六住院醫(yī)師、腫瘤發(fā)生是多基因改變得多階段過程
(一)細(xì)胞癌變的多基因改變
近年來隨著分子生物學(xué)理論和技術(shù)的發(fā)展，人工培養(yǎng)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變成癌細(xì)胞的成功，開創(chuàng)了人類研究自身腫瘤形成的分子機(jī)制的新局面。1999年Hahn等報(bào)道應(yīng)用基因工程技術(shù)，用載體分別攜帶人類染色體端粒酶催化亞單位基因又稱端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(human telomerase reverse transcriptase，hTERT)基因、SV40L-T抗原基因、H—rasV12基因轉(zhuǎn)染人類正常細(xì)胞(胚腎細(xì)胞)，使這些基因在人類正常細(xì)胞中表達(dá)，最終轉(zhuǎn)化成為癌細(xì)胞。這三個轉(zhuǎn)入基因的作用機(jī)制如下：
hTERT基因轉(zhuǎn)染后能使細(xì)胞內(nèi)無活性的端粒酶激活，為細(xì)胞永生化提供物質(zhì)基礎(chǔ)。因?yàn)槎肆Ｃ甘且环N核糖核蛋白復(fù)合體，行使逆轉(zhuǎn)錄酶功能，以自身含有的一個與染色體末端端粒重復(fù)序列(TFAGGG)互補(bǔ)配對的RNA片段為模板，合成端粒DNA，從而維持端粒的長度，解決末端復(fù)制的難題。在持續(xù)的細(xì)胞分裂中端粒長度慢慢縮短，當(dāng)縮短到一定程度，引發(fā)衰老機(jī)制，細(xì)胞停止分裂進(jìn)而死亡，因此端粒長度是細(xì)胞壽命的控制鐘。端粒酶的激活能穩(wěn)定已縮短的端粒，使細(xì)胞維持不死。Herley等認(rèn)為端粒酶的激活是細(xì)胞永生化的關(guān)鍵和必需，而細(xì)胞永生化也是細(xì)胞癌變的實(shí)質(zhì)，從此揭開了端粒、端粒酶與腫瘤細(xì)胞增殖癌變關(guān)系的研究序幕，新的癌變機(jī)制的假說——“端粒假說”應(yīng)運(yùn)而生。實(shí)驗(yàn)證明絕大多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞端
粒酶活性增高。
SV40L-T抗原基因轉(zhuǎn)染后，表達(dá)的L-T抗原蛋白與P53、Rb蛋白結(jié)合，從而使P53、Rb蛋白失活；L-T抗原還可與DNA轉(zhuǎn)錄起始調(diào)控的蛋白因子相互作用，激活三類RNA聚合酶的轉(zhuǎn)錄活性，可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、rRNA、tRNA等物質(zhì)大量合成，為永生化細(xì)胞的生長和分裂提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。
H-rasV12基因轉(zhuǎn)染后，激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)生成和提高基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)生物活性；同時能抑制金屬蛋白酶組織抑制物(TIMPs，具有抑制血管生成的作用)的高表達(dá)，這樣擁有了新的血管系統(tǒng)，就能允許腫瘤快速擴(kuò)增生長，同時也增加了侵襲和轉(zhuǎn)移的可能性。
(二)細(xì)胞癌變的多階段過程
細(xì)胞癌變經(jīng)歷啟動(細(xì)胞增殖)、發(fā)展(形成腫52667788.cn/yishi/瘤)、擴(kuò)散(生長轉(zhuǎn)移)等多個階段，在每一階段都有癌基因的激活或抑癌基因的失活。近年來通過對結(jié)腸癌的分子遺傳學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展涉及多種癌基因和抑癌基因，而且經(jīng)歷了正常腸黏膜上皮過度增生、早中晚期腺瘤、腺癌、轉(zhuǎn)移六個階段。正常結(jié)腸上皮細(xì)胞5號染色體上抑癌基因APC的丟失或突變后，引起上皮細(xì)胞過度增生；增生的上皮細(xì)胞內(nèi)DNA甲基化改變，產(chǎn)生早期腺瘤；12號染色體ras基因發(fā)生點(diǎn)突變后向中期腺瘤轉(zhuǎn)變；18號染色體DCC基因缺失可致晚期腺瘤；17號染色體p53基因缺失或突變，產(chǎn)生結(jié)腸癌；后因轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的改變，癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移(圖12-2)。
繼結(jié)腸癌之后，在人類其他腫瘤如小細(xì)胞肺癌、食道癌、胃癌、乳腺痛、卵巢癌等研究中也發(fā)現(xiàn)有多基因改變，但在不同腫瘤中基因改變的種類及方式是不同的。大量研究證明，多基因突變的累積效應(yīng)才是腫瘤發(fā)生的根本原因。這一認(rèn)識對指導(dǎo)腫瘤的預(yù)防和治療有重要意義，人們可以早期發(fā)現(xiàn)基因的異常改變，進(jìn)行有針對性的基因預(yù)防和基因治療，為人類最終控制和征服腫瘤奠定基礎(chǔ)。
