二、發(fā)病機(jī)制
尿毒癥的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，至今尚未完全闡明。目前認(rèn)為，主要與代謝產(chǎn)物及內(nèi)源性毒物在體內(nèi)蓄積有關(guān)。尿毒癥患者體內(nèi)有百余種代謝產(chǎn)物或毒性物質(zhì)含量高于正常值，其中有一些被認(rèn)為與尿毒癥的特異性癥狀有關(guān)，稱之為尿毒癥毒素(uremia toxin)。常見(jiàn)的尿毒癥毒素為蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物、腸道細(xì)菌分解產(chǎn)物以及內(nèi)分泌激素等。迄今為止對(duì)尿毒癥毒素的研究仍十分有限，下面介紹幾種比較公認(rèn)的尿毒癥.
1.甲狀旁腺素 PTH是由甲狀旁腺分泌的一種內(nèi)分泌激素，正常人血液中存在一定量的PTH，尿毒癥時(shí)，普遍存在甲狀旁腺功能亢進(jìn)和PTH異常增高，切除甲狀旁腺則可使尿毒癥的多種癥狀減輕或消失，說(shuō)明PTH在尿毒癥的發(fā)生中起到重要作用。高濃度的PTH可引起：①細(xì)胞內(nèi)鈣離子增多，引起鈣鹽沉積。鈣鹽沉積于皮膚和神經(jīng)未梢，引起皮膚瘙癢；沉積于軟組織引起軟組織鈣化甚至壞死；鈣進(jìn)入施萬(wàn)細(xì)胞或觸突，造成周圍神經(jīng)損害；鈣與鋁沉積于腦，引起尿毒癥癡呆；②物質(zhì)代謝紊亂。PTH可抑制胰島素分泌而使葡萄糖耐量降低；促進(jìn)蛋白質(zhì)分解使血中非蛋白氮增高，促進(jìn)低蛋白血癥的形成；引起脂肪代謝紊亂，造成依賴脂肪酸供能的心肌和骨骼肌發(fā)生病變；③刺激促胃液素分泌，使胃酸分泌增多，促進(jìn)潰瘍形成；④抑制紅細(xì)胞生成，減少紅細(xì)胞的存活期，為慢性腎功能不全時(shí)貧血的原因之一；⑤抑制中性粒細(xì)
胞遷移，抑制T淋巴細(xì)胞功能及B細(xì)胞增殖，此為尿毒癥患者易遭受感染的重要原因。此外，高PTH還可促進(jìn)腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生。PTH異常增高的主要原因是腺體分泌增加，而不是腎臟清除減少，高通量透析能清除部分PTH，但對(duì)血PTH濃度影響較小，可能被腺體自身穩(wěn)態(tài)適應(yīng)所代償。
2．胍類化合物 胍類化合物是體內(nèi)精氨酸的代謝產(chǎn)物，主要包括甲基胍、胍基琥珀酸和肌酐等。慢性腎功能不全患者肝臟中精氨酸水平增高，且出現(xiàn)精氨酸代謝異常，使胍類化合物的生成增多，加之腎臟排泄功能障礙，引起體內(nèi)胍類化合物蓄積。甲基胍被認(rèn)為是胍類化合物中毒性最強(qiáng)的毒素，正常人腦脊液中檢測(cè)不出甲基胍的存在，血液中的甲基胍含量甚微，約為80 μg／L，慢性腎功能不全患者及動(dòng)物腦脊液中均可檢出甲基胍，血液中的甲基胍可達(dá)正常值的7O-80倍。甲基胍是NO合成的抑制劑，可抑制乙酰膽堿誘導(dǎo)的血管擴(kuò)張，引起血管收縮、高血壓、缺血性腎小球損傷、免疫缺陷、神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降、意識(shí)障礙；引起肌張力亢進(jìn)、肌痙攣，誘導(dǎo)抽搐；抑制骨髓造血功能，促進(jìn)紅細(xì)胞自溶，從而促進(jìn)貧血。胍基琥珀酸能抑制血小板功能，引起出血，溶血、心功能異常等。肌酐可導(dǎo)致溶血和嗜睡等。
