據(jù)認為Ⅳ型反應(yīng)起重要作用的臨床疾病有接觸性皮炎，超敏反應(yīng)性肺炎，同種移植物排斥，細胞內(nèi)病原體所致肉芽腫病，某些類型藥物過敏，甲狀腺炎以及狂犬病疫苗接種后發(fā)生的腦脊髓炎。上述后兩種狀況系在動物模型上證實，在人類疾病則是依據(jù)甲狀腺和腦的炎性滲出物中出現(xiàn)淋巴細胞得到證實的。
診斷
當(dāng)炎癥反應(yīng)表現(xiàn)為血管周圍淋巴細胞和巨噬細胞浸潤的組織學(xué)特征時，可懷疑為Ⅳ型反應(yīng)。遲發(fā)型超敏皮膚試驗(參見第147節(jié)T細胞缺陷試驗的討論)和斑貼試驗是測試遲發(fā)型超敏反應(yīng)最穩(wěn)定可行的方法。
為防止接觸性皮炎加重，斑貼試驗需在皮炎消退后進行。將可疑變應(yīng)原(適當(dāng)濃度)涂敷于皮膚上，其上覆蓋一不吸收的粘性斑片，留置48小時。若較早出現(xiàn)燒灼感和癢感，則將斑片揭去。陽性反應(yīng)為出現(xiàn)紅斑和一定程度的硬結(jié)，偶有水泡形成。由于有時直至揭去斑片后才出現(xiàn)反應(yīng)，故局部需在72小時和96小時再觀察。
藥物超敏反應(yīng)
藥物疹將于第118節(jié)討論。這里討論經(jīng)口和非經(jīng)口給藥后發(fā)生的其他超敏反應(yīng)。接觸性皮炎，即于局部用藥后產(chǎn)生的細胞(遲發(fā)型，Ⅳ型)超敏反應(yīng)將于第111節(jié)討論；與免疫機制無關(guān)的藥物反應(yīng)則將于第302節(jié)討論。對供血成分的變應(yīng)性反應(yīng)見第129節(jié)變應(yīng)性反應(yīng)。
在將某一個反應(yīng)歸因于一種藥物之前，需知安慰劑也能引起不良反應(yīng)，甚至有客觀體征，如皮疹。然而，真正的藥物反應(yīng)卻構(gòu)成為一個主要的醫(yī)學(xué)問題。因此要探討那些最可能的不良反應(yīng)可參考有關(guān)特殊藥物的文獻。
在過量用藥的場合，毒性效應(yīng)的產(chǎn)生與體內(nèi)藥物總量直接相關(guān)，只要劑量夠大，任何病人均可出現(xiàn)反應(yīng)。用藥劑量和頻度的錯誤可致絕對過量。相對過量則可見于因肝腎疾病不能正常代謝和排泄藥物的病人。
在藥物不能耐受時，初次用藥即可產(chǎn)生不良反應(yīng)。反應(yīng)可以是一般劑量較大時會出現(xiàn)的毒性反應(yīng)或可以是普通的輕度副作用(如抗組胺的鎮(zhèn)靜作用)的加重；也可以是獨特的反應(yīng)即初次用藥所發(fā)生的副反應(yīng)是藥理上未估計到的。經(jīng)鑒定由遺傳決定的酶缺陷有關(guān)的藥物反應(yīng)其數(shù)量正日漸增加(例如，G6PD酶缺陷的病人在用某些藥物治療時可發(fā)生溶血性貧血；琥珀膽堿性呼吸停止；異煙肼性周圍神經(jīng)病：參見第302節(jié)藥物副反應(yīng))。
多數(shù)毒性反應(yīng)和特應(yīng)體質(zhì)反應(yīng)與變態(tài)反應(yīng)明顯不同，因而不會發(fā)生混淆。但也有個別例外，由具有直接釋放組胺作用的藥物(如放射造影劑，阿片制劑，戊烷脒，多粘菌素B)引起的毒性和特應(yīng)體質(zhì)反應(yīng)，可表現(xiàn)為蕁麻疹甚至過敏樣反應(yīng)。溶血性貧血可以是變應(yīng)性的(如青霉素所致)或由于G6PD酶缺乏。藥物熱可以是變應(yīng)性，毒性(如苯丙胺，反苯環(huán)內(nèi)胺所致者)或藥理性的(如還原尿睪酮所致)。
