一、藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)
藥理學(xué)(pharmacology)是研究藥物的學(xué)科之一，是一門為臨床合理用藥防治疾病提供基本理論的醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)學(xué)科。藥理學(xué)研究藥物與機(jī)體（包括病原體)相互作用的規(guī)律及其原理。藥物（drug)是指用以防治及診斷疾病的物質(zhì)，在理論上說(shuō)，凡能影響機(jī)體器官生理功能及（或)細(xì)胞代謝活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)都屬于藥物范疇，也包括避孕藥及保健藥。藥理學(xué)一方面研究在藥物影響下機(jī)體細(xì)胞功能如何發(fā)生變化，另一方面研究藥物本身在體內(nèi)的過(guò)程，即機(jī)體如何對(duì)藥物進(jìn)行處理，前者稱為藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics)，簡(jiǎn)稱藥效學(xué)；后者稱為藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)，簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)�？梢�(jiàn)藥理學(xué)研究的主要對(duì)象是機(jī)體，屬于廣義的生理科學(xué)范疇。它與主要研究藥物本身的藥學(xué)科學(xué)，如生藥學(xué)、藥物化學(xué)、藥劑學(xué)、制藥學(xué)等學(xué)科有明顯的區(qū)別。藥理學(xué)是以生理學(xué)、生化學(xué)、病理學(xué)等為基礎(chǔ)，為指導(dǎo)臨床各科合理用藥提供理論基礎(chǔ)的橋梁學(xué)科。藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)是要為闡明藥物作用機(jī)制、改善藥物質(zhì)量、提高藥物療效、開(kāi)發(fā)新藥、發(fā)現(xiàn)藥物新用途并為探索細(xì)胞生理生化及病理過(guò)程提供實(shí)驗(yàn)資料。藥理學(xué)的方法是實(shí)驗(yàn)性的，即在嚴(yán)格控制的條件下觀察藥物對(duì)機(jī)體或其組成部分的作用規(guī)律并分析其客觀作用原理。近年來(lái)逐漸發(fā)展而設(shè)立的臨床藥理學(xué)是以臨床病人為研究和服務(wù)對(duì)象的應(yīng)用科學(xué)，其任務(wù)是將藥理學(xué)基本理論轉(zhuǎn)化為臨床用藥技術(shù)，即將藥理效應(yīng)轉(zhuǎn)化為實(shí)際療效，是基礎(chǔ)藥理學(xué)的后繼部分。學(xué)習(xí)藥理學(xué)的主要目的是要理解藥物有什么作用、作用機(jī)制及如何充分發(fā)揮其臨床療效，要理論聯(lián)系實(shí)際了解藥物在發(fā)揮療效過(guò)程中的因果關(guān)系。
二、藥物與藥理學(xué)的發(fā)展史
遠(yuǎn)古時(shí)代人們?yōu)榱松鎻纳罱?jīng)驗(yàn)中得知某些天然物質(zhì)可以治療疾病與傷痛，這是藥物的源始。這些實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)有不少流傳至今，例如飲酒止痛、大黃導(dǎo)瀉、楝實(shí)祛蟲(chóng)、柳皮退熱等。以后在宗教迷信與邪惡斗爭(zhēng)及封建君王尋求享樂(lè)與長(zhǎng)壽中藥物也有所發(fā)展。但更多的是將民間醫(yī)藥實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的累積和流傳集成本草，這在我國(guó)及埃及、希臘、印度等均有記載，例如在公元一世紀(jì)前后我國(guó)的《神農(nóng)本草經(jīng)》及埃及的《埃伯斯醫(yī)藥籍》（Ebers’Papyrus)等。明朝李時(shí)珍的《本草綱目》（1596)在藥物發(fā)展史上有巨大貢獻(xiàn)，是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的經(jīng)典著作，全書(shū)共52卷，約190萬(wàn)字，收載藥物1892種，插圖1160幀，藥方11000余條，是現(xiàn)今研究中藥的必讀書(shū)籍，在國(guó)際上有七種文字譯本流傳。