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【摘要】 目的 為尋找治療病理性瘢痕行之有效的好方法。方法 用干擾素通過(guò)局部封閉或全身注射及外用干擾素藥膏的方法治療39例病理性瘢痕患者。結(jié)果 干擾素治療病理性瘢痕方法簡(jiǎn)單，應(yīng)用方便，費(fèi)用低廉，效果可靠，是治療病理性瘢痕的好方法。結(jié)論 干擾素不僅可以局部而且可以全身應(yīng)用治療體表病理性瘢痕。通過(guò)本組病例臨床觀察，療效肯定。
關(guān)鍵詞 增生性瘢痕 干擾素
皮膚創(chuàng)傷后病理性瘢痕的形成無(wú)論在功能上還是外觀上都給患者的身心健康帶來(lái)極大的危害。病理性瘢痕包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。在組織學(xué)上，兩者均以過(guò)剩的細(xì)胞外基質(zhì)尤其是膠原沉積為特征。但是兩者在臨床表現(xiàn)上又有不同。增生性瘢痕只在原損傷界限內(nèi)生長(zhǎng)，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的增殖后自動(dòng)退化，易發(fā)生攣縮;而瘢痕疙瘩可侵犯局部正常組織并超過(guò)原損傷界限，呈蒂小頭大的菜花樣生長(zhǎng)，手術(shù)后極易復(fù)發(fā)。
病理性瘢痕的治療方法有手術(shù)和非手術(shù)療法;非手術(shù)方法包括如彈性繃帶加壓療法，放射療法，激光療法，各種藥物療法等，但效果均不理想。
筆者自2000年8月用干擾素治療病理性瘢痕，取得了較明顯的效果，介紹如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
本組病人共39例，男25例，女14例;年齡18～50歲，所用干擾素為IFN-γ，IFNα-2b，用量在100～300萬(wàn)U之間。供皮區(qū)應(yīng)用干擾素10例，瘢痕局部應(yīng)用15例，肌肉注射14例，外用干擾素藥膏39例，應(yīng)用次數(shù)最少1次，最多已用2年。
1.2 干擾素的應(yīng)用方法
按干擾素的應(yīng)用目的分為預(yù)防性應(yīng)用和治療性應(yīng)用;按干擾素的應(yīng)用途徑分為注射用藥和外用干擾素藥膏;按干擾素的注射方式分為局部封閉和全身注射。
1.2.1 干擾素預(yù)防性的應(yīng)用
主要用于供皮區(qū)和小的瘢痕形成的初期或者瘢痕切除縫合或植皮的創(chuàng)緣等。用干擾素、利多卡因、注射用水混合液局部注射，供皮區(qū)取皮局麻時(shí)，按10cm×10cm注射干擾素100萬(wàn)U，將含有干擾素的局麻藥注入供皮區(qū)真皮組織內(nèi)，取皮后創(chuàng)面的處理和常規(guī)處理方法相同。待創(chuàng)面愈合后每隔2周注射1次，共用8～10次。
1.2.2 治療性應(yīng)用
主要用于增生性瘢痕、瘢痕疙瘩、大面積燒傷病人康復(fù)期。根據(jù)瘢痕的范圍及程度采用瘢痕基底局部注射或全身肌肉注射的方法，干擾素的用量據(jù)病人耐受程度掌握，每次在100～300萬(wàn)U之間，每周3次（局部封閉7～10天1次）。
1.2.3 干擾素藥膏的應(yīng)用
為減少肌肉注射干擾素所產(chǎn)生的副作用及長(zhǎng)期注射帶來(lái)的疼痛給病人精神及肉體上所增加的痛苦，外用含干擾素的乳膏，在高效透皮吸收促進(jìn)劑的作用下，干擾素可迅速滲透至局部病患部位發(fā)揮治療作用。由于此藥膏無(wú)特殊氣味，無(wú)明顯刺激性，無(wú)過(guò)敏;該乳膏可置于常溫（25℃）下保存12個(gè)月效價(jià)不變，長(zhǎng)期保存在2℃～8℃有效期可達(dá)18個(gè)月。
2 干擾素治療效果的觀察
