“化工原料冒充原料藥已到了非治不可的地步，這些年藥害事件頻發(fā)，在一定程度上與此有關(guān)�！痹陂喿x本報11月15日《斬斷原料藥的化工滲透之“手”》后，江蘇某制藥企業(yè)的翟先生告訴記者，目前，部分中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)購進化工級原料進行中藥注射劑的生產(chǎn)，對已遭遇信任危機的中藥注射劑來說更是“雪上加霜”。
“加大對中藥注射劑原料藥的監(jiān)管，對于保證中藥注射劑的安全迫在眉睫。”
李代
桃僵，化工提取物“入侵”
“一些原料生產(chǎn)廠家從四川等地植化廠大量購進化工級
炎琥寧，更換標(biāo)簽后直接銷往制劑廠家，一些制劑廠家直接購進化工級炎琥寧投入生產(chǎn)，拼造生產(chǎn)記錄……據(jù)了解，四川廣漢、什邡等地植化廠家每年都有幾十噸化工級炎琥寧原料流入有關(guān)藥廠�！钡韵壬@樣告訴記者。
據(jù)了解，
注射用炎琥寧作為一種天然抗感染藥物，具有抗菌和抗病毒雙重作用，由于副作用小，臨床用量較大，尤其是2005年國家食品藥品監(jiān)管局叫停新
魚腥草素鈉等注射劑后，其產(chǎn)量和使用量迅速增大。
數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)有炎琥寧原料生產(chǎn)廠家54家�！暗牵嬲少忂@些企業(yè)生產(chǎn)的原料的制劑生產(chǎn)企業(yè)并不多�！钡韵壬f，目前市場上的化工級炎琥寧不是無菌不合格，就是含量不合格(低于94%)，一些廠家購進無菌不合格產(chǎn)品后，通常都是通過凍干工藝達到無菌要求。“嚴格意義上講，這些產(chǎn)品屬于假藥，危害性極大�！�
其實，中藥注射劑使用不規(guī)范原料進行生產(chǎn)并不是近兩年才暴露出來的問題。早在2005年魚腥草因嚴重不良反應(yīng)被叫停之際，如何規(guī)范監(jiān)管中藥注射劑原料就納入了藥品監(jiān)管部門的視野。“魚腥草注射劑遭遇暫停使用后，國家食品藥品監(jiān)管局先后組織相關(guān)專家進行鑒定、審評。從審評的結(jié)果來看，原料的問題是最突出的問題。”一位當(dāng)年參與過審評的專家表示。
這位專家介紹，魚腥草注射劑的制備工藝明確要求使用鮮魚腥草通過蒸餾法進行提取，但是審評過程中發(fā)現(xiàn)，多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)在實際生產(chǎn)過程中利用干品替代鮮魚腥草進行生產(chǎn)，“利用干品投料生產(chǎn)，肯定就是通過水提醇沉法進行提取。從原料藥生產(chǎn)角度看，原料、生產(chǎn)工藝與原料藥質(zhì)量與安全息息相關(guān)，而這種將兩者更換的行為，無疑是與GMP的要求背道而馳�！�
據(jù)翟先生介紹，不僅炎琥寧的生產(chǎn)存在遭遇化工級原料“入侵”行為，目前一些其他品種的中藥注射劑都不同程度存在購入一些植化廠生產(chǎn)的相應(yīng)品種提取物，在“精、烘、包”車間“洗澡”后，改頭換面進行制劑生產(chǎn)的行為。
按照翟先生的提示，記者以“買主”身份撥打了四川什邡某植物原料公司的電話，對方明確表示，公司生產(chǎn)的炎琥寧提取物可以用來生產(chǎn)注射劑和非注射劑，“雖然公司沒有經(jīng)過(GMP)認證，但是質(zhì)量絕對可靠�！睘榱巳〉眠@筆“買賣”，對方在電話中信誓旦旦，“絕對可以做人(用)藥，X(省)XX公司……每季度都從我這里提幾十萬的貨。”隨后，記者分別以購魚腥草注射劑、
穿琥寧注射劑、
雙黃連注射劑原料為名，又撥打了幾家植化廠，得到的回答幾乎與前面的廠家如出一轍。
不盡人意，替代品質(zhì)量不一
“利用植化廠生產(chǎn)的提取物生產(chǎn)中藥注射劑無疑會影響藥品安全。”采訪中，一位專家告訴記者，相對于化學(xué)原料藥而言，中藥注射劑原料藥更加復(fù)雜，主要表現(xiàn)在其均一性、穩(wěn)定性“不盡人意”。
據(jù)了解，中藥注射劑原料藥的生產(chǎn)對于生產(chǎn)工藝極其敏感，稍有些許改變，就會影響生產(chǎn)出來的原料藥質(zhì)量。因生產(chǎn)工藝不同，或操作條件、參數(shù)未能規(guī)范，就有可能會造成注射劑質(zhì)量不穩(wěn)定，療效相差甚遠。研究表明，魚腥草用超臨界CO2萃取法提取的主要成分是癸酰乙醛，而用水蒸氣法提取的主要成分為甲基正壬酮。同時，不合理的生產(chǎn)工藝會增加雜質(zhì)的殘留，復(fù)方制劑中多種中藥混合提取時，由于有些化學(xué)成分之間會產(chǎn)生助溶的作用，往往將一些大分子化合物、雜質(zhì)同時提取出來，如
