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| 課程名稱 | 生物化學(xué) | 年級 | | 專業(yè)、層次 | 本科臨床醫(yī)學(xué)類 | |||||||
| 授課教師 | | 職稱 | | 課型（大、小) | 大 | 學(xué)時 | 4 | |||||
| 授課題目（章、節(jié)) | 第十五章 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo) | |||||||||||
| 教材名稱 | 《生物化學(xué)》第七版 | |||||||||||
| 作者 | 查錫良 | 出版社 | 人民衛(wèi)生出版社 | |||||||||
| 主要參考書 （注明頁數(shù)) | 1. 趙寶昌 主編. 生物化學(xué)(第二版). 北京:高等教育出版社,2009年1月.第十九章 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 2. 克勞斯(Krauss,G.) 著. 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與調(diào)控的生物化學(xué)(第三版). 北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2005年6月. | |||||||||||
| 目的與要求： 1. 掌握：受體的概念。受體與配體結(jié)合的特點(diǎn)。第二信使與第三信使的概念。受體的概念。cAMP-蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，受體TPK-Ras-MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。 2. 熟悉： 細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)物質(zhì)的種類及化學(xué)本質(zhì)。細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的種類及化學(xué)本質(zhì)。受體的分類、結(jié)構(gòu)與功能。受體活性的調(diào)節(jié)。DAG/Ca2+-依賴性蛋白激酶通路。 3. 了解：細(xì)胞外化學(xué)信號的兩種形式。細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的工作基礎(chǔ)。cGMP-蛋白激酶信號通路，核因子kB信號通路，TGF-b信號通路。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子結(jié)構(gòu)改變與疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是藥物作用的靶點(diǎn)。 | ||||||||||||
| 教學(xué)內(nèi)容與時間安排、教學(xué)方法： 1.教學(xué)內(nèi)容與時間安排 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述，細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 2.0學(xué)時 受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與醫(yī)學(xué) 2.0學(xué)時 2. 教學(xué)方法： 講授+演示+啟發(fā)+討論。 | ||||||||||||
| 教學(xué)重點(diǎn)及如何突出重點(diǎn)、難點(diǎn)及如何突破難點(diǎn)： 1. 重點(diǎn)：細(xì)胞外及細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，受體的分子結(jié)構(gòu)及特點(diǎn)，主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。 2. 難點(diǎn)：細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，受體的分子結(jié)構(gòu)，受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。 3. 課件色彩及語言強(qiáng)調(diào)突出重點(diǎn)；采用圖片及動畫演示理解難點(diǎn)。 | ||||||||||||
| 教研室審閱意見： 同意。 教研室主任簽名：李洪 2009 年2 月 28 日 | ||||||||||||
| 基 本 內(nèi) 容 | 課堂設(shè)計(jì)和時間安排 | |||||||||||