&nbs p; 2.1 對(duì)瘢痕增生不明顯的效果
供皮區(qū)注射干擾素后，10例病人中有8例瘢痕增生不明顯，但是有色素沉著，供皮區(qū)痛癢感覺(jué)明顯減輕，2例未能堅(jiān)持注射者仍有明顯的瘢痕增生。
2.2 對(duì)小范圍瘢痕的效果
15例小范圍病理性瘢痕的病人局部注射干擾素后，13例瘢痕體積變小，高度變低，硬度變軟，色素沉著變淡，局部皮膚發(fā)紅較注射前明顯減輕，血管變細(xì)甚至閉塞，偶爾有刺癢感。
2.3 全身性瘢痕的治療效果
全身應(yīng)用干擾素后，14例病人中11例病人主觀上的疼癢感覺(jué)明顯減輕，瘢痕變軟，色素沉著變淺，由于瘢痕攣縮牽拉造成的器官移位和功能障礙得以不同程度的減輕，原較硬的瘢痕皮膚變松，甚至可用手捏起。
2.4 部分患者治療無(wú)效
本組39例病人用干擾素治療后，有7例無(wú)效;瘢痕增生，體積增大，瘢痕堅(jiān)硬，表面充血，血管迂曲擴(kuò)張，病人痛癢感明顯，在關(guān)節(jié)部位影響關(guān)節(jié)功能。
2.5 干擾素的副作用及注意事項(xiàng)
2.5.1 發(fā)熱反應(yīng)
肌肉注射干擾素后所產(chǎn)生的發(fā)熱反應(yīng)與干擾素的用量及病人的體質(zhì)有關(guān)，一般初次注射后數(shù)小時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱，體溫一般在38℃～39℃之間，個(gè)別超過(guò)40℃，病人全身肌肉酸痛，后背肌肉疼痛更明顯，面部或全身皮膚發(fā)紅，大汗淋漓，隨著注射次數(shù)的增加，上述反應(yīng)逐漸減輕。對(duì)于發(fā)熱反應(yīng)在注射前口服解熱鎮(zhèn)痛藥如阿司匹林等。
2.5.2 過(guò)敏反應(yīng)
主要表現(xiàn)為用藥后數(shù)日出現(xiàn)皮膚潮紅，尤以顏面明顯，全身蕁麻疹，皮膚瘙癢。可給予抗過(guò)敏藥物對(duì)癥治療。
2.5.3 刺激癥狀
用干擾素乳膏偶可出現(xiàn)皮膚瘙癢，灼痛等。
2.5.4 可逆性病理變化
偶有粒細(xì)胞下降，轉(zhuǎn)氨酶升高，血清甘油三酯升高，但這這些變化都是可逆的。
2.6 注意事項(xiàng)
2.6.1 注射時(shí)嚴(yán)格掌握注射深度
將藥液注入到瘢痕的實(shí)體內(nèi)，正確注射后瘢痕明顯高起，并呈蒼白色，注射過(guò)淺瘢痕組織表面出現(xiàn)水泡破潰，并易感染。注射過(guò)深，干擾素全身吸收快，局部藥物濃度低，治療效果差。
2.6.2 嚴(yán)格注意無(wú)菌操作
因燒傷瘢痕皮膚易出現(xiàn)皸裂，水泡，毛囊炎，竇道等，對(duì)于瘢痕表面凹凸不平的坑、穴，易隱藏污垢，要用棉簽伸入到內(nèi)部消毒。注射部位有感染征象時(shí)，禁止注射，注射后出現(xiàn)感染征象時(shí)，要及時(shí)應(yīng)用抗生素。
3 討論
瘢痕增生，嚴(yán)重影響機(jī)體的功能及外形。近年來(lái)，關(guān)于增生性斑痕及斑痕疙瘩患者免疫缺損方面的研究進(jìn)展，提示這些纖維增生紊亂可能與許多免疫紊亂相類似，許多體外研究證實(shí)干擾素可以抑制成纖維細(xì)胞的增殖，膠原的合成從而起到拮抗作用 ［1］ 。
3.1 干擾素簡(jiǎn)介
