|
摘要 目的：分析倍他司汀作用機(jī)理及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展。方法：在對(duì)其作用機(jī)制全面分析的基礎(chǔ)上，對(duì)國(guó)外臨床研究進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：從近20年的研究成果來(lái)看，倍他司汀作為一個(gè)組胺H1受體的弱激動(dòng)劑，H3受體的強(qiáng)拮抗劑，對(duì)各種程度及發(fā)作頻率的眩暈、頭暈、不平衡的癥狀均能有效控制，并能顯著改善局部腦血流量。其毒副作用也較其他抗眩暈藥低，并有長(zhǎng)期用藥作用不減退的特點(diǎn)。倍他司汀是梅尼埃病和其他前庭性眩暈維持治療有效的藥物，并可用于治療頭暈、大腦局部供血不足。
STUDY ADVANCES OF BETAHISTINE IN TREATMENT OF VERTIGO
ABSTRACT OBJECTIVE:The mechanism,clinical use and study advances of betahistine were analyzed.METHODS:The advances in foreign clinical studies were reviewed.RESULTS AND cONCLUSION:Betahistine is a weak histamine H1 receptor agonist and a strong histamine H3 receptor antagonist.From the achievement of the late twenty years’studies,it can be concluded that the agent is effective in treatment of vertigo,dizziness and unbalance of various duration and severity,and cerebral blood flow can be also significantly improved by it.Its ADRs is lower than other antinic drugs and no drug resistance was observed during long terms treatment.
KEY WORDS Betahistine;Vertigo;Dizziness;Histamine
眩暈是由外周迷路或中樞前庭通路失常引起的臨床表現(xiàn)〔1〕。其病因主要有梅尼埃病、良性位置性眩暈、運(yùn)動(dòng)病、突發(fā)性前庭衰竭等。近20年來(lái)，人們認(rèn)識(shí)到組胺及組胺受體是哺乳動(dòng)物前庭系統(tǒng)的重要中介物質(zhì)，使用組胺受體激動(dòng)劑及拮抗劑治療眩暈有了很大進(jìn)展〔2〕，其中倍他司汀(betahistine)由于其高效、低毒而倍受矚目。
1 作用機(jī)制
倍他司汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理性質(zhì)與組胺相類(lèi)似。它是組胺H1受體的弱激動(dòng)劑，H3受體的強(qiáng)拮抗劑，對(duì)H2受體幾乎沒(méi)有作用〔3〕。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，許多研究已證明組胺同時(shí)作為局部激素和神經(jīng)遞質(zhì)，與激 素分泌，能量產(chǎn)生，睡眠同清醒，腦血流量的調(diào)節(jié)相關(guān)。組胺H1受體與磷酸肌醇通路相耦聯(lián)，通過(guò)第二信使使鈣離子動(dòng)員，對(duì)外周及中樞的微血管均有很強(qiáng)的舒張作用〔2，4〕。組胺H1受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)保持清醒狀態(tài)是必不可少的，H2受體與腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)相關(guān)，以環(huán)腺苷單磷酸作為第二信使，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用還有待進(jìn)一步的研究〔5〕。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在突觸后膜同時(shí)有H1、H2受體存在〔2〕。H3受體是存在于突觸前膜的自受體，對(duì)神經(jīng)末梢組胺的合成和分泌起著副反饋調(diào)節(jié)的作用。H3受體的分布主要集中在中樞，但其對(duì)外周循環(huán)系統(tǒng)和胃腸道的功能起著生理調(diào)節(jié)作用〔6，7〕。體外實(shí)驗(yàn)證明組胺能引起前庭中核神經(jīng)元去極化，并促進(jìn)這些神經(jīng)元的自發(fā)性放電〔8〕。H3受體被認(rèn)為與此作用有關(guān)，可能是通過(guò)抑制突觸末梢組胺的釋放，對(duì)前庭神經(jīng)元的放電起下調(diào)作用〔2〕。