| 第十五章 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 對于多細(xì)胞生物來說，為了協(xié)調(diào)和配合各組織細(xì)胞之間得功能活動，需要對各組織細(xì)胞的物質(zhì)代謝或生理活動進(jìn)行調(diào)節(jié)。此外，當(dāng)外界環(huán)境變化時也需通過細(xì)胞間復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)來傳遞信息，從而調(diào)控機(jī)體活動。 ☆細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的概念。細(xì)胞針對內(nèi)、外環(huán)境信號進(jìn)行應(yīng)答，使細(xì)胞內(nèi)的代謝活動及生理效應(yīng)隨之發(fā)生改變，稱為細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方式：① 通過相鄰細(xì)胞的直接接觸；② 通過細(xì)胞分泌各種化學(xué)信號分子來調(diào)節(jié)其他細(xì)胞的代謝和功能。 具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動的化學(xué)分子稱為信號分子。 第一節(jié) 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述 跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟。 一、細(xì)胞外信號分子存在多種形式 ☆第一信使的概念。凡是由細(xì)胞合成并分泌的、能夠調(diào)節(jié)特定靶細(xì)胞生理活動的化學(xué)物質(zhì)稱為細(xì)胞外信號分子(extracellular signal molecule)，或稱為第一信使（first messenger)。 細(xì)胞外信號分子可按照其化學(xué)本質(zhì)的不同分為五大類：① 類固醇衍生物：如腎上腺皮質(zhì)激素、性激素等；② 氨基酸衍生物：如甲狀腺激素，兒茶酚胺類激素；③ 多肽及蛋白質(zhì)：如生長因子、細(xì)胞因子、胰島素、下丘腦激素、垂體激素、甲狀旁腺素、胃腸激素等；④ 脂類衍生物：如前列腺素。⑤ 氣體分子：如NO，CO等。 按細(xì)胞外信號分子作用距離的遠(yuǎn)近，可分為：① 內(nèi)分泌（endocrine)：信號分子分泌后作用于較遠(yuǎn)的靶細(xì)胞，其傳遞介質(zhì)為血液。② 旁分泌（paracrine)：信號分子分泌后作用于鄰近的靶細(xì)胞，其傳遞介質(zhì)為細(xì)胞間液。③ 自分泌（autocrine)：信號分子分泌后仍作用于自身細(xì)胞，其傳遞介質(zhì)為胞液。 ☆按細(xì)胞分泌和傳遞信號分子方式的不同，又可將細(xì)胞外信號分子分為：① 神經(jīng)遞質(zhì)；② 內(nèi)分泌激素；③ 局部化學(xué)介質(zhì)；④ 氣體信號。 1. 神經(jīng)遞質(zhì)： 由神經(jīng)元突觸前膜釋放的信號分子，可作用于突觸后膜上的受體，傳遞神經(jīng)沖動信號。如乙酰膽堿、去甲腎上腺素等。 2. 內(nèi)分泌激素： ☆激素的概念。激素是由特殊分化細(xì)胞合成并分泌的一類生理活性物質(zhì)，這些物質(zhì)通過體液進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，作用于特定的靶細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞的物質(zhì)代謝或生理活動。 在體內(nèi)，有些能夠分泌激素的特殊分化細(xì)胞集中在一起構(gòu)成內(nèi)分泌腺；有些細(xì)胞則分散存在；有些細(xì)胞兼具其他功能。 3. 局部化學(xué)介質(zhì)： 局部化學(xué)介質(zhì)又稱為旁分泌信號，52667788.cn指由細(xì)胞分泌的信號分子通過擴(kuò)散而作用于鄰近的靶細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生理功能。體內(nèi)的局部化學(xué)介質(zhì)包括組胺、花生四烯酸（AA)、生長因子、細(xì)胞因子等。 4. 氣體信號： NO合酶（NOS)通過氧化L-精氨酸的胍基而產(chǎn)生NO；血紅素單加氧酶氧化血紅素產(chǎn)生CO 。 二、細(xì)胞經(jīng)由特異性受體接收細(xì)胞外信號 （一)受體將細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi) ☆受體和配體的概念。受體（receptor)是指存在于靶細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)，能特異識別與結(jié)合生物活性分子，并引起靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的生物大分子。絕大多數(shù)受體的化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)，少數(shù)為糖脂。能與受體特異性結(jié)合的生物活性分子則稱配體（ligand)。 受體的生物學(xué)功能有三個方面：① 識別與結(jié)合；② 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；③ 產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。 ☆受體的作用特點(diǎn)： 1. 高度的親和力（high affinity)： 信號分子等配體與其受體的結(jié)合具有高度親和力。通常用其解離常數(shù)（Kd)來表示其親和力的大小，多數(shù)配體與受體的解離常數(shù)為10 -11～10-9 mol/L。 2. 高度的特異性（high specificity)： 指一種信號分子只能選擇性與相應(yīng)的受體結(jié)合的性質(zhì)。其原因即在于配體通過具有特定結(jié)構(gòu)的部位與受體上的特定結(jié)合部位相結(jié)合。 