【正性肌力作用機制】三方面因素決定著心肌收縮過程,它們是收縮蛋白及其調節(jié)蛋白;物質化謝與能量供應;興奮-收縮偶聯(lián)的關鍵物質Ca2+。已證明強心甙對前二方面并無直接影響,卻能增加興奮時心肌細胞內Ca2+量,并認為這是強心甙正性肌力作用的基本機制。
從原發(fā)作用部位的亞細胞或分子結構看,強心甙只與細胞膜上Na+-K+-ATP酶相結合并抑制之。已認為Na+-K+-ATP酶就是強心甙的受體,它是一個二聚體,由α和β亞單位組成。α亞單位是催化亞單位,貫穿膜內外兩側,分子量112000D,約含1021個氨基酸殘基。β亞單位是一糖蛋白,分子量約35 000D,可能與α亞單位的穩(wěn)定性有關。
現(xiàn)知α亞單位有8個疏水性跨膜α-螺旋段,H1~H8,分屬于N端和C端1/3,所余中央1/3則折疊成巨大的胞溶部結構域,其中包含ATP結合水解部位501位賴氨酸,ATP水解成的磷酸則結合于369位天冬氨酸。
強心甙與酶的結合位點,曾認為在N端H1-H2間的胞外袢上,但未能最后確定,僅知此胞外袢能影響結合過程中的構象變化,使酶活性下降。體內條件下,治療量強心甙抑制Na+-K+-ATP酶活性約20%,使鈉泵失靈,結果是細胞內Na+量增多,K+量減少。胞內Na+量增多后,再通過Na+-Ca2+雙向交換機制,或使Na+內流減少,Ca2+外流減少,或使Na+外流增加,Ca2+內流增加。對Ca2+而言,結果是細胞內Ca2+量增加,肌漿網(wǎng)攝取Ca2+也增加,儲存增多。另也證實,細胞內Ca2+少量增加時,還能增強Ca2+離子流,使每一動作電位2相內流的Ca2+增多,此Ca2+又能促使肌漿網(wǎng)釋放出Ca2+,即“以鈣釋鈣”的過程。這樣,在強心甙作用下,心肌細胞內可利用的Ca2+量增加,使收縮加強。
在多種條件下,強心甙的正性肌力與Na+-K+-ATP酶的抑制之間顯示了平行關系:如細胞內Na+增加,能使兩種作用的發(fā)生速率都加快;細胞外K+增加則降低兩作用的發(fā)生速率;減少細胞外K+使兩種作用都能延長;另見強心甙對不同種類動物的這兩種作用在強度上也有差異,然二種作用的差異也是相符的。這些平行關系為上述作用機制提供了有力氣的支持。
中毒量強心甙嚴重抑制Na+-K+-ATP酶,使細胞內Na+、Ca2+大量增加,也使細胞內K+量明顯減少,后者導致心細胞自律性增高,傳導減慢,容易引起心律失常。
【體內過程】常用的地高辛和洋地黃毒甙的作用性質基本相同,但因藥代動力學性狀有別,使作用程度上有快慢、久暫之分。洋地黃毒甙僅在C14位有一極性基團羥基,其極性低而脂溶性高,所以口服吸收率較高,原形經腎排泄較少。地高辛在C12、C14位各有一羥基,極性略高,所以口服吸收率略差,原形經腎排泄略多。
1.吸收洋地黃毒甙口服吸收穩(wěn)定完全,其生物利用度高達100%,地高辛生物利用度約60%~80%,個體差異顯著。不同片劑產品的吸收率差異更大,變動在20%~80%之間,這與地高辛原料顆粒大小有關。顆粒小溶出度高,吸收率高,反之則低。經改進制備工藝中顆粒體積后,其生物利用度已經提高,差異縮小,中國藥典規(guī)定地高辛片劑一小時的溶出度不得低于65%。強心甙口服吸收后,部分經肝與膽管排入腸道而被再吸收,形成肝腸循環(huán)。洋地黃毒甙肝腸循環(huán)較多,與其作用持久有一定關系。
圖23-3 Na+-K+-ATP酶結構模式圖 α與β亞單位
注:1-8 H1-H8螺旋段;Oua 哇巴因結合位;ATP ATP結合位;
P磷酸化位; Na+ 胞內Na+結合位; K+ 胞外K+結合位。
2.分布強心甙進入血液后可與血漿蛋白發(fā)生可逆性結合而分布全身。洋地黃毒甙結合較多,在腎、心、骨骼肌與血清中的濃度比為8.7:5.4:2.9:1。地高辛結合較少,分布于各組織中,以腎內濃度最高,心、骨骼肌中次之。
圖23-4 強心甙作用機制示意圖
3.代謝轉化泮地黃毒甙脂溶性較高,易進入肝細胞,代謝較多。它可經P450氧化脫糖成甙元,再在C3位轉為α構型而失效;部分在C12位被羥基化轉化成地高辛仍屬有效,在人體中此轉化約占總代謝量的8%;又有部分甙元的不飽和內酯環(huán)被氫化成飽和環(huán)而降低效應;代謝產物最終與葡萄糖醛酸或硫酸結合而經腎排泄。地高辛的代謝轉化較少,主要被氫化成二氫地高辛,繼而再被脫糖,內酯環(huán)氫化,與葡萄糖醛酸結合而經腎外排。二氫地高辛的生成有賴于腸道細菌Eubact.lentum的存在,紅霉素、四環(huán)素等能抑制腸菌,減少二氫地高辛的生成,具有提高地高辛血藥濃度的效應。