3。換言之，兩者在HR2具有共同的抗原決定簇，而在HR3的抗原性彼此不同（圖9-2)。

圖9-2 抗葡聚糖抗體上的IdX和IdI與結構的相關性

注： N：天冬酰氨酸 Y：酪氨酸 H：組氨酸 M：甲硫氨酸 S：絲氨酸

D：天冬氨酸 R：精氨酸 K：賴氨酸V：纈氨酸

根據IdX與表達IdX動物種系關系的不同，Bona等又反CRI（IdX)分為以下三類。

（1)與同種異型相關的IdX：這種交叉反應獨特型表達于所有近交品系或重組近交品系動物相同的同種異型Ig重鏈或輕鏈上。

（2)品系間獨特型（interstrain idiotypes)：這種交叉反應獨特型存在于多種近交品系或者一種遠系繁殖種中大部分個體。

（3)種間獨特型（interspecies idiotypes)：不同種不同個體針對相同抗原特異性抗體上的IdX，種間獨特型是生物進化過程中胚系基因保守的標記。例如小鼠和大鼠對人工合成抗原GAT的抗體有交叉反應性獨特型。再如小鼠、兔和人針對腎綜合征出血熱病毒抗體上也存在這種類型的IdX。

（三)常規(guī)性獨特型和調節(jié)性獨特型

1.常規(guī)性（或傳統(tǒng)性)Id(conventional idiotypes)　這種Id在機體免疫應答過程中不發(fā)生變化，主要存在于天然抗體和自身抗原受體上，前者是由遺傳獲得，后者在個體發(fā)生時已產生了免疫耐受。因此這種Id在機體內的含量很低，不能激活它們的互補性克隆的增殖，在免疫調節(jié)上也無重要作用。

2.調節(jié)性Id(regulatory idiotypes)　這種Id主要存在于外源性抗原刺激產生的抗體分子上，可激活互補克隆的增殖，在機體免疫應答過程中可發(fā)生改變，并參與機體對抗原應答的調節(jié)作用。

三　、獨特型的分布

1974年Jerne提出把抗原決定簇稱為表位（epitope,E),抗體分子上與E互補的結合部位稱為補位（paratope,P)。Jerne假設一個表位可被若干種補位以不同的精密度所識別，同樣，一種補位可被幾種不同的表位所結合。Jerne把抗體分子上V區(qū)內存在的若干個表位稱為獨特位（idiotope,i)如il、i2……等，并認為抗體的獨特型是由抗體分子上所有獨特位所組成。抗體分子上每個Fab段都有一個補位和一組數量約5-6個的獨特位（圖9-3)。

圖9-3　抗體分子上獨特位、獨特型、補位以及與抗原表位相互作用的示意圖

注：（a)抗體的補位與抗原表位相結合，獨特位a、b、c、d、e和f組成獨特型

（b)一種補位可結合幾種不同表位

（c) 一種補位可結合幾種不同補位

應用免疫印跡方法，或免疫化學方法所制備的重鏈-輕鏈雜交分子，以及免疫球蛋白可變區(qū)蛋白序列的合成肽研究表明，Ig分子特定的獨特位主要以單獨存在于重鏈或者單獨存在于輕鏈的方式存在。這在天然Ig分子中也能見到，如E-109骨髓瘤蛋白的Id主要由輕鏈決定，而A4骨髓瘤蛋白Id主要由重鏈組成。但在有的情況52667788.cn/hushi/下，Id分子上的Id依賴于重鏈和輕鏈共同組成的天然構象。

四、抗獨特型的分類

Bona等根據Id與抗Id的血清學反應和Ab2的功能，將Ab2分為四種類型（圖9-4)。由于這種分類方法的實驗依據充分，與實際應用聯(lián)系密切，故應用較為廣泛。

圖9-4 Bona抗Id分類模式圖

1.Ab2α　這類抗體能識別Ab上與免疫球蛋白骨架區(qū)（framework)相關的獨特型決定位，Ab2α與Ab1的結合不影響抗原與Ab1的結合，屬半抗原非抑制性Ab2（hepten-noninhibitable Ab2)。Ab2α具有調節(jié)作用，促進或抑制Ab1克隆。例如抗流感病毒神經氨酸酶特異性抗體所共有的IdX的單克隆抗體，具有促進動物特異性免疫應答，但Ab2α本身并不能誘導動物產生抗神經氨酸酶抗體。

2.Ab2β　具有抗原“內影像”（internal image)的作用，可模擬抗原誘導機體產生針對始動抗原的特異性抗體或細胞免疫應答，因而可抑制Ab1與相應抗原的結合反應，Ab2β在體外可與Ab1上IdX相結合。

已有實驗表明，某些Ab2β與模擬的抗原之間的特定部位有較高的同源性，Abβ2可誘導出特異性與Ab1相同的Ab3，這為在分子水平上Abβ2模擬原始抗原提供了證據。需要注意的是，除了蛋白質一級結構外，分子三維結構的相似性，或者與Ab1補位結合點的相似性也可能是Ab2β模擬抗原的分子基礎。例如某些b2β可模擬非蛋白質的抗原分子，如細菌的果聚糖、磷酸膽堿、醛固酮、糖脂性質的腫瘤相關抗原等，這可能是b2β某個區(qū)域原子核和電子的排列與抗原表位相似，因此可以相似的方式與Ab1的補位相結合。

3.Ab2γ　這類Ab可識別Ab1上與補位（paratope)相關的獨特位，能抑制抗原與Ab1的結合，屬于半抗原抑制性Ab2（hapten-inhibitable Ab2)。Ab2γ也具有調節(jié)作用，可促進或抑制帶有相應Id克隆細胞增殖。

4.Ab2ε　又稱epibody， 一種雙特異性抗體，它能識別Ab1骨架區(qū)上的抗原決定簇，同時識別自身或外來抗原上的抗原表位。這種抗獨特型抗體對于自身免疫性疾病的研究可能具有意義。