作為免疫調(diào)節(jié)劑或增強(qiáng)劑的干擾素（inˉterferon，IFN）是一類蛋白質(zhì)或糖蛋白，相對(duì)分子量約為 19000，目前已知有5種干擾素即α、β、γ、ω、τ;各種干擾素還 有若干亞型 ［2］ 。IFN-α及IFN-β均由氨基酸組成，結(jié)合的細(xì)胞表面受體相同，合稱為Ⅰ型干擾素:IFN-γ是抗原或有絲分裂原等刺激Th1細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白，稱Ⅱ型干擾素。干擾素具有抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)功能。各種干擾素的適應(yīng)證大同小異，具有廣譜作用特征 ［3］ 。IFN口服不吸收，皮下或肌肉注射可吸收80%以上，它不能通過(guò)血腦屏障，主要由大便排出，尿中僅有微量。干擾素過(guò)去只能從人血細(xì)胞中制備，大大限制了干擾素的產(chǎn)量，同時(shí)藥物的成本非常昂貴，限制了干擾素在臨床的使用;α重組干擾素是用基因工程方法所產(chǎn)生的具有生物活性的干擾素，可大量生產(chǎn)，成本較低，這使得干擾素在臨床應(yīng)用較廣泛。
3.2 干擾素治療病理性瘢痕的機(jī)理
3.2.1 干擾素可抑制成纖維細(xì)胞的增殖
將IFN-α、IFN-β和IFN-γ作用于體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞，可以抑制成纖維細(xì)胞的晚期增殖 ［4］ ，國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道IFN-γ促進(jìn)體外成纖維細(xì)胞的凋亡并且抑制成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化 ［5］ 。其作用機(jī)理是通過(guò)阻斷細(xì)胞從G 0 進(jìn)入G 1 期再過(guò)渡到S期的過(guò)程，達(dá)到抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)的作用 ［6］ 。
3.2.2 干擾素可抑制膠原的合成
膠原是細(xì)胞外間質(zhì)的主要成分，在皮膚結(jié)構(gòu)中起重要作用，其組成的改變將直接導(dǎo)致其生物學(xué)行為的改變。在皮膚組織中主要是Ⅰ和Ⅲ型膠原纖維。Ⅰ型膠原纖維是粗纖維，是瘢痕組織纖維化的物質(zhì)基礎(chǔ);Ⅲ形膠原是細(xì)纖維，是網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的主要成分;而網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)在維持皮膚彈性方面具有十分重要的作用。在瘢痕形成的過(guò)程中不論是Ⅲ型膠原纖維的絕對(duì)值還是相對(duì)比例都有降低趨勢(shì);Ⅰ型膠原纖維的增加和Ⅲ型膠原纖維的減少起著十分重要的作用。IFN-α和IFN-γ都能抑制膠原基因的轉(zhuǎn)錄，同時(shí)也被證實(shí)是成纖維細(xì)胞生成膠原的抑制因子。
3.2.3 拮抗TGF-β的作用
TGF-β是一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子，在胚胎發(fā)育和組織損傷的修復(fù)和更新中起重要作用，影響傷口愈合的全過(guò)程，由于TGF-β在創(chuàng)傷愈合、瘢痕組織過(guò)度增生和纖維化疾病中的作用已經(jīng)肯定，因此拮抗或降低TGF-β在組織中的水平理應(yīng)在防治瘢痕組織的形成中有較為重要意義。瘢痕形成與TGF-β的表達(dá)有關(guān)。而TGF-β 1 、TGF-β 2 與瘢痕的增生有關(guān)，可作為瘢痕增生的正性因素，TGF-β 3 與瘢痕增生緩解有關(guān)，可作為瘢痕增生的負(fù)性因素。在體外實(shí)驗(yàn)中，在瘢痕疙瘩和正常皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)中加入TGF-β 1 可促進(jìn)成纖維細(xì)胞DNA合成、膠原合成等。Tredget的臨床實(shí)驗(yàn)中，IFNα-2b 局部注射后，血清TGF-β從治療前的高水平降至正常，證實(shí)IFNα-2b可以通過(guò)拮抗TGF-β起作用 ［7］ 。其機(jī)理是通過(guò)核因子-1結(jié)合位點(diǎn)水平下調(diào)，抑制膠原蛋白表達(dá)，與TGF-β 1 的生物學(xué)作用相反，起到部分拮抗TGF-β 1 的作用，使創(chuàng)面愈合過(guò)程中瘢痕形成減少。
