DNA盡頭端粒：攻克癌癥與長生不老鑰匙

　　偉大的復制開始了。在解旋酶的作用下，被緊緊扭成麻繩一般的染色體DNA(脫氧核糖核酸)雙鏈，彼此依依不舍地分開。而后，DNA聚合酶在一小段RNA引物的帶領下，沿著分開的DNA單鏈的特定一端開始飛速地復制，復制完成后，RNA引物即被清除掉。

　　就這樣，通過半保留復制的方式，寫滿生命奧秘的信息一代代地忠實傳遞下去。

　　看起來一切都這么精巧完美，且慢，染色體盡頭的那段RNA(核糖核酸)引物所占據(jù)的DNA位置變成了空白，這意味著，每復制一代，DNA鏈就要短一截，難道遺傳信息在丟失嗎?

　　啊哈，你猜中了開頭，卻沒猜中結局。沒錯，正常細胞中，每經過一次復制，確實要丟掉一些DNA，不過決定了“我是我，你是你”的遺傳信息依然完好無損地儲存在編碼DNA中，而這部分注定要丟掉的非編碼DNA就是端粒。

　　正是有關端粒的一些發(fā)現(xiàn)，讓美國加利福尼亞舊金山大學的伊麗莎白?布蘭克本(ElizabethH.Blackburn)、巴爾的摩約翰?霍普金斯醫(yī)學院的卡羅爾?格雷德(CarolW.Greider)以及霍華德休斯醫(yī)學研究所的杰克?紹斯塔克(JackW.Szostak)成為2009年諾貝爾生理或醫(yī)學獎得主。

　　端粒的秘密

　　早在上世紀30年代，端粒就已出現(xiàn)在科學家的研究視野中。美國科學家赫爾曼?繆勒(HermannMuller)和芭芭拉?麥克林托克(BarbaraMcClintock，因發(fā)現(xiàn)玉米轉座子而獲諾獎)注意到，在細胞分裂過程中，染色體內部的斷裂很容易重新被接起來，但染色體之間為什么不會融合在一起?他們推測，在染色體的末端可能存有一些特殊結構，避免這種融合的發(fā)生，并賦之以端粒的名字。彼時，兩位科學家就認為，端�；蛟S與染色體的穩(wěn)定相關。

　　轉眼到了20世紀70年代，DNA的雙螺旋結構已為世人知悉，而且其復制的機制也已探明。端粒與染色體DNA逐代減少這一現(xiàn)象是否存在關聯(lián)，成了擺在科學家面前亟待解決的課題。

　　然而，布萊克本踏入端粒這一研究領域卻有些誤打誤撞，起初她關注的焦點是測定染色體末端的序列。她選用的模式生物是四膜蟲。這種小蟲子在發(fā)育過程中，其染色體會斷裂成200~300個小染色體，也就是說端粒的含量會非常豐富。不久后，布萊克本從測序結果中發(fā)現(xiàn)，四膜蟲的端粒是由很多六個堿基組成的重復序列組成。

　　她的發(fā)現(xiàn)引起了研究酵母人工染色體的紹斯塔克的強烈興趣。后者發(fā)現(xiàn)線性的DNA片段轉入酵母細胞中后，很快就被降解，不過在其兩端連上四膜蟲的端粒后，DNA片段不但能穩(wěn)定地存在，而且還能隨著細胞的分裂而復制。

　　這個一石二鳥的結果，一方面解決了紹斯塔克一直孜孜以求的人工染色體問題;另一方面證實了端粒的確具有維持染色體穩(wěn)定的功能。

　　原來，在染色體的盡頭，端粒一直扮演著丟車保帥中“車”的那個角色。

　　1984年，格雷德作為布萊克本的博士生也加入到了研究之中。此前，后者發(fā)現(xiàn)導入酵母中的人工染色體兩端過了一段時間會被加上酵母的端粒序列。是什么為復制后丟失的部分打上了補丁?師生二人又開始對這一問題發(fā)起了挑戰(zhàn)，終于在同年年底圣誕圣歌響起的那一天，兩人終于在暗室中的X光片上看到了端粒酶存在的印記。

　　至此，有關端粒的探索終于打開了局面。

　　長生不老與癌癥的纏繞

　　隨著對端粒研究的愈加深入，越來越多的未解之謎褪去了神秘的面紗。在這一過程中，衰老、癌癥與端粒的關系成為數(shù)十年高漲不退的學術熱點。

　　染色體的復制會丟掉一部分端粒，但端粒酶具有延長端粒的功能。然而隨著細胞分裂次數(shù)的增加，二者間的拮抗逐漸失衡。端粒酶的活性開始下降，繼而端粒逐漸變短，染色體的末端越來越缺乏保護。由此造成的后果是，DNA的復制不再完整，細胞邁入衰老甚至死亡。