藥物變應(yīng)性反應(yīng)的特征 一種IgE介導(dǎo)的反應(yīng)僅出現(xiàn)于病人一次或多次接觸藥物(不一定是為治療)后，在并無其他情況下發(fā)生的。一旦發(fā)生了超敏反應(yīng)，則以遠低于治療量，通常也低于可致特應(yīng)體質(zhì)反應(yīng)的劑量，即可引起反應(yīng)。所表現(xiàn)的癥狀和體征就是其臨床特點。在治療過程中出現(xiàn)皮疹(尤其是蕁麻疹)，血清病樣綜合征，意外發(fā)熱，過敏反應(yīng)以及嗜酸粒細胞增多的肺浸潤，幾乎總是超敏性所致；有些貧血，血小板減少或粒性白細胞缺乏的病例可能也是如此。較少見的是在反復(fù)接觸藥物(磺胺，碘化物，青霉素)后發(fā)生脈管炎；有報道因接觸甲氧苯青霉素而發(fā)生間質(zhì)性腎炎，接觸氟烷發(fā)生肝損害的情況，與特異性超敏反應(yīng)的發(fā)生甚相吻合。
最嚴重的藥物超敏反應(yīng)是過敏反應(yīng)。然而最常見的藥物反應(yīng)是移動性皮疹，同樣其病因也不清楚。發(fā)熱和蕁麻疹反應(yīng)也是藥物超敏反應(yīng)較常見的后果，當(dāng)應(yīng)用動物血清時，血清病是其并發(fā)癥，但今天動物血清已很少應(yīng)用。發(fā)病機制未知的嚴重血清病樣綜合征可以無高濃度的循環(huán)IgG抗體，但通常與IgE抗體有關(guān)，特別見于青霉素治療時。
藥物超敏反應(yīng)的機制
蛋白質(zhì)和大分子量的多肽類藥物可直接通過免疫機制刺激特異性抗體生成。分子量3500左右的胰高血糖素可能是具有潛在抗原性的最小分子。多數(shù)藥物分子的分子量均很小，因而單獨不能起抗原的作用。然而，藥物作為半抗原可共價結(jié)合于蛋白質(zhì)，所形成的偶合物就能刺激生成對該藥物特異的抗體。藥物或其代謝物的一種必須能與蛋白質(zhì)起化學(xué)反應(yīng)。但常見的血清蛋白與許多藥物發(fā)生的結(jié)合脆弱得多且抗原性不夠強。
迄今只有對芐青霉素的特異性免疫反應(yīng)得到了確定。該藥并不能與組織或血清蛋白質(zhì)牢固地結(jié)合形成抗原性復(fù)合物，但其主要降解產(chǎn)物芐青霉烯酸能與組織蛋白質(zhì)結(jié)合形成芐青霉素噻唑(BPO)，此即青霉素的主要抗原決定簇。還有幾種次要抗原決定簇形成，其量相對較小，形成機制不明。超敏反應(yīng)(Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ)常參與BPO決定簇的反應(yīng)。針對BPO決定簇的IgE抗體在給予青霉素后引起蕁麻疹，而針對次要決定簇的IgE抗體在一些病人引起過敏反應(yīng)和蕁麻疹。此外，已證實IgG抗體是針對主要決定簇而非對次要決定簇的。IgG對BPO似乎起"封閉抗體"的作用，能減輕或防止對BPO發(fā)生反應(yīng)；至于缺乏針對次要決定簇的IgG封閉抗體似可解釋次要決定簇具有引發(fā)過敏反應(yīng)的能力。
所有的半合成青霉素(如羥氨芐青霉素，羧芐青霉素，羧噻吩青霉素)均與青霉素有交叉反應(yīng)，因而青霉素過敏的病人經(jīng)常對半合成青霉素也有反應(yīng)。對頭孢菌素也有交叉反應(yīng)，但程度較輕。若病人有對青霉素嚴重反應(yīng)(如過敏反應(yīng))病史，則開始用頭孢菌素治療時必須極其小心。
血液方面的抗體介導(dǎo)(細胞毒型Ⅱ型)藥物反應(yīng)可通過以下三種機制之一而發(fā)生：在青霉素引發(fā)的貧血，抗體與牢固地結(jié)合于紅細胞膜上的半抗原起反應(yīng)，使紅細胞凝集和破壞增加。在波芬及奎尼丁引發(fā)的血小板減少癥(參見第133節(jié)血小板減少癥)，藥物與其特異抗體形成可溶性復(fù)合物，與近旁的血小板(所謂"無辜的旁立者"靶細胞)起反應(yīng)并激活補體，補體單獨留在血小板膜上而引致細胞溶解。在其他溶血性貧血，藥物(如甲基多巴)使紅細胞表面發(fā)生化學(xué)變化，從而暴露出一種抗原，該抗原引致自身抗體生成并與之發(fā)生反應(yīng)。通常此抗體為Rh特異性。