3. 可逆性（reversibility)： 配體與受體通常通過非共價鍵而結(jié)合，因此可以采用簡單的方法將二者分離開。 4. 可飽和性（saturability)： 由于存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)的受體數(shù)目是一定的，因此配體與受體的結(jié)合也是可以飽和的。當(dāng)全部受體被配體占據(jù)后，可使其效應(yīng)達(dá)到最大。 5. 特定的作用模式（special acting model)： 在不同細(xì)胞中，受體的種類和含量分布不同，表現(xiàn)為特定的作用模式。 （二)受體的活性是可被調(diào)節(jié)的 位于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)的受體的數(shù)目或與配體的結(jié)合能力是可以改變的。如果受體的數(shù)目增加或與配體的結(jié)合能力提高，則稱為向上調(diào)節(jié)（up regulation)；反之，則稱為向下調(diào)節(jié)（down regulation)。 影響受體活性的因素主要有： 1. 受體的修飾：如磷酸化或脫磷酸化修飾。 2. 膜磷脂代謝的影響：質(zhì)膜腦磷脂被甲基化為卵磷脂后，可明顯增強(qiáng)某些受體的活性。 3. 受體的內(nèi)在化：受體與配體結(jié)合后，可被內(nèi)吞入細(xì)胞，然后被溶酶體所降解。 4. 受體的二聚化：受體與配體結(jié)合后，形成聚合體，降低與配體的結(jié)合能力。 5. G蛋白的調(diào)節(jié)：活化后的G蛋白影響受體與配體的結(jié)合能力。 （三)受體可分布于細(xì)胞的不同部位 根據(jù)受體存在的部位，將受體分為細(xì)胞表面受體和細(xì)胞內(nèi)受體。 細(xì)胞表面受體（膜受體)是細(xì)胞膜上的結(jié)構(gòu)成分，一般是糖蛋白、脂蛋白或糖脂蛋白。多肽及蛋白質(zhì)類激素、兒茶酚胺類激素、前列腺素以及細(xì)胞因子通過這類受體進(jìn)行跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。當(dāng)配體與受體結(jié)合后，往往引起細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能的改變，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)某種化學(xué)物質(zhì)的濃度改變，由此觸發(fā)一系列的化學(xué)和生理變化。 細(xì)胞內(nèi)受體位于細(xì)胞液或細(xì)胞核內(nèi)，通常為單純蛋白質(zhì)。某些激素進(jìn)入細(xì)胞后，能與特異性的胞內(nèi)受體結(jié)合形成活性復(fù)合物，作用于染色體DNA，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而影響細(xì)胞的物質(zhì)代謝和生理活動。 三、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò) 細(xì)胞外信號分子的跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，通常經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行信號的轉(zhuǎn)換和傳遞。細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)由細(xì)胞內(nèi)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子按一定順序排列組成的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及各通路間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的串話（crosstalk)所構(gòu)成。 在細(xì)胞內(nèi)傳遞特定調(diào)控信號的化學(xué)分子稱為細(xì)胞內(nèi)信號分子（intracellular signal molecule)。 細(xì)胞內(nèi)信號分子主要包括：第二信使、第三信使、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白或酶等。 ☆第二信使的概念。在細(xì)胞內(nèi)傳遞信號的小分子化學(xué)物質(zhì)常稱為第二信使（secondary messenger)。 負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)、外信號傳遞的物質(zhì)稱為第三信使（third messenger)，又稱為DNA結(jié)合蛋白。 第三信使是一類可與靶基因特異序列結(jié)合的核蛋白，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。 ★第二節(jié) 細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 一、第二信使通過濃度和分布改變傳遞信號 ☆細(xì)胞內(nèi)傳遞信號的第二信使主要包括：① 環(huán)核苷酸類：如cAMP和cGMP；② 脂類衍生物：如甘油二酯（DAG)；1,4,5-三磷酸肌醇（IP3)；磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3)；神經(jīng)酰胺（Cer)，花生四烯酸（AA)等；③ 無機(jī)離子：如Ca2+。 （一)環(huán)核苷酸類第二信使 ☆第二信使cAMP由位于膜內(nèi)側(cè)的腺苷酸環(huán)化酶（AC)催化生成，可被磷酸二酯酶（PDE)降解為AMP而失活。 cAMP的產(chǎn)生與分解。 鳥苷酸環(huán)化酶（GC)催化生成第二信使cGMP，再通過激活蛋白激酶G（PKG)而傳遞信息。NO可激活GC，從而激活該途徑。 ☆蛋白激酶A（PKA)是一種由四個亞基構(gòu)成的寡聚體。其中兩個亞基為催化亞基，另兩個亞基為調(diào)節(jié)亞基。當(dāng)PKA的調(diào)節(jié)亞基與cAMP結(jié)合后發(fā)生變構(gòu)（每一調(diào)節(jié)亞基可結(jié)合兩分子cAMP)，與催化亞基解聚，從而使之激活。PKA可促使多種酶或蛋白質(zhì)絲氨酸或蘇氨酸殘基的磷酸化，從而酶的催化活性或蛋白質(zhì)的生理功能。 cAMP的作用與PKA的激活。 蛋白激酶A的激活機(jī)制（演示)。 （二)脂類衍生物第二信使 ☆1. 甘油二酯（DAG)和1,4,5-三磷酸肌醇（IP3)：磷脂酶C（PLC)可催化質(zhì)膜上的磷脂酰肌醇-4,5-雙磷酸（PIP2)水解產(chǎn)生兩種第二信使，即甘油二酯（DAG)和1,4,5-三磷酸肌醇（IP3)。 PLC催化DAG和IP3的生成。 ⑴ DAG：生成的DAG位于質(zhì)膜，可在磷脂酰絲氨酸（PS)和Ca2+協(xié)同下激活蛋白激酶C（PKC)。蛋白激酶C存在于胞液中，可催化底物蛋白質(zhì)絲氨酸或蘇氨酸殘基的磷酸化，有12種同工酶。 ⑵ IP3 ：生成的IP3釋放入胞漿，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的IP3受體結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi) Ca2+釋放。IP3受體存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)膜表面，為四聚體，其亞基的羧基端部分構(gòu)成鈣通道。當(dāng)IP3受體與IP3結(jié)合后，受體變構(gòu)，鈣通道開放，貯存于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的Ca2+釋放進(jìn)入胞液，引起胞液中Ca2+濃度升高。 2. 磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3)：質(zhì)膜上的磷脂酰肌醇-4,5-雙磷酸（PIP2)也可在磷脂酰肌醇-3-激酶（PI-3K)的催化下生成第二信使磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3)，后者可激活依賴磷脂酰肌醇的蛋白激酶（PDK)以及蛋白激酶B（PKB)。 （三)鈣離子第二信使 細(xì)胞外鈣離子或貯存于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（肌漿網(wǎng))中的鈣離子釋放進(jìn)入胞漿，引起胞漿鈣離子濃度升高，從而導(dǎo)致依賴鈣離子的酶或蛋白質(zhì)的激活。 鈣調(diào)蛋白（calmodulin, CaM)是一種分子量為17kD，耐熱、耐酸的蛋白質(zhì)，由148個氨基酸殘基構(gòu)成。一分子的CaM可結(jié)合四分子的Ca2+。當(dāng)其與Ca2+結(jié)合后，可發(fā)生變構(gòu)，從而激活依賴CaM的蛋白激酶。 鈣調(diào)蛋白的分子結(jié)構(gòu)。 二、蛋白質(zhì)或酶通過活性改變傳遞信號 細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)存在許多能夠傳遞特定信號的蛋白質(zhì)或酶分子，常與其他蛋白質(zhì)或酶構(gòu)成復(fù)合體以傳遞信號。這些能夠傳遞信號的蛋白質(zhì)或酶主要包括絲/蘇蛋白激酶、酪氨酸蛋白激酶、磷蛋白磷酸酶、G蛋白、銜接蛋白、支架蛋白、調(diào)節(jié)蛋白、轉(zhuǎn)錄因子等。 （一)蛋白激酶和磷蛋白磷酸酶通過可逆磷酸化修飾傳遞信號 蛋白激酶可通過催化底物蛋白的磷酸化修飾而改變其活性以轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，磷蛋白磷酸酶則可通過催化磷蛋白的脫磷酸化而終止信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白激酶主要有絲/蘇蛋白激酶和酪氨酸蛋白激酶兩大類。 ☆1. 參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的絲/蘇蛋白激酶主要有：PKA —— 由cAMP激活；PKG —— 由cGMP激活；PKC —— 由DAG/Ca2+激活；PKB —— 由PIP3激活；CaMPK —— 由CaM激活；CDK —— 由周期素激活；ERK（MAPK) —— 由Raf-1-MEK-ERK級聯(lián)反應(yīng)系統(tǒng)激活。 ☆2. 參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的酪氨酸蛋白激酶（TPK)分為兩類：受體型 —— 即生長因子受體、細(xì)胞因子受體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，常常具有TPK活性；非受體型 —— 位于胞漿或胞核內(nèi)的游離TPK，分為10大家族，如Src家族、Jak家族等。 