細胞和分子免疫學:第一節(jié)　B淋巴細胞的分化和表面標志

與其他造血細胞相似，B淋巴細胞的祖細胞存在于胎肝（胚胎小鼠14天或通順兒8-9周)的造血細胞島（islanksof haemopoietic cells)中，此后B淋巴細胞的產(chǎn)生和分化場所逐漸被骨髓所代替。B淋巴細胞（b lymphocytes)簡稱B細胞，是淋巴干細胞在鳥類法氏囊和哺乳類動物的骨髓中分化成熟而來，成熟的B細胞主要定居于淋巴結(jié)皮質(zhì)淺層的淋巴小結(jié)和脾臟的紅髓和白髓的淋巴小結(jié)內(nèi)。B細胞在抗原刺激下可分化為漿細胞，合成和分泌免疫球蛋白，主要執(zhí)行機體的體液免疫（humoralimmunity)。

一、B細胞的分化

哺乳類動物B細胞的分化過程主要可分為前B細胞、不成熟B細胞、成熟B細胞、活化B細胞和漿細胞五個階段。其中前B細胞和不成熟B細胞的分化是抗原非信賴的，其分化過程在骨髓中進行�？乖�依賴階段是指成熟B細胞在抗原刺激后活化，并繼續(xù)分化為合成和分泌抗體的漿細胞，這個階段的分化主要是在外周免疫器官中進行的。

1.前B細胞（pre-B cell)　前B細胞是從骨髓中淋廠干細胞分化而來，只存在于骨髓和胎肝等造血組織。前B細胞胞漿中可檢測到IgM的重鏈μ鏈，但無輕鏈，也無膜表面Ig的表達，因此缺乏對抗原的反應能力。末端脫氧核甘酸轉(zhuǎn)移酶（terminal deoxynucleotidyl transferase,TdT)以及共同型急性淋巴母細胞白血病抗原（common acute lymphoblastic leukaemia antigen,CALLA)即CD10可表達在前B細胞，進入非成熟B細胞后這兩種標志即消失，因此TdT和CD10對于區(qū)分前B細胞與B細胞其它發(fā)育階段非常有用。CD19、CD20和MHCⅡ類抗原在此階段開始表達。前B細胞對抗原沅應答能力。

2.不成熟B細胞（immature B cell)　開始表達mIgM，但如與抗原結(jié)合，則產(chǎn)生負應答，使B細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槭芤种茽顟B(tài)，不能繼續(xù)分化為成熟的B細胞，這是形成自身免疫耐受的機制之一。不成熟B細胞CD19、CD20和MHCⅡ類抗原表達量增加，并可開始表達CD21抗原。

3.成熟B細胞（matrue B cell)　骨髓中發(fā)育成熟B細胞經(jīng)血液遷移至外周淋巴器官，此時膜表面同時表達mIgM和mIgD,mIgD的表達防止了B細胞與抗原結(jié)合后所引起的免疫耐受。成熟B細胞表達補體受體1（CR1)、致有絲分裂原受體以及多種細胞因子受體。

4.活化B細胞（activated B cell)　成熟B細胞被相應抗原或多克隆刺激劑刺激后成為活化B細胞，斷而發(fā)生增殖和分化，在此過程中，膜結(jié)合Ig水平逐漸降低，而分泌型Ig逐漸增加，并可發(fā)生免疫球蛋白基因重鏈類別的轉(zhuǎn)換。活化B細胞中的一部分可分化為小淋巴細胞，停止增殖和分化，并可存活數(shù)月至數(shù)年，當再次與同一抗原接觸時，很快發(fā)生活化和分化，產(chǎn)生抗體的潛伏期短，抗體水平高，維持時間長，這種B細胞稱為記憶B細胞（memory Bcell)。

5.漿細胞（plasma cell,PC)　又稱抗體分泌細胞（antibodysecreting cell)。成熟B細胞接受抗原刺激后，在抗原提呈細胞和Th細胞的輔助下成為活化B細胞，進而分化為漿細胞，合成和分泌各類免疫球蛋白，同時獲得了PC-1（plasma cell antigen-1)等漿細胞特異性標志，而mIg,MHCⅡ類抗原、CD19、CD20、CD21等標記消失。