3．尿素 尿素是體內(nèi)含量最高的蛋白質(zhì)終末代謝產(chǎn)物，尿素作為一種尿毒癥毒素目前仍頗具爭(zhēng)議。持肯定意見(jiàn)者認(rèn)為，尿素或其分解代謝產(chǎn)物——氰酸鹽可引起部分尿毒癥癥狀，如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、出血傾向、糖耐量降低、體溫下降及醫(yī)學(xué)全在線昏迷等。近年來(lái)還證明，氰酸鹽能使氨基酸和蛋白質(zhì)發(fā)生氨基甲�；�，氨基酸中的氨基甲酰化后即不能與另一氨基酸的羧基結(jié)合，引起蛋白質(zhì)合成障礙，若突觸膜蛋白發(fā)生氨基甲酰化，可干擾高級(jí)神經(jīng)中樞的整合功能，產(chǎn)生疲乏、頭痛、嗜睡等癥狀，各種酶與激素的氨基甲�；苁蛊浠钚越档�，影響物質(zhì)代謝乃至器官功能：
4．胺類 胺類包括脂肪族胺、芳香族胺(酪胺、苯丙胺)和多胺(精胺、亞梢胺、腐胺和尸胺)，多為細(xì)菌的代謝產(chǎn)物。脂肪族胺可引起感覺(jué)遲鈍、精神異常、肌陣攣、撲翼樣震顫等；芳香族胺對(duì)腦52667788.cn/jianyan/組織氧化、琥珀酸氧化及多巴羧化酶活性均有抑制作用；脂肪族胺與芳香族胺可能與尿毒癥腦病有關(guān)；多胺可引起厭食、惡心、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)、癲癇發(fā)作等；還可抑制促紅素的生成，促進(jìn)紅細(xì)胞溶解，與腎性貧血的發(fā)生有關(guān)；此外，多胺還可抑制Na+—K+—ATP酶活性，增加微血管壁的通透性，促進(jìn)腹水、肺水腫和腦水腫的發(fā)生。
5.晚期糖基化終末產(chǎn)物 晚期糖基化終末產(chǎn)物是體內(nèi)多種蛋白質(zhì)的氨基酸、脂質(zhì)和脂蛋白經(jīng)非酶促糖基化反應(yīng)產(chǎn)生的終末產(chǎn)物，此外，碳水化合物、脂質(zhì)、氨基酸的自身氧化產(chǎn)物也可通過(guò)與蛋白質(zhì)相互作用生成之。生理悄況下，它是機(jī)體清除衰老組織、進(jìn)行結(jié)構(gòu)重建的信號(hào)。尿毒癥患者血漿及組織液中晚期糖基化終末產(chǎn)物含量明顯升高，主要由于生成增多所致。晚期糖基化終末產(chǎn)物具有較強(qiáng)的蛋白質(zhì)交聯(lián)活性，從而修飾體內(nèi)一些酶和蛋白質(zhì)，啟動(dòng)一系列炎癥反應(yīng)；其修飾的β2—微球蛋白是透析相關(guān)性淀粉樣變的淀粉樣物質(zhì)的主要成分。晚期糖基化終末產(chǎn)物被認(rèn)為與尿毒癥時(shí)心血管并發(fā)癥及透析相關(guān)的淀粉樣變性發(fā)生有關(guān)。
6．酚類 酚類主要由芳香族氨基酸經(jīng)腸道細(xì)菌作用而產(chǎn)生。尿毒癥時(shí)，由于肝臟的生物轉(zhuǎn)化功能降低和腎臟排泄功能障礙，使血漿中酚類含量增高。酚類可抑制大腦和肝臟對(duì)氧的攝取，抑制腦的能量代謝，抑制Na+—K+—ATP酶活性，從而引起中樞神經(jīng)抑制和肝細(xì)胞活性抑制，腎小管Na+—K+—ATP酶抑制可干擾腎小管對(duì)溶質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，有證據(jù)表明，酚類可誘導(dǎo)和促進(jìn)腎小球硬化。此外，酚類可抑制血小板聚集，抑制血小板第三因子的活性。
必須指出，尿毒癥是一個(gè)很復(fù)雜的臨床綜合征，很難將尿毒癥綜合征的某些方面歸因于某種單一的毒素，而且，有些物質(zhì)單獨(dú)可能不起毒性作用，但合并在一起時(shí)則引起尿毒癥效應(yīng)或毒性效用增強(qiáng)，這方面的研究還亟待深入。除了尿毒癥毒素外，尿毒癥的發(fā)生還可能與水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、內(nèi)分泌功能障礙有密切關(guān)系。