倍他司汀通過(guò)抑制H3受體抑制組胺的自身負(fù)反饋機(jī)制延長(zhǎng)已分泌組胺的作用時(shí)間。目前的研究表明它抗眩暈的作用機(jī)制主要集中在：①對(duì)腦及內(nèi)耳血管舒張作用。這被認(rèn)為是組胺抗眩暈的最重要的作用機(jī)制〔2〕。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明靜注倍他司汀可舒張血管，使椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)血流量增加54%。還有研究表明，它可對(duì)內(nèi)耳、迷路、前庭微循環(huán)系統(tǒng)包括毛細(xì)血管、小動(dòng)脈、血管紋、螺旋韌帶中的毛細(xì)血管、小動(dòng)-靜脈連拱(arcades)產(chǎn)生舒張作用。而且大鼠實(shí)驗(yàn)顯示倍他司汀在不引起系統(tǒng)效應(yīng)的低劑量下，就可引起迷路血流量(CBF)的增加。這種作用不能被H3受體激動(dòng)劑α-甲基組胺阻斷，而能被膽堿能受體阻斷劑阿托品阻斷，這提示倍他司汀可能通過(guò)作用于迷路血管上的特殊受體，如膽堿能受體起作用〔9〕。但也有研究認(rèn)為可能是α-甲基組胺等H3受體激動(dòng)劑不通過(guò)血腦屏障的緣故，因此倍他司汀對(duì)CBF的作用機(jī)制尚待進(jìn)一步深入研究。倍他司汀的循環(huán)系統(tǒng)作用在人體實(shí)驗(yàn)中也得到證實(shí)，如增加腦血管病患者局部的腦血流，顯著改善老年患者大腦功能〔10〕。②影響前庭神經(jīng)核。倍他司汀能劑量依賴(lài)地抑制神經(jīng)沖動(dòng)向前庭外側(cè)多突觸神經(jīng)元傳導(dǎo)，這種作用并不是由于其改善腦干及神經(jīng)元的血流而產(chǎn)生的間接作用〔11〕。倍他司汀作為H1受體的弱激動(dòng)劑，H3受體的拮抗劑，本身單獨(dú)使用時(shí)對(duì)H1受體的激動(dòng)作用非常微弱，但與組胺合用時(shí)，作為一個(gè)部分激動(dòng)劑，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制病理情況下過(guò)度分泌的組胺對(duì)前庭中核H1受體的激動(dòng)作用。而且這種作用不僅發(fā)生在前庭中核，也發(fā)生在大腦的其他區(qū)域，包括丘腦及皮質(zhì)等有H1受體分布并受下丘腦組胺能神經(jīng)系統(tǒng)支配的部分。這被認(rèn)為是倍他司汀抗眩暈，抗運(yùn)動(dòng)病的機(jī)制之一〔12〕。在單側(cè)前庭神經(jīng)切除術(shù)的貓模型上，倍他司汀通過(guò)作用于突觸前的H3受體和突觸后的H1受體，促進(jìn)前庭、乳突狀神經(jīng)核組胺的分泌，促進(jìn)前庭功能的恢復(fù)，這可能與組胺增加大腦的興奮性，或者更直接由組胺作用于前庭神經(jīng)核，使兩側(cè)的神經(jīng)元活性恢復(fù)平衡有關(guān)〔5，13〕。
最新的研究提出以上這兩方面的作用都比較弱，不足以解釋其在臨床應(yīng)用上的有效性，認(rèn)為除了以上機(jī)制之外，還與倍他司汀對(duì)大腦皮質(zhì)及耳蝸神經(jīng)電生理的非特異作用有關(guān)〔14〕。
2 藥代動(dòng)力學(xué)
成人口服后迅速吸收，在3 h內(nèi)血藥濃度達(dá)到峰值。大部分藥物經(jīng)過(guò)腎臟代謝為2-吡啶乙酸，通過(guò)尿液24 h內(nèi)完全排出體外。
3 不良反應(yīng)及禁忌癥
6 347例(6 311例患者，36例健康志愿者)臨床研究表明倍他司汀的副作用較少，最多見(jiàn)為消化道癥狀如上腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉等，引起嗜睡、無(wú)力、抑郁等較嚴(yán)重的副作用較氟桂利嗪少〔15〕。而且這些副作用大多程度很輕微，持續(xù)時(shí)間短，一般無(wú)須減量或停藥即可恢復(fù)。Cochran的研究指出這些副作用與H2受體相關(guān)的胃酸分泌過(guò)多無(wú)關(guān)，因?yàn)楸端就?duì)胃酸分泌無(wú)影響。Jimenez等〔16〕于1996年報(bào)道了1例在使用倍他司汀的過(guò)程中出現(xiàn)氣管痙攣的個(gè)案，機(jī)制不明。與其他常用的抗眩暈藥如皮質(zhì)激素、利尿藥相比，倍他司汀的副作用較輕微。
倍他司汀不能與抗組胺藥合用，抗組胺藥能降低倍他司汀的療效。兒童及哺乳期的婦女禁用。胃潰瘍、哮喘患者、孕婦只有在必要和有直接醫(yī)療監(jiān)護(hù)的條件下使用。
4 臨床應(yīng)用
隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)已證明倍他司汀對(duì)于梅尼埃病、椎基底動(dòng)脈供血不足、運(yùn)動(dòng)病以及頸椎病、腦動(dòng)脈硬化、高血壓、腦外傷等引 起的腦局部供血不足、精神因素所致的反復(fù)發(fā)作的陣發(fā)性眩暈和慢性的頭暈有效。倍他司汀一般用量為12 mg,tid(應(yīng)用范圍8～16 mg,tid)，治療時(shí)間一般為6周或一直維持到治療結(jié)束。在所有的研究中，倍他司汀對(duì)各種程度及發(fā)作頻率的眩暈、頭暈、不平衡的癥狀均能有效控制。與組胺相比倍他司汀可以口服，治療范圍也較組胺廣泛，在抗眩暈效果方面，其相對(duì)組胺有明顯優(yōu)勢(shì)〔2〕。鈣拮抗劑腦益嗪和氟桂利嗪也是臨床上廣泛應(yīng)用的抗眩暈藥，其通過(guò)阻斷五羥色胺和組胺的受體，抑制鈣離子進(jìn)入細(xì)胞，有舒張血管的作用。Fraysse等〔15〕設(shè)計(jì)了一個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)比較氟桂利嗪與倍他司汀抗眩暈的有效性和安全性。一組28例，服倍他司汀16mg，tid。二組27例，早晨及中午各服1次安慰劑，晚服氟桂利嗪10mg。觀察2個(gè)月，第1個(gè)月中兩藥在控制眩暈持續(xù)時(shí)間、眩暈程度上都明顯有效，但組間分析表明倍他司汀優(yōu)于氟桂利嗪。其中僅倍他司汀能明顯地控制眩暈次數(shù)及前庭癥狀。第2個(gè)月，倍他司汀效果仍好，而氟桂利嗪效果不再明顯。而Verspeelt等〔17〕認(rèn)為，兩者在治療前庭性眩暈的效果上沒(méi)有顯著性差異，這可能是因?yàn)閮烧呤褂玫脑\斷標(biāo)準(zhǔn)以及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)不一致。