含TPK結(jié)構(gòu)域的受體。 （二)G蛋白通過結(jié)合/水解GTP傳遞信號 ☆G蛋白（guanylate binding protein)即鳥苷酸調(diào)節(jié)蛋白，是一類位于52667788.cn/sanji/質(zhì)膜胞液面或胞漿中的蛋白質(zhì)，分為異三聚體型和單體型兩大類。 1. 異三聚體型G蛋白： ☆異三聚體型G蛋白通常是由α、β和γ三種亞基構(gòu)成的異三聚體。其中，α亞基可與GTP或GDP結(jié)合，并具有GTPase活性。 異三聚型G蛋白的分子結(jié)構(gòu)。 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在哺乳動物中，異三聚體型G蛋白的α亞基有20余種，β亞基有5種，γ亞基有12種。不同的異三聚體型G蛋白偶聯(lián)的效應(yīng)酶/蛋白不同，因而能傳遞不同的信號。 信息傳遞過程中的Ｇ蛋白。 G蛋白存在有活性和無活性兩種狀態(tài)。當(dāng)α亞基與GDP結(jié)合，并構(gòu)成αβγ異三聚體時呈無活性狀態(tài)；當(dāng)α亞基與GTP結(jié)合，并與βγ亞基分離時呈活性狀態(tài)；當(dāng)α亞基將GTP水解為GDP后，即可再與βγ亞基結(jié)合而失活。 異三聚體型G蛋白的激活循環(huán)。 2. 單體型G蛋白： ☆單體型G蛋白（又稱小分子G蛋白)，在分子結(jié)構(gòu)上相當(dāng)于異三聚體型G蛋白的α亞基。目前已發(fā)現(xiàn)的單體型G蛋白分為六大家族，成員總數(shù)已超過50種。 不同的單體型G蛋白參與不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。 當(dāng)單體型G蛋白與GDP結(jié)合時呈無活性狀態(tài)。而當(dāng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)引起鳥苷酸交換因子（GEF)激活后，可促進(jìn)小分子G蛋白上的GDP交換為GTP而被激活。與下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（或蛋白激酶)形成復(fù)合體并導(dǎo)致后者活化，從而完成信號的傳遞。 鳥苷酸激活蛋白（GAP)與G蛋白-GTP作用，激活其GTPase活性，GTP被水解為GDP，G蛋白失活。 單體型G蛋白的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。 （三)受體型轉(zhuǎn)錄因子通過構(gòu)象改變傳遞信號 胞內(nèi)受體通常為單體蛋白，兼有轉(zhuǎn)錄因子活性，分為四個功能結(jié)構(gòu)域： 1. 高度可變區(qū)：位于受體N-端，不同受體間無同源性，具有轉(zhuǎn)錄激活作用，也是抗體結(jié)合區(qū)。 2. DNA結(jié)合區(qū)：含66~68個氨基酸，富含Cys，不同受體此域有較高同源性，含有兩個鋅指結(jié)構(gòu)，為DNA結(jié)合所必需。 3. 絞鏈區(qū)：為DNA結(jié)合區(qū)與配體結(jié)合區(qū)之間 的段序列，可能含有與轉(zhuǎn)錄因子相互作用和受體向核內(nèi)移動的信號。 4. 配體結(jié)合區(qū)：位于C-端，不同受體有30~ 60%的同源性，其結(jié)構(gòu)與功能最復(fù)雜，包括：與配體結(jié)合；與HSP90結(jié)合；使受體二聚化和激活轉(zhuǎn)錄。 某些激素進(jìn)入細(xì)胞后，能與特異性的胞內(nèi)受體結(jié)合，使之變構(gòu)并活化，轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核內(nèi)，以轉(zhuǎn)錄因子形式作用于染色體DNA，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而影響細(xì)胞的物質(zhì)代謝和生理活動。 （四)銜接蛋白和支架蛋白通過募集和組織復(fù)合體傳遞信號 銜接蛋白是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的接頭蛋白，通過募集和組織信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，形成特定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體來傳遞信號。 支架蛋白是一些分子量較大的蛋白質(zhì)，可同時將不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組織在一起，形成特異的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，并可避免信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間的相互干擾。