　　以人為例，當端�？s短到只有5000~7000個堿基，細胞進入第一危機期。如果此時沒有干預措施，端粒將進一步縮短至2000~4000個堿基，并進入第二危機期。此時保護作用完全喪失，染色體間出現(xiàn)融合現(xiàn)象，細胞因此而死亡。

　　在其他層面，科學家同樣找到了很多端粒與衰老息息相關的證據(jù)。有科學家將12個家庭的75名成員分為幼兒組、成人組及老年組，并測量了他們體內的外周血白細胞的端粒長度。結果不出所料，幼兒最長，老人最短，成人居中。此外，在肝臟、腎臟及皮膚等多處器官組織中，都發(fā)現(xiàn)了端粒長度隨年齡的增長而縮短的現(xiàn)象。

　　除卻端粒本身的長度之外，端粒酶的活性對于維持染色體的穩(wěn)定同樣不可或缺。在實驗室中，通過增強端粒酶的活性，很多已露老態(tài)的細胞能夠重新煥發(fā)“年輕”的活性�？吹竭@里，或許有人會想，如果能夠在人體中增加端粒酶的活性，《天龍八部》中的六和八荒唯我獨尊功豈不將成現(xiàn)實?

　　稍等，在人體這個處處充滿精細平衡的系統(tǒng)內，端粒酶改變的稍有不慎往往會將細胞引入另一個極端――癌變。事實上，超過85的癌癥中，科學家都觀察到端粒酶的高水平表達，尤其奇怪的是，很多癌細胞中端粒的長度都很短。這說明它們的永生能力幾乎全部要仰仗端粒酶的作用。在《細胞》雜志上登載的一篇綜述中，美國加州大學舊金山分校的著名腫瘤學家羅伯特?溫伯格(RobertA.Weinberg)就將端粒酶異常導致的癌細胞永生化，視為其肆虐人體的六種武器之一。

　　慶幸的是，上帝在關上一扇門的同時，還會開啟一扇窗。鑒于端粒酶在癌細胞中的廣泛表達，它不但成為最廣譜的癌癥分子標記物，而且人們可以利用這一點，通過抑制酶的活性來對付癌癥。迄今為止，以端粒酶為靶點的臨床試驗已有數(shù)十項正在進行，其中有些抗癌藥物已經進入III期臨床試驗。

　　答案在時間里

　　而今，歷久彌新的端粒依然能給人們貢獻層出不窮的驚喜，當然也帶來了更多的疑惑。

　　雖然端粒-端粒酶系統(tǒng)如同一個分子鐘控制著地球上絕大多數(shù)細胞的壽命，但也許是拜進化所賜，仍有不少生命體游離在這一系統(tǒng)之外。比如裂殖酵母能夠讓自身的染色體環(huán)化，這樣一來，在缺乏端粒和端粒酶的情況下，依然能夠生存繁衍。有些病毒對資源的利用更是達到了極致，為了擺脫端粒的控制，蛋白都可以成為它們復制時的引物。

　　另一個基本問題――端粒與衰老究竟誰是因誰是果――至今也仍沒有答案。世界上第一頭克隆動物多莉羊就是因為較短的端粒早衰而死，但在另一些研究中，經由老年動物體細胞克隆出來的新生動物卻擁有長長的年輕態(tài)端粒。看來，盡管端粒的面目已經越來越清晰，但面對衰老的終極秘密，我們似乎只是一群在真理海邊撿拾貝殼的小孩。

　　獲得諾貝爾獎后，格雷德曾表示，起初進行端粒的研究時，只是對染色體怎樣保持完好無損感到非常好奇，但絲毫不知端粒酶會與癌癥、衰老有著如此密切的關聯(lián)�；厮荻肆５陌l(fā)現(xiàn)之旅，可以清晰地看出發(fā)現(xiàn)問題、提出問題、解決問題的完美路徑。這段旅程又一次告訴我們，在好奇心的推動下，偉大的發(fā)現(xiàn)往往總是來自于對科學基本問題的追尋。至于這些發(fā)現(xiàn)是否能讓人們更長壽，更加遠離疾病，還有待時間的回答�；蛟S染色體盡頭的秘密，依然掩映在時間長河的波濤中。