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1 環(huán)氧化酶-2及其抑制劑
COX-2是一種催化致炎物質(zhì)地諾前列酮合成的重要限速酶，在體內(nèi)呈誘導性表達。在生理狀態(tài)下，除巨噬細胞、成纖維細胞、軟骨細胞、上皮細胞和內(nèi)皮細胞以及關節(jié)滑膜、腎小球致密斑和大腦的某些區(qū)域外，多數(shù)組織不表達COX-2。當受到炎癥性細胞因子、生長因子和內(nèi)毒素以及某些有絲分裂原的刺激時，COX-2的表達水平顯著增強[1]。COX-2過度表達可導致地諾前列酮的合成增加，進而促進許多腫瘤的形成。另外，高水平的地諾前列酮可促進血管生成，促進上皮細胞增殖，抑制免疫監(jiān)視和直接的腫瘤刺激作用，對多種癌細胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和免疫逃避具有促進作用。為此，一些選擇性COX-2抑制劑如塞來昔布和羅非昔布等應運而生，其抗腫瘤特性在體內(nèi)和體外試驗中已初步得到證實。COX-2主要的抗腫瘤機制可能與抑制地諾前列酮的合成有關，通過抑制地諾前列酮的合成誘導細胞程序性死亡，抑制惡性腫瘤的增殖，阻止腫瘤細胞的侵襲和遷移。過表達的COX-2廣泛參與了炎癥和腫瘤的發(fā)生過程。
2 環(huán)氧化酶-2與腫瘤侵襲
2.1 環(huán)氧化酶-2促進腫瘤細胞的侵襲
COX-2的高表達與肺癌、乳腺癌、食管癌和口腔癌等有關。COX-2在正常的上皮組織中極少表達，而在腫瘤組織中表達上調(diào)[2]。COX-2的誘
導表達不僅是腫瘤形成過程中的早期事件，而且參與腫瘤的晚期發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，COX-2的過表達與人類腫瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移表現(xiàn)型之間具有相關性。當COX-2在腫瘤細胞內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定地過表達時，會增加地諾前列酮的產(chǎn)量，腫瘤細胞變得更具有侵襲性。Masunaga等[3]檢測了100例結腸癌標本后發(fā)現(xiàn)，COX-2的過表達與以免疫組化標記CD34的毛細血管密度有顯著的相關性。研究顯示，大量微血管聚集在COX-2表達區(qū)域的周圍，說明COX-2與腫瘤血管新生有關，其可能機制為COX-2促進地諾前列酮等的合成，繼而作用于相關受體，誘導血管內(nèi)皮生長因子(vascular endo-
thelial growth factor，VEGF)為主的促血管生成因子表達上調(diào)，誘導血管新生，促進腫瘤細胞侵襲[4]。
王喜梅等[5]在采用免疫組化法檢測67例甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)組織、15例甲狀腺腺瘤組織和20例癌旁組織中COX-2及基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprotease，MMP)-2的表達時發(fā)現(xiàn)，在PTC組織中，COX-2和MMP-2的陽性率均高于甲狀腺腺瘤和癌旁正常濾泡組織，而且，COX-2和MMP-2陽性表達與淋巴結轉(zhuǎn)移和細胞侵襲程度呈正相關，COX-2的陽性表達強度與MMP-2的陽性表達強度之間明顯正相關。即COX-2和MMP-2兩者協(xié)同作用促進PTC的惡性發(fā)展，而且兩者可作為PTC惡化的分子標志。層黏蛋白-5是一種與細胞遷移和浸潤相關的細胞外基質(zhì)蛋白，在許多惡性腫瘤中均有表達。NiKi等[6]在研究102例直徑小于2 cm的早期肺腺癌的病理組織過程中發(fā)現(xiàn)，COX-2與層黏蛋白-5的表達水平明顯相關，在肺癌的侵襲前緣，兩者共同表達最為顯著。CD44是細胞表面的玻璃酸酶受體，在惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移起始過程中發(fā)揮重要作用。在肺腺癌細胞和鱗狀細胞癌細胞中，COX-2過度表達和地諾前列酮水平增加的同時伴隨著CD44的表達增高和細胞侵襲力的增強，這一過程由前列腺素E受體亞型EP4介導。COX-2可通過地諾前列酮經(jīng)由EP4受體信號轉(zhuǎn)導途徑上調(diào)CD44的表達和腫瘤細胞的侵襲能力，CD44還有誘導MMP聚集和活化的作用，協(xié)同促進腫瘤的侵襲。
2.2 環(huán)氧化酶-2促進腫瘤侵襲的機制