★第三節(jié) 受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 一、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 1. 信息轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的組成： ⑴ 第一信使：通過細(xì)胞內(nèi)受體傳遞信息的第一信使有：① 類固醇激素：包括糖皮質(zhì)激素、雌激素、孕激素、雄激素、鹽皮質(zhì)激素等。② 維生素：1,25-(OH)2D3、視黃酸。③ 甲狀腺激素：三碘甲腺原氨酸（T3)和四碘甲腺原氨酸（T4)。 ⑵ 胞內(nèi)受體：胞內(nèi)受體位于細(xì)胞液或細(xì)胞核內(nèi)，通常為單純蛋白質(zhì)，兼轉(zhuǎn)錄因子活性。主要包括：① 類固醇激素受體：如糖皮質(zhì)激素受體（GR)、雌激素受體（ER)、孕激素受體（PR)、雄激素受體（AR)、鹽皮質(zhì)激素受體（MR)；② 維生素D3受體（VDR)；③ 甲狀腺激素受體（TR)。 ★雌激素受體的分子結(jié)構(gòu)。 胞內(nèi)受體與相應(yīng)的配體結(jié)合以后，受體變構(gòu)及二聚化，轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨褪荏w(轉(zhuǎn)錄因子)，然后核轉(zhuǎn)位，調(diào)控特異基因的表達(dá)。 2. 胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。 二、離子通道型受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) ★配體門控離子通道受體，又稱環(huán)狀受體，主要是通過影響特定離子在細(xì)胞內(nèi)、外的分布及膜電位，在神經(jīng)沖動信號的快速傳遞中起作用。此型受體的共同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是由均一性的或非均一性的亞基構(gòu)成一寡聚體，而每個亞基則含有4~6個跨膜區(qū)。 煙堿樣乙酰膽堿受體的分子結(jié)構(gòu)。 此型受體包括煙堿樣乙酰膽堿受體(N-AchR)、A型γ-氨基丁酸受體(GABAAR)、谷氨酸受體、甘氨酸受體及5-羥色胺受體(5-HTR)等。其中，GABAAR及甘氨酸受體對Cl-、HCO3-離子的通透性具有選擇性，5-HTR對Na+、K+離子的通透性具有選擇性，N-AchR和谷氨酸受體對Na+、K+及Ca2+離子的通透性具有選擇性。 三、七跨膜α螺旋型受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) ★七跨膜α螺旋型受體，又稱G蛋白偶聯(lián)受體或蛇型受體。此型受體通常由單一的多肽鏈或均一的亞基組成，其肽鏈可分為細(xì)胞外區(qū)、跨膜區(qū)、細(xì)胞內(nèi)區(qū)三個區(qū)。受體的跨膜區(qū)由7個α螺旋結(jié)構(gòu)組成；多肽鏈的N-端位于細(xì)胞外區(qū)，而C-端位于細(xì)胞內(nèi)區(qū)；在第五及第六跨膜α螺旋結(jié)構(gòu)之間的細(xì)胞內(nèi)環(huán)部分（第三內(nèi)環(huán)區(qū))，是與G蛋白偶聯(lián)的區(qū)域。大多數(shù)常見的激素受體和慢反應(yīng)神經(jīng)遞質(zhì)受體是屬于G蛋白偶聯(lián)型受體。 G蛋白偶聯(lián)受體的分子結(jié)構(gòu)。 ☆（一)cAMP-蛋白激酶A信息轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 1. 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的組成： 胞外信號分子（第一信使)；膜受體；G蛋白；腺苷酸環(huán)化酶（AC)；第二信使—— cAMP；蛋白激酶A（PKA)。 ⑴ 胞外信號分子及其受體：通過這一途徑傳遞信號的第一信使主要有兒茶酚胺類激素、胰高血糖素、腺垂體的激素、下丘腦激素、甲狀旁腺素、降鈣素、前列腺素等。參與這一信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的受體大部分為G蛋白偶聯(lián)型膜受體。 ⑵ G蛋白及其效應(yīng)酶：參與這一途徑的G蛋白主要是兩類，即激活型G蛋白（Gs)和抑制型G蛋白（Gi)。G蛋白（Gs或Gi)的效應(yīng)酶主要是腺苷酸環(huán)化酶（AC)，可催化第二信使cAMP的產(chǎn)生，從而將胞外的信號傳遞到細(xì)胞內(nèi)。 2. cAMP-蛋白激酶A的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。 cAMP-蛋白激酶A信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及其調(diào)節(jié)作用。 ☆（二)DAG/Ca2+-PKC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 1. 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的組成： 胞外信號分子及其受體；G蛋白；磷脂酶（PLC)；甘油二酯（DAG)和三磷酸肌醇（IP3)；IP3受體；Ca2+；鈣調(diào)蛋白（calmodulin, CaM)；依賴CaM的蛋白激酶（CaMPK)；蛋白激酶C（PKC)。 ⑴ 胞外信號分子及其受體：通過此途徑傳遞信號的第一信使主要有：①激素：兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ、抗利尿激素、生長激素等。