淀粉、多糖、蛋白質(zhì)、黏液質(zhì)、鞣質(zhì)、色素、樹膠、無機鹽等。利用其制成注射劑后，這些物質(zhì)會刺激人體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，增加用藥風(fēng)險。
資料顯示：目前列入國家標(biāo)準(zhǔn)的109種中藥注射劑，其制備工藝采用提取有效成分單體占5.50%(6種)，提取有效部位占12.84%(14種)，水煎醇沉占32.11%(35種)，醇提水沉占8.26%(9種)，水蒸氣蒸餾占10.09%(11種)，綜合法占17.34%(19種)，工藝保密占11.01%(12種)，其他占2.75%(3種)。
“由此可見，中藥原料藥的生產(chǎn)工藝有嚴格規(guī)定，采用有別于國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的原料藥肯定不符合安全要求，絕不能用于中藥注射劑的生產(chǎn)�！钡韵壬硎荆切┲不瘡S在生產(chǎn)中藥提取物時，不管什么品種，基本上都是一個工藝，并且在生產(chǎn)過程中，操作條件、參數(shù)等隨意改變，“利用這樣的原料進行中藥注射劑生產(chǎn)，其安全性是可想而知的。”
同時，植化廠生產(chǎn)所用的原料是否符合中藥注射劑原料藥生產(chǎn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也值得商榷。中藥材因品種、產(chǎn)地、生長環(huán)境和年限、采收季節(jié)、加工、儲藏條件不同，其化學(xué)成分也會有差異。研究顯示，不同產(chǎn)地的
穿心蓮的指紋圖譜中，雖然出現(xiàn)了相應(yīng)的特征性成分峰，但峰面積的比值不盡相同；地理位置相對接近的藥材指紋圖譜較為接近，提示藥材生產(chǎn)固定產(chǎn)地、推廣規(guī)范化種植能確保質(zhì)量穩(wěn)定可控。對魚腥草揮發(fā)油成分研究發(fā)現(xiàn)，貴州野生的魚腥草未發(fā)現(xiàn)月桂醛、癸酸成分。
而植化廠生產(chǎn)的提取物，其原料的來源、采收季節(jié)、采摘部位等諸多影響中藥質(zhì)量的關(guān)鍵參數(shù)都無法保證�！坝眠@些植化廠的提取物作為原料藥，肯定影響中藥注射劑產(chǎn)品的穩(wěn)定性和療效�！钡韵壬榻B，國內(nèi)曾有機構(gòu)收集了11家企業(yè)生產(chǎn)的14批復(fù)方
丹參注射液，對相關(guān)指標(biāo)成分進行含量測定，發(fā)現(xiàn)
丹參素和原
兒茶酚的含量差別較大，部分產(chǎn)品中鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹脂等未達標(biāo)。“之所以近年來中藥注射劑不良事件頻發(fā)，中藥注射劑原料藥的生產(chǎn)失控可以說是主要原因�！睘樘岣咧兴幾⑸鋭┌踩裕瑢＜覀兌啻魏粲跻倪M原料藥生產(chǎn)工藝、使用道地藥材，“但植化廠的生產(chǎn)條件怎能保證？”業(yè)內(nèi)人士對此憂心忡忡。
有隙可鉆，中藥注射劑質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)滯后
既然中藥注射劑原料藥對于原料和生產(chǎn)工藝極其敏感，為什么有些中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)依然敢采購植化廠生產(chǎn)的化工級原料？
對于記者的疑問，業(yè)內(nèi)專家這樣解釋：目前國內(nèi)對中藥注射劑的安全性研究尚不深入，其中大部分品種的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)還有待完善。如衛(wèi)生部頒布的藥品標(biāo)準(zhǔn)中，
脈絡(luò)寧注射劑含
金銀花、
玄參、
牛膝3味中藥，卻只以濱蒿內(nèi)酯作為含量標(biāo)準(zhǔn)；
清開靈注射劑所含藥效成分復(fù)雜，但只要求做總氮和總黃酮含量測定以及
黃芩苷計算，對于其他成分未作要求；在雙黃連注射產(chǎn)品質(zhì)量控制方面，
雙黃連粉針劑有20項，而
雙黃連注射液僅有9項；在含量指標(biāo)上，雙黃連粉針的含量測定有黃芩苷、氯原酸、
連翹苷，其含量占總固形物的25%以上，而雙黃連注射液僅測定黃芩苷一項。
資料顯示，目前列入國家標(biāo)準(zhǔn)的109種中藥注射劑中，共涉及143種中藥，屬于復(fù)方制劑的有50種，其中藥物組成為1種的有59個，2種的16個，3種的11個，即由1~3種藥味組成的合計86個品種。單味中藥含數(shù)10種成分，藥味越多成分越復(fù)雜。但是，標(biāo)準(zhǔn)控制方面，往往就只涉及幾個成分的測定。
