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關(guān)鍵詞： 帕金森��；電刺激；丘腦；蒼白球；底丘腦核
摘要：隨著立體定向技術(shù)及電刺激裝置的迅速發(fā)展，腦深部電刺激治療帕金森病作為一種非破壞性的功能性治療方法，在國(guó)外逐漸發(fā)展成熟，并被認(rèn)為是目前最理想的治療方法之一。本文就腦深部電刺激治療帕金森病的現(xiàn)狀作一簡(jiǎn)要綜述。
Treatment for Parkinson’s disease with deep brain electrostimulation
Abstract：Along with the rapid devlopments of stereotactic operation and electrostimulation devices,the treatment for Parkinson’s disease with deep brain electrostimulation,as a sort of non_destructive functional cure,is becoming gradually mature abroad,and is regarded as the idealest therapy at present ,The status of treatment for Parkinson’s disease with deep brain electrostimulation was reviewed concisely here.
Key words：Parkinson’s disease;electrostimulation;thalamus;globus pallidus;subthalamic nucleus
1電刺激術(shù)治療帕金森病(PD)簡(jiǎn)史
深部腦刺激(DeepBrainStimulation,DBS)的臨床應(yīng)用已有近30年的歷史，最先只是應(yīng)用于頑固性疼痛的治療。在50年代腦立體定向神經(jīng)外科開展的初期，神經(jīng)外科醫(yī)師就在術(shù)中采用電刺激技術(shù)對(duì)腦深部結(jié)構(gòu)進(jìn)行電生理學(xué)定位，以避免毀損時(shí)傷及腦重要結(jié)構(gòu)，同時(shí)也獲得了電刺激對(duì)病人影響的臨床資料，他們發(fā)現(xiàn)對(duì)伴有震顫的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，低頻刺激可誘發(fā)或加重震顫，當(dāng)刺激頻率超過100Hz時(shí)則可抑制震顫及運(yùn)動(dòng)障礙。在丘腦毀損術(shù)中，神經(jīng)外科醫(yī)師常采用高頻電刺激抑制震顫的方法，以確定控制震顫的最有效靶點(diǎn)。60年代后，腦深部組織電極埋藏刺激系統(tǒng)研制成功。法國(guó)Benabid醫(yī)師在作丘腦切開術(shù)前用高頻刺激(100～180t/s)來測(cè)定手術(shù)毀損范圍時(shí)，發(fā)現(xiàn)高頻刺激可使PD癥狀改善，而無(wú)需作永久性的破壞。最初，他只用于治療震顫，至1992年已治療了100例PD及原發(fā)性震顫患者，其中80％以上的患者震顫得到了良好控制。僅5％左右出現(xiàn)了輕度的副作用。其中大部分均無(wú)丘腦切開術(shù)后出現(xiàn)的神經(jīng)元損害的癥狀，且療效持久[1]。1972～1975年Bechereva等[2]先后報(bào)道了他們應(yīng)用電刺激術(shù)治療PD等運(yùn)動(dòng)障礙性疾病的研究結(jié)果，表明DBS能有效地控制PD的震顫癥狀。80年代初，Brice和Lellan[3]等報(bào)道應(yīng)用慢性DBS治療多發(fā)性硬化患者的震顫及肌張力增高等取得滿意效果后，許多作者[4～6]相繼報(bào)道了應(yīng)用DBS治療PD的方法及臨床效果。這些作者均認(rèn)為，丘腦電刺激術(shù)較丘腦毀損術(shù)方法簡(jiǎn)便、效果肯定、無(wú)復(fù)發(fā)。但隨著臨床研究的進(jìn)一步深入，發(fā)現(xiàn)丘腦DBS僅對(duì)震顫有效，對(duì)其它癥狀無(wú)效，而震顫只是PD的一種癥狀，故不能滿足病人全部要求。新近研究提示PD患者有自底丘腦核(Subthalamicnucleus,STN)至蒼白球(Globuspallidus,GP)間的纖維興奮過強(qiáng)的現(xiàn)象，因此認(rèn)為高頻刺激STN或GP也將對(duì)PD治療有效。最近,Limousin[7],Tronnier[8]和Ghika[9]等分別報(bào)道了電刺激STN及GP治療PD的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可以改善PD的所有癥狀，且能扭轉(zhuǎn)左旋多巴引起的副作用并可大大減少其用量。目前，電刺激術(shù)基本可代替經(jīng)典的射頻毀損性手術(shù)，國(guó)外此療法已日臻完善，在PD治療方法中占據(jù)重要地位。