②生長因子：血小板衍生生長因子（PDGF)、表皮生長因子（EGF)、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF)、集落刺激因子（CSF)、胰島素樣生長因子（IGF)等。③神經(jīng)遞質(zhì)：乙酰膽堿、5-羥色胺等。這些胞外信號分子的受體可為G蛋白偶聯(lián)型，也可為單跨膜催化型。 ⑵ G蛋白：是由α、β、γ三種亞基構(gòu)成的異三聚體型，為Gq。 ⑶ 磷脂酶C（PLC)：通過Gq蛋白介導(dǎo)，存在于細(xì)胞膜上的PLCβ可被激活；而PLCγ則是在受體的酪氨酸蛋白激酶催化下，其酪氨酸殘基被磷酸化修飾而激活。 ⑷ 依賴CaM的蛋白激酶（CaMPK)：CaMPK是一種作用底物非常廣泛的蛋白激酶，目前已知能被該酶催化磷酸化的酶或蛋白質(zhì)達(dá)數(shù)十種。通過對這些酶或蛋白質(zhì)的磷酸化修飾，產(chǎn)生相應(yīng)的調(diào)節(jié)作用。 2. DAG/Ca2+-PKC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。 四、單跨膜α螺旋型受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) ★單跨膜α螺旋型受體一般是由均一性的多肽鏈構(gòu)成的單體或寡聚體。每個單體或亞基的跨膜α-螺旋區(qū)只有一個，通常由22~26個氨基酸殘基構(gòu)成，具高度疏水性。此型受體的主要功能與細(xì)胞生長及有絲分裂的調(diào)控有關(guān)。 單跨膜α螺旋受體的類型： ⑴ 酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體)：受體本身具有酪氨酸蛋白激酶(TPK)活性，如胰島素樣生長因子受體(IGF-R)，表皮生長因子受體(EGF-R)。 ⑵ 非酪氨酸蛋白激酶受體型：與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性，如生長激素受體、干擾素受體。 ☆（一)受體TPK-Ras-MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 已知胰島素和大部分的生長因子經(jīng)此途徑傳遞信號。 1. 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的組成：催化性受體，GRB2, SOS, Ras, MAPK激酶系統(tǒng)。 ⑴ 催化性受體及受體自身磷酸化：當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體（catalytic receptor)大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase, TPK)被激活，彼此使對方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為自身磷酸化（autophos-phorylation)。 ⑵ GRB2 (growth factor receptor bound protein 2)：銜接蛋白，具有SH2和SH3結(jié)構(gòu)域。① SH2域 (src homology 2 domain) ：細(xì)胞內(nèi)某些銜接蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域能識別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。② SH3結(jié)構(gòu)域：能與富含脯氨酸的肽段結(jié)合。③ PH結(jié)構(gòu)域(pleckstrin homology domain) ：識別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并能與G蛋白的βγ復(fù)合物結(jié)合，還能與帶電的磷脂結(jié)合。 ⑶ SOS (son of sevenless)：富含脯氨酸，可與SH3結(jié)合，是Ras的鳥苷酸交換蛋白，可促使Ras的GDP交換成GTP。 ⑷ Ras蛋白：原癌基因產(chǎn)物，單體型G蛋白。 ⑸ MAPK系統(tǒng) (mitogen-activated protein kinase system)：是一組酶兼底物的蛋白分子，通常由三種蛋白激酶的級聯(lián)反應(yīng)構(gòu)成，種類較多。包括：MAP激酶激酶激酶(MAPKKK)，如Raf-1激酶；MAP激酶激酶(MAPKK)，如MEK1/2；MAPK，如ERK1/2。 2. 受體TPK-Ras-MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。 （二)JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 1. 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的組成：胞外信號分子，包括一部分生長因子和大部分細(xì)胞因子；非催化性受體；JAKs（Janus kinases)；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動子（signal transductors and activators of transcription，STAT)。 2. 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程：細(xì)胞因子或生長因子 + R →受體二聚化→JAK → STAT→ 基因轉(zhuǎn)錄活性改變 → 細(xì)胞生理功能改變。 