診斷
毒性-特應(yīng)體質(zhì)性反應(yīng)和過敏反應(yīng)其表現(xiàn)形式或出現(xiàn)時間相當(dāng)特殊，故通常易于查出肇事藥物。血清病型的反應(yīng)常由青霉素所致，偶可由磺胺類，肼苯噠嗪，磺酰脲或噻嗪類引起。光敏感性為氯丙嗪，肥皂內(nèi)的某些防腐劑，磺胺類，補骨脂內(nèi)酯，脫甲氯四環(huán)素和灰黃霉素所特有。除非絕對必要，所有藥物均需停用。如懷疑藥物性發(fā)熱時，應(yīng)停用那些最可能的藥物(如別嘌呤醇，青霉素，異煙肼，磺胺類，巴比妥類，奎尼丁)。停藥后48小時內(nèi)退熱說明為該藥所致。若發(fā)熱伴有粒性白細胞減少，則更像是藥物毒性而非藥物變應(yīng)性，問題也更嚴重(參見第135節(jié))。醫(yī)學(xué)全在線www.med126.com
藥物的變應(yīng)性肺反應(yīng)通常為滲出性反應(yīng)，伴有嗜酸粒細胞增多，可由金鹽，青霉素，磺胺類等引起。呋喃妥因是急性肺滲出性反應(yīng)最常見的一個原因。此反應(yīng)可能為變應(yīng)性，但通常無嗜酸粒細胞增多。
藥物性肝反應(yīng)可主要為瘀膽性(最常為吩噻嗪和無味紅霉素所致)或肝細胞性(別嘌呤醇，妥因類，金鹽，異煙肼，磺胺類，丙戊酸等所致)。變應(yīng)性腎反應(yīng)通常為間質(zhì)性腎炎，常由甲氧苯青霉素所致；其他抗菌藥和甲腈咪胺也有可能。
有幾種藥物，通常是肼苯噠嗪和普魯卡因酰胺，可引起類似系統(tǒng)性紅斑狼瘡的綜合征。綜合征伴有抗核抗體試驗陽性，相對良性，不侵犯腎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。青霉胺能引起系統(tǒng)性紅斑狼瘡及其他自身免疫反應(yīng)，最值得注意的是重癥肌無力。
任何藥物超敏反應(yīng)均可用激發(fā)試驗即再次給予該藥物予以確診。但此法有危險性，因而少用。
診斷特異性藥物超敏反應(yīng)的實驗室試驗(如放射性變應(yīng)原吸附試驗，組胺釋放試驗，嗜堿粒細胞或肥大細胞脫顆粒試驗，淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗)，或是不可靠，或是尚處于實驗階段。而用于診斷血液方面的藥物反應(yīng)的試驗卻是例外(見上文Ⅱ型超敏反應(yīng)中的診斷性試驗)。脫敏治療見下文。
測試速發(fā)型(IgE介導(dǎo))超敏反應(yīng)的皮膚試驗對診斷青霉素，酶類，異種血清，某種疫苗和多肽激素類的反應(yīng)十分有用，但對多數(shù)藥物可靠性不高。BPO-多聚賴氨酸是一種有用的皮試試劑。次要決定簇還未被FDA同意作為青霉素過敏的皮試試劑。很幸運，幾乎所有的對次要決定簇過敏的病人均可與這些試劑起反應(yīng)，1000u/ml的青霉素G可用于作皮試。先用挑刺法作皮膚試驗。若病人有嚴重暴發(fā)性反應(yīng)史，初次皮試的試劑量需稀釋100倍。挑刺試劑陰性者可繼續(xù)作皮內(nèi)試驗。若皮膚試驗陽性，表示若用青霉素治療有發(fā)生過敏反應(yīng)的危險。但皮膚試驗陰性并不排除發(fā)生嚴重反應(yīng)的可能，只是表示危險很小而已。雖然尚未有青霉素皮膚試驗?zāi)苁谷酥匦掳l(fā)生敏感性的證據(jù)。在大多數(shù)情況下，在青霉素治療臨開始前需謹慎地給病人作試驗以排除青霉素變應(yīng)性。皮膚試驗只是檢測IgE介導(dǎo)的反應(yīng)，不能預(yù)測是否出現(xiàn)麻疹樣皮疹或溶血性貧血。