|
關鍵詞：血栓
1 心血管疾病的定義
在工業(yè)化社會中，心血管疾病是慢性致殘和早逝的最常見原因。在男、女性中超過癌癥50%以上，雖然術語“心血管”涉及心臟的血管，但心血管疾病常常意味著動脈循環(huán)缺血性疾病的開始，在此過程中病理性血栓形成,阻塞外周循環(huán)、心和腦的血管。因此，心血管疾病可能涉及外周動脈阻塞性疾病，冠狀動脈疾病或腦血管疾病。
外周動脈阻塞性疾病包括中等大小血管如頸動脈的狹窄，伴有中風或跛行。跛行是動脈粥樣硬化引起小腿、大腿或臀部漸進性，短暫的疼痛，隨運動而誘發(fā)，隨休息而緩解。冠狀動脈疾病或冠脈血栓形成意味著冠狀動脈中血栓阻塞并引起組織壞死。冠狀動脈疾病本身能以穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛或急性心肌梗塞而存在。腦血管疾病包括短暫的缺血性發(fā)作或腦血管意外或中風。所有中風的85%由腦血管血栓形成，血管缺血和隨之神經(jīng)組織梗塞而引起［1］。
2 心血管疾病的病理生理
2.1 動脈血栓斑塊 初始斑塊：Ⅰ型和Ⅱ型： 所有人不論種族和性別，在20歲左右中等大小的動脈內(nèi)膜出現(xiàn)局部的增厚。它的起因或損傷的形成是多因素的，見表1。
表1 初始斑塊的機制（略）
大量炎癥事件，包括感染，機械損傷，飲食習慣和吸煙能損傷內(nèi)皮細胞。損傷最大的是在動脈的分支處，偏斜處和激烈湍流結構處。受損的內(nèi)皮細胞分泌P-選擇素，E-選擇素，細胞內(nèi)粘附分子(ICAMs)和血管細胞粘附分子(VCAMs)，誘導單核細胞游走，滾動并粘附到內(nèi)皮表面。單核細胞穿過內(nèi)皮，活化并作為巨噬細胞移居在內(nèi)皮下。巨噬細胞攝取與血管基質蛋白如膠原和纖維蛋白原結合的脂蛋白。載脂吞噬細胞或泡沫細胞形成脂質局部收集器，是顯微鏡下可見的Ⅰ型斑塊或肉眼可見的Ⅱ型斑塊。脂質的量和類型可能受血漿脂質平衡的影響，如血漿低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高導致斑塊中危險的氧化型LDL-C濃度較高。
2.2 斑塊的成熟型(Ⅲ型和Ⅳ型) 初始脂質—吞噬細胞相互作用，隨后伴隨平滑肌細胞和纖維母細胞增殖。結果細胞外纖維結締組織開始取代正常內(nèi)皮。同時，當吞噬細胞死亡時，脂質淤積在細胞，在細胞外基質內(nèi)形成Ⅳ型斑塊。脂質包裹在纖維結締組織內(nèi)。更多單核細胞被招募，它們攜帶著脂質如氧化型LDL-C，有絲分裂原如血小板—獲得性生長因子(PDGF)，刺激平滑肌和纖維母細胞生長，并促進結締組織生長。血小板被招募到斑塊表面粘附的小血栓處。局部凝血酶活化刺激血小板使斑塊生長和形成永存的血栓。
2.3 成熟、脆弱斑塊(Ⅴ型和Ⅵ型) 50歲前，促成斑塊幾何學中等大小的動脈如冠狀動脈上覆蓋匯合的斑塊。斑塊聚積物是妨礙動脈顯影的原因，可作為潛在脆弱斑塊的標志。動脈造影不能鑒別穩(wěn)定或不穩(wěn)定(脆弱)的斑塊，即使一種新工具，磁性回聲影像可能能夠看到損傷者擬似心臟病或中風的斑塊。易脆的斑塊由纖維帽腔中分離的富含脂質核心組成。除了外圍存在單核細胞，吞噬細胞和泡沫細胞處，這個核心是無細胞的，包含在纖維帽內(nèi)。脂質核心能含止血蛋白(Ⅵ型)。Ⅴ型和Ⅵ型斑塊是柔軟的并受攻擊易在最薄弱點破裂。這個點是纖維帽最薄弱，巨噬細胞最大量浸潤的地方，并位于血流的生理最大受力點。斑塊的易脆性也與脂質核心同纖維帽的比率有關。40%以上由脂質組成的斑塊是易破的。
