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【摘要】 目的 探討雌孕激素水平及免疫功能變化與妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）的關(guān)系。方法 采用放射免疫法、單向免疫擴散法、堿性磷酸酶及抗堿性磷酸酶法（APAAP）檢測ICP孕婦50例(ICP組)及正常妊娠婦女50例(對照組）雌孕激素水平的變化、體液免疫和細胞免疫功能的水平。 結(jié)果 ICP組雌激素水平(25.89±6.85 μg/L)較對照組(16.92±4.98 μg/L)明顯升高, (P＜0.01)，孕激素水平差異無顯著性(P＞0.05)；ICP組細胞毒性-抑制性T細胞（CD8+）水平（19.06±1.93%)較對照組(26.43±2.89%)降低(P＜0.05），輔助性-誘導(dǎo)性T細胞（CD4+）與CD8+比值(2.23±0.38)較對照組(1.73±0.23)升高(P＜0.05)；雌激素水平與CD8+呈負(fù)相關(guān)，與CD4+/CD8+比值呈正相關(guān)�！〗Y(jié)論 ICP患者雌激素水平增高，雌激素通過CD8+上的雌激素受體而發(fā)揮作用，導(dǎo)致免疫功能的改變，而引起ICP的發(fā)生。
【Abstract】 Objective To explore the effects of estrogen, progesterone and the function of immune system on intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP).Methods Fifty women with ICP and fifty normal pregnant women were enrolled in the study. The levels of their serum estradiol (E2) and progesterone (P) were measured and cellular immunity and humoral immunity were determined. Radioimmunoassay was used to detect the levels of E2 and P, and APAAP was used to detect cellular immunity.Results (1)The level of estrodiol was significantly increased in ICP group than those of normal control group (25.89±6.85 μg/L, 16.92±4.98 μg/L, P＜0.01). (2)The level of CD8+ was decreased (19.06±1.93%, 26.43±2.89%)and the ratio of CD4+/ CD8+ was increased significantly in ICP group than those of control group (2.23 ±0.38, 1.73 ±0.23, P＜0.05). (3)There were negative correlation between E2 and CD8+, and positive correlation between E2 and the ratio of CD4+/ CD8+.Conclusion These results suggest that the high level of E2 of ICP patients may result in functional disorder of immune system by the means of estrogen receptor on CD8+. This may be a factor of ICP development.
【Key words】 Cholestasis,intrahepatic Pregnancy Estrogens Progesterone Immunity, cellular
妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是一種妊娠后期以皮膚瘙癢、膽汁淤積和黃疸為特征的疾病。ICP患者預(yù)后良好，但胎兒可發(fā)生早產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫、胎死宮內(nèi)等。關(guān)于ICP發(fā)病原因，存在許多學(xué)說：如雌激素誘導(dǎo)的ICP學(xué)說、家族遺傳學(xué)說、外源性因素學(xué)說等。隨著神經(jīng)內(nèi)分泌免疫學(xué)的發(fā)展，國外一些學(xué)者對神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)在ICP發(fā)生過程中的作用越來越重視。我們對雌、孕激素水平及免疫功能改變與妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥的相關(guān)性進行了研究�，F(xiàn)報道如下。
資料與方法
一、研究對象
選擇1996年6月～1997年1月華西醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院門診及住院者中，ICP患者50例(ICP組)及正常妊娠婦女50例(對照組)，兩組產(chǎn)婦年齡分別為27.3±2.4歲，27.03±2.9歲，孕周分別為36.9±1.6周，36.50±2.5周，均為單胎初產(chǎn)婦。ICP組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠前無肝臟、膽道等急慢性疾病史；(2)妊娠期出現(xiàn)軀干及四肢皮膚瘙癢；(3)實驗室檢查，血清總膽酸升高，轉(zhuǎn)氨酶有輕度或中度升高；總膽紅素及直接膽紅素正�；蛏撸�(4)無皮膚病者；(5)分娩后上述癥狀及實驗室檢查均逐漸恢復(fù)正常。
二、方法
