孟魯司特鈉咀嚼片

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孟魯司特鈉咀嚼片

藥物類別：

呼吸系統(tǒng)用藥

所屬類別：

平喘藥

藥物名稱：

孟魯司特鈉咀嚼片

英文名稱：

Montelukast Sodium Chewable Tablets

藥物別名：

序號

中文別名

英文別名

制劑/規(guī)格：

序號	制劑	規(guī)格
1	孟魯司特鈉咀嚼片	4mg，5mg（以孟魯司特計)

成份/化學結構：

序號

成份

化學結構

藥理作用：

藥理學
半胱氨酰白三烯（LTC4，LTD4，LTE4)是強效的炎癥介質，由包括肥大細胞和嗜酸性粒細胞在內的多種細胞釋放。這些重要的哮喘前介質與半胱氨酰白三烯（CysLT)受體結合。I型半胱氨酰白三烯（CysLT1)受體分布于人體的氣道（包括氣道平滑肌細胞和氣道巨噬細胞)和其他的前炎癥細胞（包括嗜酸性粒細胞和某些骨髓干細胞)。CysLTs與哮喘和過敏性鼻炎的病理生理過程相關。在哮喘中，白三烯介導的效應包括一系列的氣道反應，如支氣管收縮、粘液分泌、血管通透性增加及嗜酸性粒細胞聚集。在過敏性鼻炎中，過敏原暴露后的速發(fā)相和遲發(fā)相反應中，鼻粘膜均會釋放與過敏性鼻炎癥狀相關的CysLTs。鼻內CysLTs激發(fā)會增加鼻部氣道阻力和鼻阻塞的癥狀。
本品是一種能顯著改善哮喘炎癥指標的強效口服制劑。生物化學和藥理學的生物測定顯示，孟魯司特對CysLT1受體有高度的親和性和選擇性(與其它有藥理學重要意義的氣道受體如類前列腺素、膽堿能和－腎上腺能受體相比)。孟魯司特能有效地抑制LTC4、LTD4和LTE4與CysLT1受體結合所產生的生理效應而無任何受體激動活性。目前的研究認為孟魯司特并不拮抗CysLT2受體。
毒理學
急性毒性
在小鼠和大鼠中，當單次口服孟魯司特鈉的劑量高達5000mg/kg（小鼠和大鼠的劑量分別為15,000mg/m2和29,500mg/m2)時，未出現死亡。此劑量為最大測試劑量（口服LD50>5000mg/kg)，相當于成人每日推薦劑量的25,000倍*。
長期毒性
在猴子和大鼠中試驗長達53周，而在幼猴和小鼠中則長達14周。試驗結果顯示孟魯司特鈉有良好的耐受性，并且使用的劑量有很大的安全范圍。當給試驗中的所有動物使用至少是對人推薦劑量125倍的孟魯司特鈉時，未發(fā)現毒理學指標有任何影響*。在成人和兒童患者中都未發(fā)現不能使用治療劑量孟魯司特鈉的情況。
致癌性
在大鼠口服劑量高達200mg/kg/天、用藥106周的研究和小鼠口服劑量高達100mg/kg/天、用藥92周的研究中，都未發(fā)現孟魯司特鈉有致癌性。這些劑量相當于成人推薦劑量的1000倍和500倍*。
致突變性
未發(fā)現孟魯司特鈉有基因毒性和致突變作用。在體外微生物突變試驗和V－79哺乳動物細胞突變試驗中，無論有無代謝活性，孟魯司特鈉均為陰性反應。在體外進行的大鼠肝細胞堿洗脫試驗和中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗中，無論有無微粒體酶活性系統(tǒng)，均無基因毒性作用。同樣，當雄性或雌性小鼠口服高達1200mg/kg（3600mg/m2)（成人每天推薦劑量的6000倍*)的孟魯司特鈉后，未發(fā)現有誘導骨髓細胞染色體異常的作用。
* 按成人體重50kg計
生殖毒性
在雄性大鼠口服孟魯司特鈉的劑量高達800mg/kg/天和雌性大鼠口服劑量高達100mg/kg/天的研究中，未發(fā)現對生育和生殖能力有影響。這些劑量分別高于成人推薦劑量的4000倍和500倍*。
在對發(fā)育的毒性研究中，當給大鼠使用劑量高達400mg/kg/天和給兔使用劑量高達100mg/kg/天的孟魯司特鈉時，未出現與治療相關的不良作用。在大鼠和兔中確實存在其胎兒接觸到孟魯司特鈉的情況，并在哺乳大鼠的乳汁中明顯檢測到孟魯司特鈉。

藥動學：

吸收
孟魯司特口服吸收迅速而完全。成人空腹服用5mg咀嚼片后于2小時達到Cmax。平均生物利用度為73％。食物對孟魯司特鈉的長期使用無重要的臨床影響。
2～5歲的兒童患者空腹服用4mg咀嚼片后于2小時達到Cmax。
分布
99％以上的孟魯司特鈉與血漿蛋白結合。孟魯司特的穩(wěn)態(tài)分布容積平均為8～11升。同位素標記的孟魯司特在大鼠中的研究顯示，只有極少量的孟魯司特通過血腦屏障。而且，在用藥后24小時，所有其它組織中的放射標記物量也極少。
代謝
孟魯司特幾乎被完全代謝。在用治療劑量的研究中，成人和兒童穩(wěn)態(tài)情況下，血漿中未測出孟魯司特的代謝物。
在體外使用人肝微粒體進行的研究顯示，細胞色素P450 3A4和2C9與孟魯司特的代謝有關。根據體外人肝微粒體的進一步研究結果，孟魯司特治療劑量的血漿濃度不抑制細胞色素P450 3A4、2C9、1A2、2A6、2C19或 2D6。
排泄
在健康成人中孟魯司特的平均血漿清除率為45mL/分。口服同位素標記的孟魯司特后，在隨后5天采集的大便中檢測出86％的放射活性，尿中測出的量<0.2%。結合孟魯司特口服生物利用度考慮，孟魯司特及其代謝物幾乎全經由膽汁排泄。
在健康青年中進行的許多研究顯示孟魯司特平均血漿半衰期為2.7～5.5小時。在口服劑量高至50mg的范圍內，孟魯司特的藥代動力學近似線性關系。未發(fā)現清晨和夜間服用孟魯司特的藥代動力學有差異。每天一次服用10mg孟魯司特，血漿中只有極少量的原藥積聚（～14%)。
特殊患者
對老年人、腎功能不全的患者或輕至中度肝功能不全的患者無需調整劑量。尚無嚴重肝功能不全（Child-Pugh評分>9分)的患者使用孟魯司特的臨床資料。