2.4 有機斑塊(Ⅶ型和Ⅷ型與狹窄) 斑塊能發(fā)展為鈣化或完全膠質化。降脂治療使斑塊膽固醇變得更粘或呈結晶促進硬化，并預防破裂。Ⅶ型和Ⅷ型斑塊很少脆至破裂，但它們增加了硬度也稱狹窄。
2.5 斑塊破裂 血流使斑滴趨于縱向運行并侵入內(nèi)膜。形成凝塊的脂質，游離的氧化基因和止血蛋白，尤其組織因子，同血小板一起參與大而白的血栓形成，但不一定阻塞內(nèi)腔。血栓最終封閉破裂處并變成增大的斑塊的一部分。血管完全阻塞較之管壁血栓的形成是一件不尋常的事件，而阻塞是冠心病即將發(fā)生的原因。大部分急性冠脈綜合征包括不穩(wěn)定心絞痛和冠脈血栓形成，相關阻塞事件和突發(fā)事件可追溯到斑塊破裂和隨后血栓形成的病理程度。從破裂的小斑塊中釋出的止血劑被認為是相當小的病理學修復過程。一個血栓部分阻塞冠狀血管可能是不穩(wěn)定心絞痛的原因，并且栓塞可能引起一個短暫的缺血性疾患或腦梗塞。從重復破裂和恢復循環(huán)來的斑塊緩慢膨脹，可能完全阻塞沒有形成冠脈血栓的血管，突發(fā)血栓形成并延續(xù)是典型的冠脈血栓伴急性心肌梗死的原因。脆弱的斑塊可追溯到脂質核心的體積和柔軟度，纖維帽的強度，作用在纖維帽上的機械力及慢性炎癥存在的過程中包含的T淋巴細胞，單核細胞，吞噬細胞或泡沫細胞浸潤。在尤其弱的纖維帽中，巨噬細胞通過分泌蛋白水解酶如骨膠原酶，白明膠酶和stromelysin，通稱基質金屬蛋白酶，促進斑塊的破裂。因此，炎癥存在于初始斑塊形成和最終災難性破壞中。
3 在心血管疾病中，生活類型與疾病相關的風險因素
不合理飲食、吸煙和缺乏鍛煉，至少8種生活的特性預示心血管疾病的可能。它們是：年齡的增長，尤其是50歲后；男性，冠心病總死亡人數(shù)男性占51%；在直系家庭成員中心臟病的流行；吸煙，每天過量吸煙1.5包，不利事件風險的相關比率提高3.8；飲食過量；肥胖，尤其是具有大量的腹部脂肪；一種固有的生活類型提高風險比率1.9；激烈的個性如慢性敵視，獨立于其他因素，提高風險比率2.7。
一個人風險因素越多，心臟疾病的可能性越大；這些可能性以一種相互作用而不是累積的方式增加。我們不能改變我們的遺傳、性別、年齡、但其他特性能通過我們的習慣來影響。停止吸煙、增加鍛煉、緩解壓力，采取合理飲食，包括注意維生素需求能減少心臟病風險［2］。
一些生活類型相關的風險因素似乎間接地反應在實驗室的數(shù)據(jù)上。如血漿脂質水平受飲食、肥胖、鍛煉和吸煙的影響。超重和高血壓間存在清楚的相關性。慢性炎癥紊亂和吸煙能使血漿高敏試驗檢測C-反應蛋白，纖維蛋白原和凝血因子Ⅶ和Ⅺ升高。
4 與心血管疾病相關的紊亂
有些不可預防的慢性疾病和綜合征主要是糖尿病與心血管疾病有強烈關聯(lián)。美國約有1千萬糖尿病患者。血色沉著癥是清楚陳述的另一種影響心臟疾患的紊亂。提示儲存鐵的升高在其他危險因素以上，是一個獨立的危險因素［3，4］。慢性炎癥如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、癌癥和慢性感染能促進心血管疾病。大量病例對照和流行病學調(diào)查已建立了肺炎支原體和幽門螺桿菌與心血管疾病間的一種小的額外的風險關系。
5 怎樣成為一個好的心血管的風險標志物
在可用的臨床心血管風險標志物的探索中，應滿足一定的標準：(1) 在全世界實驗室中標志物檢測結果應是可標準化的，方法多種多樣或變異系數(shù)很大測定的標志物結果很難解釋。(2)每個標志物必須有一系列前瞻性隨機試驗，證明標志物能發(fā)現(xiàn)疾病突發(fā)前明顯健康的個體。(3)所用任何標志物必須提供經(jīng)多變量分析評估的獨立的預測值。(4)標志物必須是可修正的，而修正必須減少心血管風險。