在西歐文藝復(fù)興時(shí)期（十四世紀(jì)開(kāi)始)后，人們的思維開(kāi)始擺脫宗教束縛，認(rèn)為事各有因，只要客觀觀察都可以認(rèn)識(shí)。瑞士醫(yī)生Paracelsus（1493-1541)批判了古希臘醫(yī)生Galen惡液質(zhì)唯心學(xué)說(shuō)，結(jié)束了醫(yī)學(xué)史上1500余年的黑暗時(shí)代。后來(lái)英國(guó)解剖學(xué)家W.Harvey （1578-1657)發(fā)現(xiàn)了血液循環(huán)，開(kāi)創(chuàng)了實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)新紀(jì)元。意大利生理學(xué)家F.Fontana （1720-1805)通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)千余種藥物進(jìn)行了毒性測(cè)試，得出了天然藥物都有其活性成分，選擇作用于機(jī)體某個(gè)部位而引起典型反應(yīng)的客觀結(jié)論。這一結(jié)論以后為德國(guó)化學(xué)家F.W.Serturner(1783-1841)首先從罌粟中分離提純嗎啡所證實(shí)。18世紀(jì)后期英國(guó)工業(yè)革命開(kāi)始，不僅促進(jìn)了工業(yè)生產(chǎn)也帶動(dòng)了自然科學(xué)的發(fā)展。其中有機(jī)化學(xué)的發(fā)展為藥理學(xué)提供了物質(zhì)基礎(chǔ)，從植物藥中不斷提純其活性成分，得到純度較高的藥物，如依米丁、奎寧、士的寧、可卡因等。以后還開(kāi)始了人工合成新藥，如德國(guó)微生物學(xué)家P.Ehrlich從近千種有機(jī)砷化合物中篩選出治療梅毒有效的新胂凡納明(914)。藥理學(xué)作為獨(dú)立的學(xué)科應(yīng)從德國(guó)R.Buchheim(1820-1879)算起,他建立了第一個(gè)藥理實(shí)驗(yàn)室,寫(xiě)出第一本藥理教科書(shū),也是世界上第一位藥理學(xué)教授。其學(xué)生O.Schmiedeberg(1838-1921)繼續(xù)發(fā)展了實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)，開(kāi)始研究藥物的作用部位，被稱為器官藥理學(xué)。受體原是英國(guó)生理學(xué)家J.N.Langley(1852-1925)提出的藥物作用學(xué)說(shuō)，現(xiàn)已被證實(shí)是許多特異性藥物作用的關(guān)鍵機(jī)制此后藥理學(xué)得到飛躍發(fā)展，第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束后出現(xiàn)了許多前所未有的藥理新領(lǐng)域及新藥，如抗生素、抗癌藥、抗精神病藥、抗高血壓藥、抗組胺藥、抗腎上腺素藥等。近年來(lái)藥動(dòng)學(xué)的發(fā)展使臨床用藥從單憑經(jīng)驗(yàn)發(fā)展為科學(xué)計(jì)算，并促進(jìn)了生物藥學(xué)(biopharmaceutics)的發(fā)展。藥效學(xué)方面逐漸向微觀世界深入，闡明了許多藥物作用的分子機(jī)制也促進(jìn)了分子生物學(xué)本身的發(fā)展。展望今后，藥理學(xué)將針對(duì)疾病的根本原因，發(fā)展病因特異性藥物治療，那時(shí)將能進(jìn)一步收到藥到病除的效果。
三、新藥開(kāi)發(fā)與研究
人們生活水平提高要求更多更好的新藥，藥物科學(xué)的發(fā)展為新藥開(kāi)發(fā)提供了理論基礎(chǔ)和技術(shù)條件，市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)競(jìng)爭(zhēng)也促進(jìn)了新藥快速發(fā)展。美國(guó)食品與藥物管理局（FDA)近十年來(lái)每年批準(zhǔn)上市的新藥都在20種以上。我國(guó)近年來(lái)引進(jìn)新藥品種很多，但需要加快創(chuàng)新。新藥開(kāi)發(fā)是一個(gè)非常嚴(yán)格而復(fù)雜的過(guò)程，各藥雖然不盡相同，藥理研究卻是必不可少的關(guān)鍵步驟。