參考文獻(xiàn)
1 Harold L.Investigation and treatment of vertigo.Practitioner,1994,738(1535)∶126
2 Van Cauwenberge PB，De Moor SEG.Physiopathology of H3-receptors and pharmacology of Betahistine.Acta Otolaryngol(Stockh)，1997，526(Suppl)∶S43
3 Arrang JM,Garbarge M,Thanh Quach T,et al.Actions of betahistine at histamine receptors in the brain.Eur J Pharm,1985,111(1)∶73
4 Timmerman H.Histamine H3 ligands:just pharmacological tools or potential therapeutic agents?J Med Chem,1990,33(1)∶4
5 Timmerman H.Histamine agonists and antagonists.Acta Otolaryngol(Stockh),1991,479(Suppl)∶S5
6 Arrang JM,Devaux B,Chodkiewicz JP,et al.H3-receptors control histamine release in human brain.J Neurochem,1988,51(1)∶105
7 Schwartz JC,Arrang JM,Garbarg M,et al.A third histamine receptor type：characterisation,localisation and functions of the H3-receptor.Agent Actions，1990，30(1-2)∶13
8 Serafin M,Khateb A,Viber t N,et al.Medial vestibular nucleus in the guinea-pig:histaminergic receptors.I.An in vitro study.Exp Brain res,1993,93(2)∶242
9 Laurikainen EA,Miller JM,Quirk WS,et al.Betahistine-induced vascular effects in the rat cochlea.Am J Otol,1993,14(1)∶24
10 Pathy J,Menon G,Reynolds A,et al.Betahistine hydrochloride(Serc)in cerebrovascular disease:a placebo-controlled study.Age Ageing,1977,6(3)∶179
11 Unemoto H,Sasa M,Takaori S,et al.Inhibitory effect of Betahistine on polysynaptic neurons in the lateral vestibular nucleus.Arch otorhinolaryngol,1982,236(3)∶229
12 Wang JJ,Dutia MB.Effects of histamine and betahistine on rat medial vestibular nucleus neurones:possible mechanism of action of anti-histaminergic drugs vertigo and motion sickness.Exp Brain Res,1995,105(1)∶18
13 Tighilet B,Leonard J,Lacour M.Betahistine dihydrochloride treatment facilitates vestibula compensation in the cat.J Vestib Res,1995,5(1)∶53
14 Laurikainen E,Hussain S,Miller JM,et al.Non-specific effect of Betahistine on cochlear electrophysiology in guinea pig.Acta Otolaryngol(Stockh),1997,529(Suppl)∶S77
15 Fraysse B,Bebear JP,Dubreuil C,et al.Betahistine dihydrochloride versus flunarizine.A double-blind study on recurrent vertigo with or without cochlea r syndrome typical of Meiere’s disease.Acta Otolaryngol(Stockh),1991,490(Suppl)∶S1
16 Jimenez I,Anton E,Picans I,et al.Betahistine-induced bronchospasm.Allergy,1996,51(3)∶185
17 Verspeelt J,De Locht P,Amery WK.Postmarketing study of the use of flunarizine in vestibular vertigo and in migraine.Eur J Clin pharmacol,1996,51(1)∶15
... |