3.2.4 促進(jìn)膠原降解
膠原的半衰期很長(zhǎng)，僅僅抑制膠原合成而不加快膠原降解的速率被認(rèn)為不會(huì)引起纖維組織的顯著減少。膠原酶是降解膠原的唯一金屬蛋白酶，研究證明在增生性瘢痕組織中成纖維細(xì)胞的膠原酶和其mRNA減少。IFN-γ一定程度上促進(jìn)體外成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原酶 ［8］ ，加速膠原的轉(zhuǎn)化。干擾素可以激活成纖維細(xì)胞合成膠原酶，增加了膠原酶的活性。另有學(xué)者認(rèn)為，IFN-γ一定程度上促進(jìn)體外成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原酶影響巨噬細(xì)胞對(duì)創(chuàng)面的聚集，而巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生的膠原酶可能對(duì)創(chuàng)面新生膠原的分解產(chǎn)生促進(jìn)作用，甚至可以影響膠原形成過(guò)程中脯氨酸與羥脯氨酸的交聯(lián)過(guò)程。Berman等的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明用IFNα-2b注射入瘢痕疙瘩后膠原酶活性恢復(fù)正常。干擾素加強(qiáng)膠原的降解代謝，減少膠原的積累 ［9］ 。
3.2.5 抑制α-SMA合成
α-SMA是肌成纖維細(xì)胞的標(biāo)志性蛋白，是瘢痕收縮的物質(zhì)基礎(chǔ)。創(chuàng)面愈合時(shí)，成纖維細(xì)胞分化為具有收縮特性的肌成纖維細(xì)胞。正常創(chuàng)面，肌成纖維細(xì)胞在傷口愈合后逐漸凋亡消失，但在增生性瘢痕內(nèi)卻持續(xù)存在，α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）被認(rèn)為是肌成纖維細(xì)胞的主動(dòng)收縮結(jié)構(gòu)和特征性生化標(biāo)志 ［10］ IFN-γ抑制體外平滑肌細(xì)胞和體內(nèi)成纖維細(xì)胞中（α-SMA）的合成，是在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平作用。這對(duì)于IFN-γ抑制增生性瘢痕攣縮有意義。
干擾素不僅是局部還是全身應(yīng)用治療體表病理性瘢痕，通過(guò)本組病例的臨床觀察，療效是肯定的。但用于預(yù)防瘢痕和治療瘢痕，效果是不同的，從預(yù)防瘢痕來(lái)論，其預(yù)防作用遠(yuǎn)大于治療作用，從治療效果看，其治療作用遠(yuǎn)大于預(yù)防效果。隨著IFN的臨床應(yīng)用，還有許多問(wèn)題需要急待解決，如IFN的劑量范圍，病程長(zhǎng)短，對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的影響，長(zhǎng)期應(yīng)用有無(wú)不良后果，治療后停藥是否復(fù)發(fā)以及和其它治療方法的對(duì)比，還需要大量的臨床病例驗(yàn)證和積累經(jīng)驗(yàn)，從而使干擾素治療病理性瘢痕發(fā)揮更大的作用和使副作用減少至最低。
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