6 血漿脂質：膽固醇，高密度脂蛋白膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯
血漿脂質：膽固醇（總膽固醇TC），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C ），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）是用于篩查和指導治療的唯一的心血管風險因素。傳統(tǒng)的實驗室試驗TC和TG是酶法，HDL-C用鎢酸鎂氯沉淀法［5］。LDL-C使用Friedewald’s公式計算（LDL-C=TC-TG/5 +HDL-C）。這些方法正在被分析超速離心和梯度凝膠電泳取代，后兩者的應用增進再生產(chǎn)能力，并提供每個脂質家庭進一步分鎦。飲食能影響甘油三酯水平。禁食TG重復檢測可減少天與天內(nèi)在的變異，可提供更好的預測值。TC和HDL-C的比值較單獨TC或HDL-C是更好的風險預測值。脂質狀況分析的價值，部分在于公眾對它的認識和它與動脈粥樣硬化斑塊形成之間關系的直覺。而同樣重要的是容易測定和解釋。改變飲食和習慣并增加鍛煉，降低TC和TC與HDL-C的比率，增加HDL-C水平，并減少LDL-C。
7 脂蛋白（a）
高水平血漿脂蛋白（a）［Lp(a)］與心血管疾病發(fā)生之間存在一種關系。Lp(a)測定提供了獨立于其他脂質的預測值，Lp(a)風險水平隨TC和TC與HDL-C比率的增加而成倍增長。當Lp(a)和TC:HDL都在高滴度時，心血管疾病風險比率額外增加到35。如還存在兩個非脂質風險因素，如高血壓、糖尿病、吸煙或總的同型半胱氨酸高，比率增加達122。Lp(a)是LDL-C分鎦的一個組分。Lp(a)分子由兩臂組成，一個是含膽固醇的LDL，另一個是高度糖基化載脂蛋白(a) ［Apo(a)］ 。Apo(a)有多個環(huán)結合纖維蛋白，干擾其與纖溶酶原的結合并減慢纖維蛋白溶解。由于纖維蛋白未充分溶解而形成血栓，這成為增加心血管疾病相關風險的一個潛在的原由。Lp(a)用酶免疫法測定。原免疫法測定重復性很差，因為存在多種長度的Apo(a)單位可區(qū)分種種Lp(a)。目前使用不受Apo(a)長度影響的一種抗體，更好地達到全世界標準化。Apo(a)大小在心血管風險中可能也有額外的重要性。較多美國黑人個體具有比美國白人更大的Apo(a)序列。而前者的正常范圍高而心血管風險并無明顯升高。
8 與心血管疾病感染有關的因子
8.1 假設機制 通過病理學和流行病學研究，細菌如肺炎支原體、幽門螺桿菌及皰疹疹毒，如巨細胞病毒和單純皰疹病毒Ⅰ和Ⅱ型影響心血管疾病進程［6］。病理學的機制可能是直接的，如動脈壁的感染或系統(tǒng)的感染引起內(nèi)皮的損傷，或間接的，如系統(tǒng)炎癥標志物甘油三酯升高，或HDL-C水平降低。
8.2 肺炎支原體病理學和流行病學 肺炎支原體是細胞內(nèi)革蘭陰性細菌，并通過呼吸道分泌物傳播［7］。血清學陽性與血漿高濃度的纖維蛋白原，C反應蛋白有關，意味著與慢性炎癥有關。肺炎支原體感染平滑肌細胞，內(nèi)皮細胞和血管巨噬細胞。52%致粥瘤血管損傷中驗證支原體DNA，而正常比率僅5%。大多數(shù)流行病學研究發(fā)現(xiàn)有肺炎支原體抗體的人群，心血管疾病的風險比率在2倍或2倍以上。