對無特應(yīng)性且先前未注射過馬血清的病人用異種血清治療前需首先用1:10稀釋液作挑刺試驗，若結(jié)果陰性，再用1:1000稀釋液0。02ml作皮內(nèi)試驗。若病人敏感，15分鐘內(nèi)將出現(xiàn)直徑＞0.5cm的風(fēng)團。所有以前可能注射過血清(不論是否發(fā)生反應(yīng))以及有可疑變應(yīng)性病史的人必須首先用1:1000稀釋液作試驗。皮膚試驗陰性表示不大可能發(fā)生過敏反應(yīng)(IgE介導(dǎo)反應(yīng))，但不能預(yù)測隨后血清病的發(fā)生率。
治療
如果反應(yīng)像是變應(yīng)性，通常需停止肇事藥物，毒性反應(yīng)則不同，通常減少劑量后可保持藥效而不引起藥物反應(yīng)。停藥后幾天內(nèi)多數(shù)變應(yīng)性反應(yīng)會消失。治療通常僅限于鎮(zhèn)痛和止癢。血清病時的關(guān)節(jié)痛常可用阿司匹林或其他非類固醇抗炎藥控制。藥物性發(fā)熱，不癢的皮疹或器官系統(tǒng)輕度反應(yīng)等情況不需治療。然而，如果病人為急性發(fā)熱，有多系統(tǒng)受累的體征，或伴有表皮剝脫性皮炎，則需采用強化糖皮質(zhì)激素治療(如每日口服40～80mg強的松)。關(guān)于治療特異性臨床反應(yīng)的更多情況可參考本書中有關(guān)章節(jié)。
有時為了拯救生命，需持續(xù)使用一種藥物而無視變應(yīng)性的出現(xiàn)，例如用青霉素治療細菌性心內(nèi)膜炎，即使出現(xiàn)麻疹樣皮疹，蕁麻疹或藥物性發(fā)熱仍可持續(xù)使用。蕁麻疹按以上介紹的方法治療，包括必要時用糖皮質(zhì)激素。
快速藥物脫敏采用于有過敏史，激發(fā)試驗陽性或皮膚試驗(對青霉素，胰島素，抗血清)陽性，但又必須治療而無變通方法時。作為實例，此處將介紹青霉素脫敏，異種血清的脫敏將在以下介紹。
青霉素脫敏 該脫敏最常用于治療患細菌性心內(nèi)膜炎而有變應(yīng)性的病人。作青霉素脫敏需要有經(jīng)驗的醫(yī)生的協(xié)助。如果只有皮內(nèi)皮膚試驗陽性，首次劑量應(yīng)是濃度為100u(或μg)/ml的青霉素50ml一袋，靜脈輸入。開始時需十分緩慢地輸入。若無癥狀出現(xiàn)，輸入速度可逐漸加快，在20～30分鐘內(nèi)輸完。然后反復(fù)以1000和10000u/ml的濃度輸入，直至輸完全部治療量。如有任何變應(yīng)性癥狀出現(xiàn)，應(yīng)減慢流速，并給病人適宜的藥物治療(見上文過敏反應(yīng))。靜脈脫敏較皮下或肌內(nèi)注射脫敏安全，因靜脈脫敏能控制所用藥物的劑量和速度�？诜撁粢渤Ｓ行�，首次劑量為100u(或μg)；以后每15分鐘將劑量加倍，如出現(xiàn)癥狀，經(jīng)用適宜的抗過敏藥可緩解。無論采用何種脫敏途徑，如青霉素挑刺試驗呈陽性，首次量需降低1000倍，但實際從未發(fā)生過此種情況。
異種血清的脫敏 如對異種血清的皮膚試驗陽性，發(fā)生過敏反應(yīng)的危險性很高。若必須用血清治療，需首先脫敏。采用一系列稀釋后的低濃度試液作皮膚試驗，選擇引起弱或陰性反應(yīng)的濃度作為脫敏的初次劑量。取0。1ml該試液注射于皮下或緩慢靜注。雖然這不是標準的方法，靜脈途徑與用于青霉素脫敏一樣，使臨床醫(yī)生能控制給藥的濃度和途徑。若在15分鐘內(nèi)無反應(yīng)，以后每15分鐘加倍劑量，直至注射1ml不稀釋的血清。再次將此劑量肌注，若15分鐘無反應(yīng)，則可注射全量。如果病人有反應(yīng)，脫敏仍可謹慎地繼續(xù)進行，方法是減少劑量，同時給予抗組胺藥治療急性蕁麻疹，然后以較小的幅度逐漸增量。