這就使得有些中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)覺得有“空子”可鉆：即使使用植化廠原料，只要標(biāo)準(zhǔn)有要求的成分達標(biāo)，其制劑在市場抽檢中也不會出現(xiàn)問題。“因此只要相關(guān)成分檢測能達到標(biāo)準(zhǔn)，制劑生產(chǎn)企業(yè)更多考慮的是價格，而很少會過問原料以及生產(chǎn)工藝�！�
“有的生產(chǎn)企業(yè)在使用化工級原料后，為了使其有效成分達標(biāo)，甚至使用某成分的化學(xué)合成物進行添加。”翟先生指出：抗癌藥
紫杉醇，USP(《美國藥典》)就規(guī)定了天然和合成的不同標(biāo)準(zhǔn)，但是由于國內(nèi)還是一個標(biāo)準(zhǔn)，制劑生產(chǎn)企業(yè)使用不合格的提取物然后利用化學(xué)合成勾兌就在所難免了。
有的放矢，正本清源正在進行
采訪中，記者得知一組數(shù)據(jù)：1999~2005年期間，全國中藥注射劑市場銷售額平均增長率高達35%，最近3年的增長率超過了60%，其中2005年平均增長率高達81.2%，至2005年，國內(nèi)中藥注射劑市場已達到81.2億元的規(guī)模，占全國七大類醫(yī)藥商品購進總值的2.93%，2008年更是達到200億，中藥注射劑從研發(fā)、生產(chǎn)到使用，整個過程投入了大量的醫(yī)藥衛(wèi)生資源。
“但是，自‘魚腥草事件’后，幾乎每年都出現(xiàn)中藥注射劑的不良事件，中藥注射劑開始遭遇嚴重的信任危機。這中間固然有中藥注射劑本身存在的問題，但原料藥生產(chǎn)中的亂象可以說是一個突出因素�！钡韵壬鷱娬{(diào)，加強中藥注射劑原料藥的監(jiān)管是當(dāng)前提高中藥注射劑安全性的當(dāng)務(wù)之急。
來自國家食品藥品監(jiān)管局的消息顯示：在近期啟動的中藥注射劑安全性再評價中，對于中藥注射劑原料藥生產(chǎn)的原料和生產(chǎn)工藝都做了明確規(guī)定：中藥注射劑處方中的原料應(yīng)為具有法定標(biāo)準(zhǔn)的有效成分、有效部位、提取物、藥材、飲片等。無法定藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料應(yīng)建立其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并附于制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，僅供制備該制劑用。應(yīng)固定藥材的基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工、貯存條件等，建立相對穩(wěn)定的藥材基地，并加強藥材生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制，盡可能采用規(guī)范化種植(GAP)的藥材。藥材標(biāo)準(zhǔn)中包含多種基原的，應(yīng)固定使用其中一種基原的藥材。無人工栽培藥材的，應(yīng)明確保證野生藥材質(zhì)量穩(wěn)定的措施和方法。如確需固定多個基原或產(chǎn)地的，應(yīng)提供充分的研究資料，并保證藥材質(zhì)量穩(wěn)定。中藥注射劑所用原料應(yīng)根據(jù)質(zhì)量控制的要求，完善其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，必要時增加相關(guān)質(zhì)量控制項目，如指紋圖譜、浸出物檢查等，以體現(xiàn)原料的特點以及與制劑質(zhì)量控制的相關(guān)性，保證原料的質(zhì)量。中藥注射劑的生產(chǎn)工藝不得與法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的【制法】相違背。中藥注射劑應(yīng)嚴格按工藝規(guī)程規(guī)定的工藝參數(shù)、工藝細節(jié)及相關(guān)質(zhì)控要求生產(chǎn)，并強化物料平衡和偏差管理，保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的原理及主要技術(shù)參數(shù)應(yīng)固定。應(yīng)提供實際現(xiàn)行生產(chǎn)工藝規(guī)程、近期連續(xù)5批產(chǎn)品生產(chǎn)記錄及檢驗報告。
“由此看來，中藥注射劑原料藥生產(chǎn)中的混亂局面有望徹底扭轉(zhuǎn)。”采訪中，一位業(yè)內(nèi)人士表示，隨著原料藥生產(chǎn)的正本清源，中藥注射劑的安全之路將不斷延伸。
來源： 阿里巴巴
