抗瘧藥—2015年藥物化學(xué)知識(shí)點(diǎn)詳解
青蒿素(Artemisinin)是我國科學(xué)家在1971年首次從菊科植物黃花蒿(Aremisia annua Linn)提取的新型結(jié)構(gòu)的倍半萜內(nèi)酯化合物。
青蒿素結(jié)構(gòu)中含有過氧鍵，遇碘化鉀試液氧化析出碘，加淀粉指示劑，立即顯紫色。青蒿素含內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，加氫氧化鈉水溶液加熱后水解，遇鹽酸羥胺試液及三氯化鐵液生成深紫紅色的異羥肟酸鐵。青蒿素在體內(nèi)的代謝物為雙氫青蒿素、脫氧雙氫青蒿素、3α-羥基脫氧雙氫青蒿素和9，10-二羥基雙氫青蒿素。
青蒿素具有十分優(yōu)良的抗瘧作用，為一高效、速效的抗瘧藥，包括對氯喹有耐藥性的惡性瘧原蟲感染也有效。本品主要對間日瘧、惡性瘧、搶救腦型瘧效果良好，但復(fù)發(fā)率稍高。其口服活性低、溶解性小。
青蒿素的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系研究表明，內(nèi)過氧化物對活性存在是必需的，脫氧青蒿素(雙氧橋被還原為單氧)，完全失去抗瘧活性。雖然內(nèi)過氧化結(jié)構(gòu)對產(chǎn)生抗瘧活性是必需的，但只有內(nèi)過氧化物還不能產(chǎn)生足夠的抗瘧活性，青蒿素抗瘧活性的存在歸于內(nèi)過氧化物一縮酮一乙縮醛一內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)。經(jīng)進(jìn)一步的研究認(rèn)為，疏水基團(tuán)的存在和過氧化橋的位置對其活性至關(guān)重要。
將青蒿素c-10羰基還原得到二氫青蒿素(Dihydroartemisinin)，其抗鼠瘧比青蒿素強(qiáng)l倍，為青蒿素在體內(nèi)還原代謝物。二氫青蒿素經(jīng)醚化得蒿甲醚、蒿乙醚。
蒿甲醚(Artemether)為對青蒿素進(jìn)行改造得到的半合成抗瘧藥物，本品有兩種構(gòu)型，即a型和 J8型。α型為黏性油，固化后的熔點(diǎn)為97～100%;盧型為無色片狀結(jié)晶，熔點(diǎn)86～88℃。臨床上使用為α型和盧型的混合物，但以β型為主，在油中的溶解度比青蒿素大。[α]D25+168°～173°。
本品對瘧原蟲紅內(nèi)期裂殖體有殺滅作用，能迅速控制癥狀和殺滅瘧原蟲，與氯喹幾乎無交叉耐藥性，特別是對耐氯喹的惡性瘧也顯較強(qiáng)的活性�？汞懽饔幂^青蒿素強(qiáng)l0～20倍。在體內(nèi)的主要代謝物為脫醚甲基生成雙氫青蒿素。
依據(jù)2，4-二氨基嘧啶能抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶，設(shè)想這類衍生物也可能有抗瘧活性，發(fā)現(xiàn)乙胺嘧啶(Pyrimethamine)及硝喹(Nitroquine)均對瘧疾具有較好的預(yù)防和治療作用。
乙胺嘧啶(Pyrimethamine)為二氫葉酸還原酶抑制劑，通過抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶，干擾瘧原蟲的葉酸正常代射，使核酸合成減少，從而抑制瘧原蟲的細(xì)胞核分裂，使瘧原蟲的繁殖受到抑制。
乙胺嘧啶對惡性瘧及間日瘧原蟲紅細(xì)胞前期有效，常用作病因性預(yù)防藥。其特點(diǎn)是作用持久，服藥一次作用可維持一周以上。為了殺滅耐乙胺嘧啶蟲株，近年來國外將乙胺嘧啶和二氫葉酸合成酶抑制劑磺胺多辛一起組成復(fù)合制劑，起到雙重抑制作用。
此外，乙胺嘧啶也能抑制瘧原蟲在蚊體內(nèi)的發(fā)育，故可阻斷傳播。臨床上用于預(yù)防瘧疾和休止期抗復(fù)發(fā)治療。
乙胺嘧啶治療量使用時(shí)，通常口服毒性很低，應(yīng)用安全。長期大量應(yīng)用會(huì)出現(xiàn)葉酸缺乏癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，偶可出現(xiàn)巨幼細(xì)胞性貧血、白細(xì)胞缺乏癥等。但如定期檢查血常規(guī)，及早停藥，可自行恢復(fù)。給予亞葉酸鈣可改善骨髓造血功能。
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