病理生理學電子教材(中文)-第十四章 心臟功能不全:第三節(jié) 發(fā)病機制三、興奮—收縮耦聯(lián)障礙

三、興奮收縮耦聯(lián)障礙

    心肌細胞除極化引發(fā)胞質Ca²⁺濃度瞬變，將心肌電活動與機械活動耦聯(lián)(圖14-5)。神經內分泌調節(jié)及各種變力性干預因素，主要是通過對這一過程的調節(jié)而改變心肌舒縮強度。心肌胞質Ca²⁺濃度穩(wěn)態(tài)受胞膜Ca²⁺轉運和肌質網Ca²⁺轉運雙重調節(jié)。

(一)心肌對交感神經系統(tǒng)調節(jié)的反應性降低

當心臟功能降低使心輸出量減少時，反射性地引起交感神經系統(tǒng)興奮性增高，激活β受體產生變率和變力效應(圖14-3)，是實現(xiàn)心泵功能代償調節(jié)的主要機制。若這種反射調節(jié)效應降低，必將導致心泵代償功能降低。

1．心肌組織中去甲腎上腺素釋放減少  慢性心臟功能降低引起交感神經系統(tǒng)持續(xù)興奮性增高，致使心交感神經末梢儲存的NE耗竭；肥大心肌酪氨酸羥化酶活性降低使NE合成減少；心肌改建使肥大心肌中交感神經纖維數(shù)量相對減少(表14-3)，都造成改建心肌對交感神經系統(tǒng)興奮調節(jié)的反應性降低。

2．心肌β腎上腺素受體減敏 人類心肌中β腎上腺素受體的數(shù)量是α腎上腺素受體的2倍，且主要為β₁腎上腺素受體。體內兒茶酚胺持續(xù)高水平，引起β受體對激動劑敏感性降低，稱為β受體減敏(desensitization)。減敏的機制之一是β₁受體mRNA表達降低，導致β受體減少，即受體密度下調。另一減敏的機制是β₂受體分子中蛋白激酶的磷酸化位點磷酸化，使β₂受體與興奮性G蛋白(Gs)脫偶聯(lián)。減敏對減輕持續(xù)高濃度兒茶酚胺對心肌的毒性作用有保護意義，但卻使心泵功能的代償調節(jié)效應降低。

3．心肌G蛋白功能障礙  NE與β受體結合后，通過胞內的G蛋白偶聯(lián)，再激活腺苷酸環(huán)化酶。實驗性心力衰竭動物心肌中Gs顯著減少，雖在人類衰竭心肌中未發(fā)現(xiàn)Gs大幅減少，卻發(fā)現(xiàn)抑制性G蛋白(Gi水平明顯上調。無論是Cs減少，或Gi增多，都使Cs／Gi比值降低，使腺苷酸環(huán)化酶活性降低，cAMP生成減少，導致β受體激活引起的細胞內信息轉導過程障礙。

(二)心肌細胞Ca²⁺轉運障礙

1、心肌細胞膜和肌漿網Ca²⁺轉運障礙  對實驗動物模型和心力衰竭患者的心肌研究都發(fā)現(xiàn)，衰竭心肌胞質中游離Ca²⁺濃度在心肌舒張期較正常心肌升高，而收縮期較正常心肌降低，表明衰竭心肌細胞Ca²⁺轉運障礙。

心肌改建中的基因表達改變，使肥大心住院醫(yī)師肌細胞膜L型鈣通道蛋白和肌漿網鈣通道蛋白表達減少，同時肌漿網鈣泵表達也明顯下調。其結果造成心肌細胞除極化時，胞外進入胞漿和肌漿網釋放進入胞漿Ca²⁺的速度、幅度降低，即鈣瞬變峰值降低，從而使活化橫橋數(shù)目減少，導致心肌收縮能力降低。而復極化后將胞漿中Ca²⁺轉人肌漿網儲存的速度和量亦減少，導致心肌主動舒張障礙(圖14-7)。

    2．肌鈣蛋白功能障礙  將缺血心肌和正常心肌的收縮蛋白和調節(jié)蛋白分別游離，進行交叉重建實驗。結果缺血心肌的收縮蛋白與正常心肌的調節(jié)蛋白重組后收縮功能正常，而正常心肌的收醫(yī).學全在線縮蛋白與缺血心肌的調節(jié)蛋白重組后收縮功能減弱。這一結果表明缺血心肌收縮功能降低，主要因心肌調節(jié)蛋白功能異常。研究發(fā)現(xiàn)，心肌胞質H⁺抑制肌鈣蛋白與Ca²⁺的親和力；另外，H⁺可競爭Ca²⁺與肌鈣蛋白結合，從而阻斷有效橫橋形成。因而心肌缺氧酸中毒導致肌鈣蛋白與Ca²⁺結合受抑，從而抑制心肌興奮—收縮

耦聯(lián)，降低心肌收縮能力

3．心肌細胞膜受損Ca²⁺內流增多  引起心功能障礙的病因激活心肌中一些損傷性活性因子如TNF—α、氧自由基等持續(xù)高濃度生成，可致心肌細胞膜不同程度的損傷，使質膜對Ca²⁺通透性增高，Ca²⁺內流增多加重舒張期心肌細胞Ca²⁺轉運量，導致心肌舒張早期Ca²⁺轉運障礙。