1. 雌、孕激素水平的檢測：采用放射免疫法，藥盒購自衛(wèi)生部上海生物制品研究所。
2. T淋巴細胞亞群檢測：采用堿性磷酸酶及抗堿性磷酸酶法(APAAP)法，藥盒購自軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物制劑發(fā)展中心。
3. 免疫球蛋白的檢測：采用單向免疫擴散法,藥盒購自衛(wèi)生部上海生物制品研究所。
三、統(tǒng)計學(xué)處理
兩組間計量資料比較用t檢驗，兩變量間的相關(guān)關(guān)系用直線相關(guān)分析法。
結(jié)果
一、激素水平的變化
雌、孕激素水平均隨孕周增加而升高。兩組結(jié)果均顯示，ICP組雌激素水平高于對照組(P＜0.01)，而孕激素水平在兩組間的差異無顯著性(P＞0.05)，見表1。
表1 兩組雌、孕激素測定結(jié)果(μg/L，)
組別 例數(shù) 雌激素 孕激素
對照組 50 16.92±4.98 225.71±84.51
ICP組 50 25.89±6.85 253.77±67.50
二、體液免疫的變化
ICP組的免疫球蛋白IgG水平低于對照組(P＜0.01)而免疫球蛋白IgM、IgA及補體C3、C4水平與對照組相比，差異無顯著性，見表2。
三、細胞免疫指標(biāo)的變化
ICP組輔助性-誘導(dǎo)性T細胞(CD4+)、成熟T細胞（CD3+）與對照組相比，差異無顯著性(P＞0.05，P＞0.2)。細胞毒性-抑制性T細胞(CD8+)水平則較對照組低(P＜0.05)，CD4+/ CD8+比值增高(P＜0.05)，見表3。
四、雌激素水平與免疫指標(biāo)的相關(guān)性分析
雌激素水平與CD8+呈負(fù)相關(guān)（r＝-0.581，P＜0.05）與CD4+/CD8+呈正相關(guān)(r=0.623，P＜0.05),而與其余指標(biāo)未見有相關(guān)性。
討論
一、免疫功能的改變與ICP發(fā)病的關(guān)系
1．體液免疫的變化：妊娠期隨著胚胎的生長發(fā)育，胎兒的免疫系統(tǒng)相應(yīng)建立。20周的胚胎即可合成免疫球蛋白。所以，胎兒對通過胎盤透入的母體抗原能夠產(chǎn)生免疫反應(yīng)。然而，正常妊娠時并沒有排斥反應(yīng)發(fā)生。究其原因，除免疫耐受外，還存在著其它免疫調(diào)節(jié)作用，其中之一即為封閉抗體。大量的研究證實，封閉抗體為IgG及其亞類抗體，這種抗體具有保護作用，能與滋養(yǎng)層細胞的表面抗原結(jié)合，封閉其抗原決定簇使其不能與母體細胞毒性T細胞結(jié)合，并免受母體致敏淋巴細胞的攻擊。在臨床上已證實，反復(fù)自然流產(chǎn)與封閉抗體缺乏有關(guān)［1，2］。本研究顯示，ICP患者的IgG 水平較正常妊娠明顯減少，這種封閉抗體的減少導(dǎo)致保護作用減弱，而發(fā)生免疫反應(yīng)。
2．細胞免疫功能的改變：CD4+的主要作用是促進B細胞、T細胞和其它免疫細胞的增殖與分化，協(xié)調(diào)免疫細胞間的相互作用。CD8+中的抑制性T細胞（Ts）的主要作用是抑制B細胞產(chǎn)生抗體免疫應(yīng)
表2 兩組體液免疫指標(biāo)測定結(jié)果(g/L，)
組別 例數(shù) IgG IgM IgA C3 C4
ICP組 50 5.89±0.74 1.02±0.42 1.04±0.57 1.09±0.27 0.56±0.16
對照組 50 7.89±1.85 1.15±0.42 1.017±0.57 1.02±0.29 0.62±0.19
P值 ＜0.01 ＞0.05 ＞0.2 ＞0.5 ＞0.1
表3 兩組細胞免疫指標(biāo)測定結(jié)果(%，)
組別 例數(shù) CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+
ICP組 50 69.9±7.24 43.37±4.38 19.06±1.93 2.23±0.38
對照組 50 73.67±6.81 45.4±4.83 26.43±2.89 1.73±0.23
P值 ＞0.05 ＞0.2 ＜0.05 ＜0.05
答，在機體的免疫調(diào)節(jié)中，起主要作用。CD4+與CD8+細胞間通過相互協(xié)調(diào)、相互制約，從而調(diào)控著機體的免疫狀態(tài)。因此，CD4+/ CD8+比值的變化在免疫調(diào)控中發(fā)揮著更加主要的作用。本實驗發(fā)現(xiàn)ICP患者CD8+水平明顯下降，CD4+/ CD8+比值增高，這可能與患者母-胎免疫平衡失調(diào)，保護反應(yīng)減弱，排斥反應(yīng)增強有關(guān)。
二、雌激素-免疫調(diào)節(jié)與ICP發(fā)病的相關(guān)性
本研究結(jié)果顯示了ICP患者的體液免疫與細胞免疫出現(xiàn)分離的狀態(tài)，即ICP患者CD8+數(shù)目明顯下降，抑制抗體生成的作用減弱，抗體分泌應(yīng)增加，但ICP患者IgG水平不但沒有升高反而明顯下降，這可能是因為存在著雌激素的影響。大量研究已經(jīng)證實雌激素對B淋巴細胞進行負(fù)調(diào)節(jié)［3，4］。本組實驗結(jié)果顯示：ICP患者的雌激素水平明顯高于對照組，該結(jié)果與近年來的多數(shù)報道一致［5，6］，雌激素與CD8+呈負(fù)相關(guān)，與CD4+/CD8+呈正相關(guān)，這也與近年來觀察雌二醇(E2)在調(diào)節(jié)機體免疫功能中的結(jié)果相吻合［7，8］。實驗研究已證實在CD8+細胞上存在著雌激素受體［9，10］，從而推測雌激素可能通過與CD8+細胞上的受體結(jié)合，而減弱Ts細胞的抑制活性，影響機體的免疫功能。這種發(fā)現(xiàn)已經(jīng)被臨床上很多與女性激素有關(guān)的免疫性疾病所證實。雌激素水平的升高抑制了B細胞分泌抗體，導(dǎo)致IgG水平下降，封閉抗體減少。這一系列因素的改變，可能導(dǎo)致ICP的發(fā)生，但E2增高的原因，免疫功能的改變與ICP發(fā)病的因果關(guān)系尚待進一步進行前瞻性研究證實。
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