抗結核藥—2015年藥物化學知識點詳解
抗結核藥依據(jù)化學結構可分為兩類，抗生素類抗結核藥物和合成抗結核藥物。結核病是由有特殊細胞壁的耐酸結核桿菌引起的慢性細菌感染性疾病，因其細胞上存在高度親水性的類脂，因而對醇、酸、堿和某些消毒劑具有高度的穩(wěn)定性。由于結核桿菌較一般的細菌生長周期長，所以需用藥周期長，因而抗結核藥物易產生耐藥性。
一、抗生素類抗結核藥
抗生素類抗結核藥主要有硫酸鏈霉素、硫酸卷曲霉素、利福平、利福噴汀、利福布汀等。
硫酸鏈霉素(Streptomycin Sulfate)是第一個發(fā)現(xiàn)的氨基糖苷類抗生素，其結構由鏈霉胍、鏈霉糖和Ⅳ一甲基葡萄糖三部分組成。在其分子結構中有三個堿性中心，可以和各種酸成鹽，但臨床上用其硫酸鹽。鏈霉素對結核桿菌的抗菌作用很強，臨床上用于治療各種結核病，特別是對結核性腦膜炎和急性浸潤性肺結核有很好的療效。對尿路感染、腸道感染、敗血癥等也有效，與青霉素聯(lián)合應用有協(xié)同作用。鏈霉素除具有氨基糖苷類抗生素的毒性外，對腎臟也有毒性。
利福平(Rifampicin)又名甲哌利福霉素。為鮮紅色或暗紅色結晶性粉末，無臭，無味。在三氯 甲烷(氯仿)中易溶，在甲醇中溶解，在水中幾乎不溶，遇光易變質，水溶液易氧化損失效價。pKa1．7(8一OH)，7．9(N)；水溶液pH為4．0-6．5。
利福平分子中含1，4一萘二酚結構，在堿性條件下易氧化成醌型化合物。其醛縮氨基哌嗪在強酸 中易在C-N處分解，成為縮合前的醛基和氨基哌嗪二個化合物。利福平作用的靶點是抑制細菌DNA 依賴RNA聚合酶(DDRP)。
利福平體內主要代謝為c－25的酯鍵水解，生成去乙�；Ｆ�，它雖然仍有抗菌活性，但僅為 利福平的l／8～1／10。在尿中可發(fā)現(xiàn)去乙�；锱c葡糖醛酸的結合物。利福平的另一個代謝物為其水 解物3-甲�；Ｃ顾豐V，它雖然有抗菌活性，但比利福平低。利福平是酶的誘導劑，會增強代謝 酶活性，促進水解。因此，最初2周內連續(xù)服藥可導致進行性血藥濃度下降和t1/2縮短，但經(jīng)一定時間 后，血藥濃度即能相對穩(wěn)定。本品代謝物具有色素基團，因而尿液、糞便、唾液、淚液、痰液及汗液 常呈橘紅色。
利福平在腸道中被迅速吸收，但食物可以干擾這種吸收。因此，使用該藥時，應空腹服用。
利福噴汀(Rifapentine)為利福平哌嗪環(huán)上甲基被環(huán)戊基取代的衍生物，又名環(huán)戊哌利福霉素。利福噴汀的抗菌譜與利福乎相同，對結核桿菌、麻風桿菌、金黃色葡萄球菌、某些病毒、衣原體 等微生物有抗菌作用，其抗結核桿菌的作用比利福平強2～l0倍。對沙眼衣原體、厭氧菌的作用與利 福平相似，對葡萄球菌和鏈球菌的作用不如利福平。
利福噴汀在胃、腸道的吸收緩慢且不完全，口服消除半衰期為l4～20h，主要以原型及代謝物形式自糞便排泄。對人體組織的穿透力強，廣泛分布于全身組織及體液，以肝臟中濃度最高，腎、肺等組織中含量也較高，但不易透過血一腦脊液屏障。主要在肝內酯酶作用下去乙�；�，成為25一去乙酰 利福平。
利福布汀(Rifabutin)是一種半合成利福霉素類藥物，與利福平有相似的結構和活性，除具有抗 革蘭陰性和陽性菌的作用外，還有抗結核桿菌和鳥分枝桿菌(M.avium)的活性，研究表明，在HIV 感染的淋巴細胞中使用本品0．1μg／ml對92％的逆轉錄酶有抑制作用。
利福布汀目服后，在胃腸道吸收迅速，3h左右血漿濃度達到峰值，絕對生物利用度約為20％，53％以上通過胃腸道吸收。利福布汀脂溶性高，能廣泛地分布于組織細胞中，組織細胞濃度遠遠高于血漿濃度，口服利福布汀12h后肺組織濃度達血漿濃度的6．5倍；本品清除緩慢，平均半衰期為45h，53％以代謝物的形式從尿液排出，30％通過糞便排泄。
利福布汀與其他抗結核藥聯(lián)合用于分枝桿菌感染所致疾病，如結核及鳥分枝桿菌復合體(MAC)感染。
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