2刺激定位選擇
70～80年代初，腦深部電刺激術(shù)治療PD的部位選擇差異較大，但都是圍繞丘腦核團(tuán)進(jìn)行的。1972～1975年Bechereva等先后報(bào)道了他們應(yīng)用電刺激腦深部結(jié)構(gòu)治療PD等運(yùn)動(dòng)障礙性疾病的結(jié)果，但當(dāng)時(shí)作者沒有詳細(xì)介紹電極埋藏技術(shù)以及刺激的靶點(diǎn)等情況。隨后，Ohye[4]應(yīng)用微電極刺激丘腦腹中間核(Ventralintermediatethalamicnucleus,VIM)，并對(duì)其進(jìn)行了電生理學(xué)方面的觀察研究后認(rèn)為，VIM核是電刺激治療PD的最理想靶點(diǎn)。采用立體定向技術(shù)，可以精確定出這一靶點(diǎn)的位置。隨后，Hirain[5],Andy[6]等將刺激電極埋入VIM，施行高頻電刺激治療后均滿意地抑制了PD震顫，進(jìn)一步證實(shí)了VIM成為PD電刺激理想靶點(diǎn)的可靠性，但同時(shí)發(fā)現(xiàn)，一旦停止刺激6～28h后震顫又出現(xiàn)。1987年Benabid等報(bào)告了慢性高頻刺激VIM可以獲得持久療效。從此，該作者及Blond等[10]先后對(duì)大宗PD病人進(jìn)行了應(yīng)用慢性丘腦電刺激術(shù)治療，并經(jīng)過2年以上隨訪，發(fā)現(xiàn)有效率為88％以上。但同時(shí)發(fā)現(xiàn)，丘腦VIM電刺激術(shù)治療PD存在以下不足：(1)僅對(duì)震顫和強(qiáng)直有效，對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩無(wú)作用；(2)雙側(cè)癥狀患者需行雙側(cè)微電極植入術(shù)，手術(shù)創(chuàng)傷較大，并增加了潛在感染的可能性；(3)對(duì)左旋多巴致運(yùn)動(dòng)障礙無(wú)效。近年來，隨著對(duì)基底節(jié)功能和解剖生理的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)蒼白球、底丘腦核和PD性運(yùn)動(dòng)障礙密切相關(guān)，毀損蒼白球或底丘腦核均可明顯改善PD運(yùn)動(dòng)癥狀，故許多作者選擇了蒼白球前部[11]、蒼白球后外側(cè)部[12]、STN等[13]作為刺激的靶點(diǎn)。結(jié)果證明，不僅改善了震顫和強(qiáng)直癥狀，也明顯緩解了PD的運(yùn)動(dòng)遲緩或運(yùn)動(dòng)不能等癥狀，同時(shí)發(fā)現(xiàn)雙側(cè)GP或STN刺激仍較安全。近來有關(guān)這方面內(nèi)容臨床報(bào)道越來越多，但長(zhǎng)期效果還需進(jìn)一步觀察。我們認(rèn)為，對(duì)不同類型的PD患者應(yīng)選擇不同的靶點(diǎn)治療，即以震顫為主的PD患者，宜用VIM作為刺激的靶點(diǎn)，而對(duì)既有震顫，又有運(yùn)動(dòng)遲緩或左旋多巴致運(yùn)動(dòng)障礙的患者最好選用GP或STN作為刺激的靶點(diǎn)。
3刺激方法及參數(shù)
腦深部電刺激術(shù)多選用埋藏式電刺激系統(tǒng)，此系統(tǒng)一般由植入電極、連接導(dǎo)線至皮下接收器及電刺激器3部分組成。病人在局麻下安裝立體定向頭架，行頭顱CT或MRI掃描確定刺激的靶點(diǎn)(VIM、GP或STN)。然后在立體定向儀引導(dǎo)下將電極植入到刺激的靶點(diǎn)，并將電極暫時(shí)固定于骨孔處，與皮下接收器、導(dǎo)線及電刺激器相連接。術(shù)中先進(jìn)行試驗(yàn)性刺激，觀察效果，調(diào)整刺激參數(shù)，直到震顫完全消失。術(shù)后3～5d連續(xù)治療，如參數(shù)穩(wěn)定，效果顯著，即永久固定電極于骨孔處，并通過導(dǎo)線將刺激器植入同側(cè)鎖骨下窩等處。
對(duì)刺激參數(shù)的選擇多數(shù)學(xué)者[14,15]報(bào)道為：頻率100～250Hz，強(qiáng)度0.25～3.75mA，波寬200～400μs。Brice報(bào)告了最適宜刺激頻率是75～150Hz，強(qiáng)度0.5～1.0mA，波寬為200～400μs。他認(rèn)為低于這一刺激水平者則作用很小，他采用這一刺激參數(shù)刺激5min后可使患者的震顫完全控制。Benabid等認(rèn)為最佳頻率在185Hz，其優(yōu)良率可達(dá)88％以上。Deiber的研究結(jié)果證明，刺激頻率在130～185Hz為有效刺激，低于100Hz為無(wú)效刺激�？梢姶碳�(shù)因人而異，且隨著刺激時(shí)間的延長(zhǎng)，電極周圍腦組織纖維化，阻抗增加，應(yīng)逐漸增加刺激強(qiáng)度。并且一定要結(jié)合臨床效果，調(diào)試出適合每位患者的最適刺激參數(shù)。