8.3 幽門螺桿菌病理學和流行病學 幽門螺桿菌是革蘭陰性螺桿菌，持續(xù)感染胃的內(nèi)皮細胞，并通過肛口途徑傳播。幽門螺桿菌血清學陽性與CRP升高，白細胞增多，甘油三酯升高和HDL-C水平降低有關。在動脈壁未發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌。大量病例對照的研究結果提示，有幽門螺桿菌滴度的個體有一個額外的心血管疾病風險。隨滴度增加額外風險增加，幽門螺桿菌抗體滴度不用于心血管疾病風險狀況的常規(guī)篩查，但假如其他風險因素沒有時可以考慮。
8.4 皰疹病毒包括巨細胞病毒（CMV） CMVs和其他皰疹病毒存在于白細胞內(nèi)，并經(jīng)肛口和非胃腸道途徑感染。CMV棲居心血管組織，然而大量研究致粥瘤和非致粥瘤血管CMV陽性比率幾乎相同。CMV滴度和炎癥標志物或脂質失衡關系存在些許證據(jù)。皰疹病毒能誘導genomic運輸導致冠狀動脈泡沫瘤和血管塑形后的再狹窄。
流行病學研究已證實CMV抗體存在時，心血管疾病的比率增加2倍。隨滴度增加比率增加，然而大多數(shù)用于冠狀動脈atherectomy后的再狹窄，而不是以原發(fā)冠狀動脈疾病為終點。CMV抗體滴度未用于心血管風險狀況的常規(guī)篩查，在缺乏其他風險因素時可能考慮。單純皰疹Ⅰ和Ⅱ型常與心血管疾病無關［8］。
9 實驗室將來有前途的檢測心血管的風險因素
據(jù)目前研究，不久將添加大量新的心血管標志物，這些主要是：(1)超速離心脂質顆粒分析。(2)同血色沉著癥相關的分析：血漿鐵、鐵蛋白和轉鐵蛋白，或血色沉著癥的基因標志物。(3)胰島素檢測和胰島素拮抗標志物。(4)凝血途徑的標志物活性：凝血酶原片段1＋2，凝血酶-抗凝血酶，纖維蛋白單體和D二聚體定量。(5)纖維蛋白溶解標志物：纖溶酶原，抗纖溶酶，組織纖溶酶活性，纖溶酶原活性抑制因子-1。(6)內(nèi)皮細胞活化和粘附分子，細胞內(nèi)粘附分子（ICAM），E-選擇素，白細胞介素-1，白細胞介素-6，腫瘤壞死因子（TNF），可溶性thrombomodulin(TM)，血漿組織因子和血漿膠原酶。(7)血小板活化分子：11-脫氫TXB2，可溶性選擇素。
這些額外的多樣分子標記物不久將可能給我們提供一套準確的常規(guī)心血管疾病風險的預測物。
【參考文獻】
1 George F. Laboratory Results that predict Arterial Thrombosis. Clin Lab Sci，2001，14(4):262-268.
2 Blair,Oters.Changes in physical fitness and all-cause mortality: a prospective study of healthy and unhealthy men. JAMA，1995，273:1093-1098.
3 Roest m. Heterozygosity for a hereditary hemochromatosis gene is associated with cardiovascular death in women.Circ，1999，100:1268-1273.
4 Tuomainen T,Kontula K,Nyyssonen K,et al.Inc eased risk of acute myocardial infarction in carriers of the hemochromatosis gene Cys282Tur mutation.Circ，1999，100 :1274-1279.
... |