臨床有效的藥物都具有相應(yīng)的藥理效應(yīng)，但具有肯定藥理效應(yīng)的藥物卻不一定都是臨床有效的藥物。例如抗高血壓藥都能降低血壓，但降壓藥并不都是抗高血壓藥，更不一定是能減少并發(fā)癥、延長(zhǎng)壽命的好藥。因此新藥開(kāi)發(fā)研究必需有一個(gè)逐步選擇與淘汰的過(guò)程。為了確保藥物對(duì)病人的療效和安全，新藥開(kāi)發(fā)不僅需要可靠的科學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，各國(guó)政府還對(duì)新藥生產(chǎn)上市的審批與管理制定了法規(guī)，對(duì)人民健康及工商業(yè)經(jīng)濟(jì)權(quán)益予以法律保障。
新藥來(lái)源包括天然產(chǎn)物、半合成及全合成化學(xué)物質(zhì)。過(guò)去選藥主要方法是依靠實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)在可以根據(jù)有效藥物的植物分類學(xué)找尋近親品種進(jìn)行篩選或從有效藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性關(guān)系推斷，定向合成系列產(chǎn)品，然后進(jìn)行藥理篩選。近年來(lái)對(duì)于機(jī)體內(nèi)在抗病物質(zhì)（蛋白成分)利用DNA基因重組技術(shù)，即將DNA的特異基因區(qū)段分離并植入能夠迅速生長(zhǎng)的細(xì)菌或酵母細(xì)胞，以獲得大量所需蛋白藥物。此外，還可對(duì)現(xiàn)有藥物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)改造（半合成)或改變劑型，也可獲得療效更好，毒性更小或應(yīng)用更方便的藥物。
新藥研究過(guò)程大致可分三步，即臨床前研究、臨床研究和售后調(diào)研。臨床前研究包括用動(dòng)物進(jìn)行的系統(tǒng)藥理研究及急慢性毒性觀察。對(duì)于具有選擇性藥理效應(yīng)的藥物，在進(jìn)行臨床試驗(yàn)前還需要測(cè)定該藥物在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布及消除消除過(guò)程。臨床前研究是要弄清新藥的作用譜及可能發(fā)生的毒性反應(yīng)。在經(jīng)過(guò)藥物管理部門的初步審批后才能進(jìn)行臨床試驗(yàn)。目的在于保證用藥安全。
臨床研究首先在10～30例正常成年志愿者觀察新藥耐受性，找出安全劑量。再選擇有特異指征的病人按隨機(jī)分組、設(shè)立已知有效藥物及空白安慰劑雙重對(duì)照（對(duì)急重病人不得采用有損病人健康的空白對(duì)照)，并盡量采用雙盲法（病人及醫(yī)護(hù)人員均不能分辨治療藥品或?qū)φ账幤?觀察，然后進(jìn)行治療結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析，客觀地判斷療效。與其同時(shí)還需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)計(jì)算藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)（詳?shù)谌?。受試病例數(shù)一般不應(yīng)少于300例，先在一個(gè)醫(yī)院以后可擴(kuò)大至三個(gè)以上醫(yī)療單位進(jìn)行多中心合作研究。對(duì)那些需要長(zhǎng)期用藥的新藥，應(yīng)有50～100例病人累積用藥半年至一年的觀察記錄。由此制定適應(yīng)證、禁忌證、劑量療程及說(shuō)明可能發(fā)生的不良反應(yīng)后，再經(jīng)過(guò)藥政部門的審批才能生產(chǎn)上市。
售后調(diào)研(postmarketing surveillance)是指新藥問(wèn)市后進(jìn)行的社會(huì)性考查與評(píng)價(jià)，在廣泛的推廣應(yīng)用中重點(diǎn)了解長(zhǎng)期使用后出現(xiàn)的不良反應(yīng)和遠(yuǎn)期療效（包括無(wú)效病例)。藥物只能依靠廣大用藥者（醫(yī)生及病人)才能作出正確的歷史性評(píng)價(jià)。
