可溶性細(xì)胞因子受體

　　在自然關(guān)態(tài)下，細(xì)胞因子受體（cytokine receptor,CK-R)主要以膜結(jié)合細(xì)胞因子受體（membrane-bound cytokine receptor,mCK-R)和存在于血清等體液中可溶性細(xì)胞因子受體（soluble cytokine receptor,sCK-R)兩種形式存在。細(xì)胞因子復(fù)雜的生物學(xué)活性主要是通過(guò)基與相應(yīng)的mCK-R結(jié)合后所介導(dǎo)的，而sCK-R卻具有獨(dú)特的生物學(xué)意義。近年來(lái)，sCK-R水平變化與某些疾病的關(guān)系日益受到學(xué)者們的重視。部分重組sCK-R（rsCK-R)基因工程產(chǎn)品已進(jìn)入臨床驗(yàn)證，關(guān)于sCK-R的產(chǎn)生機(jī)理，結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及基免疫學(xué)功能等方面的基礎(chǔ)研究也取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展。

　�。ㄒ�)sCK-R的產(chǎn)生機(jī)理及作用特點(diǎn)

　　人T細(xì)胞白血病病毒I型（HTLV-I)感染的 HUT102B2、MT-2等細(xì)胞，髓樣白血病細(xì)胞（HL-60，KG1)及某些人B細(xì)胞系（Raji)除了表達(dá)多種mCK-R外還可以通過(guò)不同方式產(chǎn)生sCK-R，如HUT102B2細(xì)胞培養(yǎng)豐清中也可檢出高水平sCK-2R和sIL-6R。人PMC體外經(jīng)PHA刺激培養(yǎng)后也產(chǎn)生大量sCK-2R和sCK-6R。

　　1.sCK-R的產(chǎn)生大多sCK-R主要來(lái)自膜受體的脫落，因此將膜受體陽(yáng)笥細(xì)胞溶解是獲得大量sCK-R的一種方法。大多數(shù)sCK-R氨基酸序列與mCK-R胞膜外區(qū)同源，只缺少跨膜區(qū)及胞漿區(qū)，但仍可與相應(yīng)配體發(fā)生特異性結(jié)合所應(yīng)。除了膜受體的裂解、脫落產(chǎn)生sCK-R形式外，另一種產(chǎn)生sCK-R的機(jī)理是通過(guò)受體mRNA不同剪接，產(chǎn)生分泌型mRNA，通過(guò)翻譯后直接分泌到細(xì)胞外，已經(jīng)證實(shí)，細(xì)胞內(nèi)可含有同一種CK-R不同形式的cDNA。sIL-4R、sIL-5Rα鏈、sIL-6Rα鏈、sIL-7R以及sG-CSFR等可以這種形式產(chǎn)生（表4-20)。

表4-20 sCK-R的產(chǎn)生機(jī)理 （舉例)

　　注：IGSF：免疫球蛋白超家族ERS；紅細(xì)胞生成素受體超家族NGFR：神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體家族

　　2.sCK-R的生物學(xué)作用多數(shù)sCK-R與相應(yīng)細(xì)胞因子結(jié)合的親和力較與mCK-R為低，可能與sCK-R為單鏈結(jié)構(gòu)或缺少某些結(jié)構(gòu)區(qū)域有關(guān)。也有的sCK-R如sIL-4R同天然mIL-4R與相應(yīng)配體結(jié)合的親和力是相同的，即使低劑量sIL-4R也可特異地抑制IL-4誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖反應(yīng)。sCK-R以其多種方式發(fā)揮其獨(dú)特的免疫學(xué)功能。

　�。�1)做為細(xì)胞因子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，將細(xì)胞因子運(yùn)至機(jī)體有關(guān)產(chǎn)啊位，造成局部細(xì)胞因子高濃度區(qū)以充分發(fā)揮細(xì)胞因子的生物學(xué)效應(yīng)。

　�。�2)是膜受體正常代謝途徑，有利于處于活化狀態(tài)細(xì)胞恢復(fù)至正常水平。

　�。�3)竟?fàn)幮缘亟Y(jié)合mCK-R相應(yīng)配體，抑制mCK-R所介導(dǎo)的生物學(xué)作用。

　�。ǘ�)sCK-R與臨床

　　1.檢測(cè)sCK-R水平在臨床中的應(yīng)用檢測(cè)某些sCK-R水平輔助臨床對(duì)某些疾病的早期診斷，了解病程的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸，并可對(duì)患者免疫功能狀態(tài)及預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，對(duì)臨床治療也有一定指導(dǎo)意義。

　�。�1)sIL-2R的檢測(cè)：近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)sIL-2R進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)其在血清及其他體不認(rèn)中水平的變化與臨床多種疾病如器官移植排異反應(yīng)、病毒性感染、惡性腫瘤、創(chuàng)傷及自身免疫性疾病等的病情、病程密切相關(guān)（表4-21)。

　�。�2)其他sCK-R的檢測(cè)：最近在尿中發(fā)現(xiàn)一種50kDa sIL-6R分子稱為IL-6R-SUP，可以促進(jìn)小劑量IL-6誘導(dǎo)的小鼠漿細(xì)胞瘤T1165的生長(zhǎng)。多發(fā)性骨髓瘤病人血漿中sIL-6R水平明顯升高。風(fēng)濕性疾病患者血清sTNFR水平異常增設(shè)，關(guān)工了腔滑液中亦可檢出高水平sTNF-R，且活動(dòng)期水平明顯高于非活動(dòng)期。政黨婦女尿中僅可檢測(cè)到TNF-RⅡ類型的sTNFR,而妊娠婦女尿中TNF-r I和TNF-RⅡ兩種類型sTNFR均可被檢出，隨胎齡增加sTNFR水平逐漸升高，分娩后隨之降低，這可能是使胎兒免受TNF作用的一種防護(hù)機(jī)制。肝臟感染性腹水及癌性腹水中亦可檢出高水平sTNFR。此外還發(fā)現(xiàn)，sTNFR水平的增設(shè)與患者腎功能的減退密切相關(guān)。

　　2.sCK-R在臨床應(yīng)用前景大多數(shù)sCK-R與細(xì)胞因子結(jié)合后陰斷細(xì)胞因子與膜受體結(jié)合，從而抑制細(xì)胞因子的生物學(xué)活性，應(yīng)用sCK-R減輕或防止炎癥性細(xì)胞因子造成的病理?yè)p害提供了新的治療途徑。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，局部注射sIL-1R可抑制IL-1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。sIL-1R可降低小鼠同種異體心臟移植的排異反應(yīng)以及大鼠實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎和過(guò)敏性大腦炎。在體外sIL-1R可明顯抑制急性髓樣白血病病人骨髓細(xì)胞的增殖。最近，應(yīng)用IL-1R基因工程產(chǎn)品開始對(duì)治療關(guān)節(jié)炎、糖尿病以及防治器官移植排斥等進(jìn)入臨床驗(yàn)證。動(dòng)物體內(nèi)注射sIL-4R可延長(zhǎng)同種異人本移植物的存活，抑制GVHR，降低I型超敏反應(yīng)。應(yīng)用sTNFR可減輕TNF在自身免疫性疾病中所介導(dǎo)的病理?yè)p害，并可減輕敗血癥休克。

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