《藥理學(xué)》考試輔導(dǎo)：鈣通道阻滯藥

一、鈣離子的生理意義 
參與心博動(dòng)、血液凝固、神經(jīng)細(xì)胞興奮、遞質(zhì)釋放、肌肉收縮、腺體分泌、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。 
二、鈣通道的類(lèi)型 
鈣通道—是細(xì)胞膜中蛋白質(zhì)小孔。
受體門(mén)控
高電壓激活Ca2+ 通道：
L，N，P，Q及R型
電壓依賴(lài) 
低電壓激活Ca2+ 通道：T型

三、鈣通道的分子結(jié)構(gòu) 
L型鈣通道的分子結(jié)構(gòu)是由α1、α2、β、γ和δ等多個(gè)亞基所組成。
L型鈣通道的α1單位有三種不同的鈣通道阻滯藥： 
1.二氫吡啶類(lèi)：硝本的平
2. 苯烷胺類(lèi)：維拉帕米
3. 硫氮卓類(lèi)
圖1. 鈣通道的結(jié)構(gòu)示意圖
鈣通道由α1、α2、β、γ和δ等多個(gè)亞基所組成。其中α1構(gòu)成通道本身。 

α1亞單位：是主要的功能單位。 
α1有4個(gè)重復(fù)結(jié)構(gòu)域，每域含6個(gè)跨膜α螺旋片段，分別稱(chēng)為S1、S2、S3、S4、S5、S6 。
硝苯地平的結(jié)合位點(diǎn)在Ⅲ域S6及其外側(cè)。
維拉帕米的結(jié)合位點(diǎn)在Ⅳ域S6及其鄰近的胞內(nèi)側(cè)片段上。

鈣通道有三種狀態(tài)： 開(kāi)放態(tài)（O）、失活態(tài)(I)、 靜息態(tài)(R)
鈣通道阻滯藥與開(kāi)放態(tài)結(jié)合，使通道向失活態(tài)轉(zhuǎn)化
與失活態(tài)、靜息態(tài)結(jié)合，阻滯向開(kāi)放態(tài)轉(zhuǎn)化。

[Ca2+] i＝ Ca’ . n..p 說(shuō)明通道開(kāi)放概率越高，鈣通道阻滯藥與通道結(jié)合力越強(qiáng)。 
[Ca2+]i代表全細(xì)胞Ca2+內(nèi)流量。n代表細(xì)胞膜的通道數(shù)。P為Ca2+通道的開(kāi)放概率Ca’為單一通道的內(nèi)流量。

鈣拮抗藥分類(lèi) 
一）選擇性鈣拮抗劑 
1. 苯烷胺類(lèi)： 維拉帕米
2. 二氫吡啶類(lèi)：硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平
3. 苯硫卓類(lèi)： Diltiazem.
二） 非選擇性鈣拮抗劑 
1. 二苯哌嗪類(lèi) 氟桂嗪、桂利嗪
2. 普尼拉明
3. 其他 哌克昔林 
鈣拮抗藥的藥理作用
阻滯L型鈣通道 → Ca2+內(nèi)流↓→ 細(xì)胞內(nèi)Ca2+↓
1. 對(duì)心肌的作用
(1) 負(fù)性肌力作用 — 抑制興奮收縮偶聯(lián)
(2) 負(fù)性頻率
(3) 負(fù)性傳導(dǎo)
—傳導(dǎo)↓、ERP↑—使折返消失，用于室上性心動(dòng)過(guò)速 
(4) 保護(hù)心肌缺血、逆轉(zhuǎn)心肌肥厚
負(fù)性肌力、頻率：→心肌耗02↓
血管擴(kuò)張→后負(fù)荷↓→耗02↓
減少細(xì)胞內(nèi)鈣量（細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 積蓄→鈣超負(fù)荷→引起細(xì)胞壞死）→ 避免細(xì)胞壞死

2. 對(duì)血管的舒張作用

Ca2+內(nèi)流－細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑→ 鈣調(diào)蛋白→肌凝蛋白輕鏈激酶（MLCK）激活—肌凝蛋白的輕鏈磷酸化（MLCP）→平滑肌收縮
Ca2+內(nèi)流↓→小A舒張
擴(kuò)冠脈血管→冠脈流量↑、側(cè)枝循環(huán)↑ 
擴(kuò)腦血管 ——— 增加腦血流量 

三種鈣拮抗藥對(duì)心血管作用的比較
硝苯地平 維拉帕米 地爾硫卓
冠脈張力 --- -- --
冠脈流量 +++ ++ ++
擴(kuò)張冠脈血管 +++ + ++
心率 0，++ - -
心收縮力 0，+ 0，- 0，-
房室結(jié)傳導(dǎo) 0 - -
房室結(jié)ERP 0 - -
3. 對(duì)其他平滑�。褐�氣管平滑肌松馳—平喘、 
4. 其他：
? 抗AS：減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 、抑制Pt聚集、擴(kuò)血管、抑制血管壁肥厚增殖。
? 抑制多種內(nèi)分泌腺功能，如腦垂體后葉、垂體前葉等。
體內(nèi)過(guò)程
口服均可吸收，首關(guān)消除明顯，蛋白結(jié)合率高，代謝較多。 
通過(guò)CYP 3A4 代謝。
維拉帕米 是肝CYP 3A4 的強(qiáng)抑制劑，老人及嚴(yán)重肝病者排泄減慢，用量應(yīng)酌減。

臨 床 應(yīng) 用(Therapeutic Uses) 

１. 防治心絞痛(angina pectoris)
變異型心絞痛：有良好效果，為首選
勞累型：擴(kuò)冠、心率↓、BP↓、 心力↓ 

2. 心律失常：
維拉帕米、Diltiazem 用于室上性心動(dòng)過(guò)速
減慢4相期自動(dòng)除極化速率-自律性降低。
延長(zhǎng)房室結(jié)不應(yīng)期，傳導(dǎo)↓→取消折返，可使由折返引發(fā)的室上性心動(dòng)過(guò)速80%以上轉(zhuǎn)為竇性節(jié)律。

房顫 — iv. 使心室率↓

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