4刺激的作用機(jī)理與效果
腦深部電刺激術(shù)治療PD的作用機(jī)理目前尚難肯定，一般認(rèn)為由于電極的植入，首先是電極的直接干擾(可能是暫時(shí)性腦組織水腫致輕微毀損作用)抑制了核團(tuán)的電生理活動(dòng)。Caparros_lefebvre發(fā)現(xiàn)電極植入早期并不進(jìn)行刺激時(shí)，震顫也得到了明顯的抑制，但3～5天以后震顫又出現(xiàn)，從而初步證實(shí)了這一點(diǎn)。以后由于高頻電刺激，局部腦組織興奮性改變，神經(jīng)傳導(dǎo)受抑制，切斷了導(dǎo)致PD震顫的神經(jīng)傳導(dǎo)環(huán)路，因而很好地抑制了PD癥狀。但刺激的作用是由電流彌散直接刺激神經(jīng)細(xì)胞引起，還是通過其它因素偶聯(lián)效應(yīng)，目前尚不清楚。Cooper[17]認(rèn)為運(yùn)動(dòng)障礙的緩解是由于腦深部刺激引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制機(jī)制的增加所致。最近研究還發(fā)現(xiàn)[18]，高頻刺激STN后PD癥狀改善與紋狀體Glu、DA、SP等神經(jīng)遞質(zhì)的相互作用有一定關(guān)系。但其確切機(jī)理還有待于進(jìn)一步研究。
一般認(rèn)為腦深部電刺激術(shù)與丘腦或蒼白球切開術(shù)具有同等的治療效果。但研究發(fā)現(xiàn)，前者較后者更為可取，尤其是蒼白球或STN電刺激更適合于老年人、重癥病人、雙側(cè)病變病人以及多巴胺能藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙病人等，而且不會(huì)帶來嚴(yán)重的并發(fā)癥。Blond報(bào)道14例VIM核的DBS治療，9例(64％)震顫完全消失，11例(78％)功能改善。Benebiol報(bào)道46例DBS，62％病人震顫消失，88％明顯改善。Benabid等[16]對(duì)2例嚴(yán)重PD患者進(jìn)行STN刺激術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2例病人在刺激過程中肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)不能癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肢體活動(dòng)明顯增大，靈活性提高。術(shù)后8個(gè)月隨訪，PD樣癥狀消失，并徹底改善了多巴胺藥物所致的“開－關(guān)”現(xiàn)象。最近Limonsin等[17]對(duì)伴有嚴(yán)重強(qiáng)直－運(yùn)動(dòng)不能型3例PD施行雙側(cè)STN刺激術(shù)，結(jié)果2例病人雙側(cè)僵直及運(yùn)動(dòng)不能癥狀明顯緩解，肌張力障礙消失，且沒有發(fā)現(xiàn)與刺激有關(guān)的并發(fā)癥。故作者認(rèn)為，STN高頻電刺激術(shù)將是嚴(yán)重PD患者治療的首選方法，并可能為運(yùn)動(dòng)遲緩和運(yùn)動(dòng)不能性PD治療帶來新的希望。Siegfried等[12]對(duì)3例嚴(yán)重PD患者施行雙側(cè)蒼白球腹后外側(cè)核電刺激治療，術(shù)后癥狀立即消失，隨訪1年無(wú)復(fù)發(fā)，并已恢復(fù)正常生活，左旋多巴用量較術(shù)前減少50％以上。近來Lacono等[11]對(duì)1例左旋多巴治療無(wú)效并伴有嚴(yán)重“開－關(guān)”現(xiàn)象的PD患者進(jìn)行蒼白球前部慢性電刺激治療，發(fā)現(xiàn)同側(cè)80％以上癥狀好轉(zhuǎn)，對(duì)側(cè)癥狀幾乎完全消失，術(shù)后較術(shù)前減少藥量75％。該作者認(rèn)為蒼白球前部慢性刺激術(shù)治療PD有雙側(cè)肯定效果，且損傷小，并發(fā)癥少。Ghika等[9]報(bào)道7例藥物不能治療的嚴(yán)重PD患者，對(duì)其行雙側(cè)慢性蒼白球刺激術(shù)治療，結(jié)果運(yùn)動(dòng)癥狀和生活能力改善50％以上，運(yùn)動(dòng)不能改善80％以上，2例震顫癥狀完全消失，其余均明顯好轉(zhuǎn)。該作者亦認(rèn)為雙側(cè)蒼白球植入DBS，安全性大，效果肯定，其最大優(yōu)點(diǎn)是不進(jìn)一步增加運(yùn)動(dòng)障礙等并發(fā)癥。總之，無(wú)論是VIM、STN或GP的DBS治療，刺激指標(biāo)均可隨病情的自然進(jìn)展或藥物的作用而進(jìn)行調(diào)整，從而確保了對(duì)患者長(zhǎng)期療效的穩(wěn)定性。這是DBS療法優(yōu)于毀損術(shù)的重要因素。
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