干擾素誘導(dǎo)JAK、STAT復(fù)合體核內(nèi)轉(zhuǎn)移及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制。 （三)NFκB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 該途徑主要與機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡以及腫瘤生長抑制有關(guān)。NFκB通常與胞液中的抑制性蛋白（如IκB)結(jié)合而形成無活性的復(fù)合物；當(dāng)這些抑制性的蛋白被磷酸化修飾后，其構(gòu)象發(fā)生改變，與NFκB分離，從而使NFκB活化；活化的NFκB進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)節(jié)特定基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。 NF-κB的激活過程示意圖。 ☆五、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的特點(diǎn)和規(guī)律 1. 一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的成員可參與激活或抑制另一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路； 2. 兩條不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可共同作用于同一種效應(yīng)蛋白或同一基因調(diào)控區(qū)而協(xié)同發(fā)揮作用； 3. 一種信號可分別作用于幾條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。 第四節(jié) 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與醫(yī)學(xué) 家族性高膽固醇血癥：LDL受體缺陷。 非胰島素依賴型糖尿病：胰島素受體減少或功能障礙。 腫瘤：生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)紊亂。 其他：如霍亂和白日咳 的發(fā)病與G蛋白的異常有關(guān)。 | ☆——重點(diǎn) ★——難點(diǎn) 2.0學(xué)時
重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)
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重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)
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----------------- 2.0學(xué)時
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| 小 結(jié) | 1. 細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的種類及化學(xué)本質(zhì)。 2. 細(xì)胞愉信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的種類及化學(xué)本質(zhì)。 3. 受體的分類、分子結(jié)構(gòu)、功能及作用特點(diǎn)。 4. 受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。 5. 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)。 6. 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與醫(yī)學(xué)。
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| 復(fù) 習(xí) 思 考 題 、作 業(yè) 題 | 一、名詞解釋 1. 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；2. 激素；3. 生長因子；4. 第二信使；5. 受體和配體；6. G蛋白。 二、問答題 1. 簡述受體的分子結(jié)構(gòu)及作用特點(diǎn)。 2. 簡述cAMP-蛋白激酶A信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的基本過程。
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| 下 次 課 預(yù) 習(xí) 要 點(diǎn) | 第十七章 肝的生物化學(xué) 1. 肝的解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。 2. 肝在物質(zhì)代謝中的作用。 3. 生物轉(zhuǎn)化的概念及相關(guān)反應(yīng)。
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| 實(shí) 施 情 況 及 分 析 | | |||||||||||