二、B細胞的膜表面分子

B細胞表面有多種膜表面分子，籍以識別抗原、與免疫細胞和免疫分子相互作用，也是分離和鑒別B細胞的重要依據(jù)。B細胞表面分子主要有白細胞分化抗原、MHC以及多種膜表面受體（圖7-2)。

（一)CD抗原

在B細胞表面重要的CD抗原參見第一章表1-1，與B細胞識別、粘附、活化有關的CD分子結(jié)構和功能參見第一章第二節(jié)。應用某些B細胞CD抗原相應的單克隆抗體可鑒定和檢測B細胞的數(shù)量、比例、不同的分化階段和功能狀態(tài)。

（二)主要組織兼容性復合體抗原（MHC)

B細胞不僅表達MHC I類抗原，而且表達較高比便和密度的MHCⅡ類抗原。除了漿細胞外，從前B細胞至活化B細胞均表達MHCⅡ類抗原。B細胞表面的MHCⅡ類抗原在B細胞與T細胞相互協(xié)作時起重要作用，此外，還參與B細胞作為輔佐細胞的抗原提呈作用。有關內(nèi)容參見第六章“主要組織相容性復合體”。

（三)膜表面受體

B細胞膜表面具有多種類型的受體。

1.膜表面免疫球蛋白（surface membrane immunoglobulin,mIg) 這是B細胞特異性識別抗原的受體，也是B細胞重要的特征性標志。不成熟B細胞表達mIgM，成熟B細胞又表達了mIgD，即同時表達mIgM和mIgD，有的成熟B細胞表面還mIgG、mIgA或mIgE。在B細胞分化過程中，前B細胞的胞漿中可有IgM的重鏈μ鏈，但無mIgM；當發(fā)育為不成熟B細胞時，胞漿中μ鏈消失，胞膜上開始表達mIgM。在單個B細胞表面所有Ig的可變區(qū)都由相同的V_H和V_L基因所編碼，因此它們的獨特型和結(jié)合抗原的特異性是相同的�？乖�刺激后的B細胞mIgD很快消失，記憶B細胞表面不存在mIgD。最近研究發(fā)現(xiàn)，作為B細胞受體（bcell receptor,BCR)的mIgM外，還有Igα和Igβ兩種多肽鏈，分別命名為CD79a和CD79b，共同與mIg形成BCR復合物。

2.補體受體（complement receptor,CR)　B細胞膜表面具有CR1和CD2。CR1（CD35)可與補體C3b和C4b結(jié)合，從而促進B細胞的活化。CD2（CD21)的配體是C3d，C3d與B細胞表面CR2結(jié)合亦可調(diào)節(jié)B細胞的生長和分化。詳性請參見第五章第三節(jié)。

3.EB病毒受體　CR2（CD21)也是EB病毒受體，這與EB病毒選擇性感染B細胞有關。在體外可用EB病毒感染B細胞，可使B細胞永生化（immortlaized)而建成B細胞母細胞樣細胞株，在人單克隆抗體技術和免疫學中有重要應用價值。在體內(nèi)，EB病毒感染與傳染性單核細胞增多癥、Burkitt氏淋巴瘤以及鼻咽癌等的發(fā)病有關。

4.致有絲分裂原受體　美洲商陸絲分裂原（pokeweed mitogen ,PWM)對T細胞和B細胞均有致有絲分裂作用。在小鼠，脂多糖（lipopolysaccharide,LPS)是常用的致有絲分裂原。此外金黃色葡萄球菌CowanI株（Staphylococcus aureus strain Cowan I,SAC)因含有金黃色葡萄球菌A蛋白（staphylo52667788.cn/yaoshi/coccal protein A,SPA),可通過與mIg結(jié)合刺激人B細胞的增殖。此外，大豆凝集素（soybean a ggl52667788.cn/sanji/utinin,SBA)可凝集B細胞。

5.細胞因子受體　多種細胞因子調(diào)節(jié)B細胞的活化、增殖和分化是通過與B細胞表面相應的細胞因子受體結(jié)合而發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的。B細胞的細胞因子受體主要有IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-7R、IL-11R、IL-12R、IL-13R、IL-14R、IL-γR、IL-αR和TGF-βR等。有關細胞因子及其受體對B細胞的調(diào)節(jié)作用參見第四章“細胞因子及其受體”。