適應癥：

本品適用于2歲至14歲兒童哮喘的預防和長期治療，包括預防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿斯匹林敏感的哮喘患者以及預防運動誘發(fā)的支氣管收縮。
本品適用于2歲至14歲兒童以減輕季節(jié)性過敏性鼻炎引起的癥狀。

用法用量：

每日一次。哮喘病人應在睡前服用。季節(jié)性過敏性鼻炎病人可根據自身的情況在需要時間服藥。
同時患有哮喘和季節(jié)性過敏性鼻炎的病人應每晚用藥一次。
6至14歲哮喘和/或季節(jié)性過敏性鼻炎兒童患者
每日一次，每次一片(5mg)。
2至5歲哮喘和/或季節(jié)性過敏性鼻炎兒童患者
每日一次，每次一片(4mg)。
一般建議
以哮喘控制指標來評價治療效果，本品的療效在用藥一天內即出現。本品可與食物同服或另服。應建議患者無論在哮喘控制還是惡化階段都堅持服用。
對腎功能不全患者、輕至中度肝損害的患者及不同性別的患者無需調整劑量。
本品與其它治療哮喘藥物的關系
本品可加入患者現有的治療方案中。
減少合并用藥物的劑量:
支氣管擴張劑
單用支氣管擴張劑不能有效控制的哮喘患者，可在治療方案中加入本品，一旦有臨床治療反應（一般出現在首劑用藥后)，根據患者的耐受情況，可將支氣管擴張劑劑量減少。
吸入皮質類固醇
對接受吸入皮質類固醇治療的哮喘患者加用本品后，可根據患者的耐受情況適當減少皮質類固醇的劑量。應在醫(yī)療監(jiān)護下逐漸減量。某些患者可逐漸減量直至完全停用吸入皮質類固醇。但不應當用本品突然取代吸入皮質類固醇或遵醫(yī)囑。

不良反應：

本品一般耐受性良好，不良反應輕微，通常不需要終止治療。本品總的不良反應發(fā)生率與安慰劑相似。
6至14歲兒童哮喘患者
已在大約475名6歲至14歲兒童患者中進行了臨床研究，評價了本品的使用情況。總體上兒童患者使用本品的安全性與成人相似，并與安慰劑接近。在一項安慰劑對照的8周臨床試驗中，本品治療組中1％的患者出現的唯一比安慰劑組高且與藥物相關的不良事件是頭痛。但頭痛發(fā)生率在兩組間無顯著差異。
在評價對生長速度的影響的臨床試驗中，本品所表現出兒童用藥的安全性特征與以前的描述一致。
累積已有263名6歲至14歲兒童患者使用本品治療至少3個月，164名患者治療6個月或更長。隨著使用本品治療時間的延長，不良事件發(fā)生的情況無改變。
2至5歲兒童哮喘患者
已在大約573名2歲至5歲兒童患者中評價了本品使用情況。在一項安慰劑對照的12周臨床試驗中，本品治療組中1％的患者出現的唯一比安慰劑組高且與藥物相關的不良事件是口渴。但口渴的發(fā)生率在兩組間無顯著差異。
累積已有426名2歲至5歲兒童患者使用本品治療至少3個月，230名患者治療6個月或更長，63名患者用藥12個月或更長。隨著使用本品治療時間的延長，不良事件發(fā)生的情況無改變。
2至14歲季節(jié)性過敏性鼻炎兒童患者
在一項為期2周的安慰劑對照臨床試驗中，已在280名2至14歲季節(jié)性過敏性鼻炎患者中評價了本品的安全性情況。每天晚間服用本品一次的安全性情況與安慰劑組類似。在這項研究中，本品治療組的不良反應發(fā)生率低于1%，且未發(fā)現有與藥物相關，發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應。
上市后的經驗
本品上市使用后有以下不良反應報告：超敏反應（包括過敏反應、血管性水腫、皮疹、瘙癢、蕁麻疹和罕見的肝臟嗜酸性粒細胞浸潤)、夜夢異常和幻覺、嗜睡、興奮，激惹、包括攻擊性行為，煩躁不安、失眠、感覺異常/觸覺障礙及較罕見的癲癇發(fā)作、惡心、嘔吐、消化不良、腹瀉，ALT和AST升高，罕見的膽汁淤積性肝炎；關節(jié)痛，包括肌肉痙攣的肌痛；出血傾向增加，挫傷；心悸；和水腫。

相互作用：

本品可與其它一些常規(guī)用于哮喘預防和長期治療及治療季節(jié)性過敏性鼻炎的藥物合用。在藥物相互作用研究中，推薦劑量的本品不對下列藥物產生有臨床意義的藥代動力學影響：茶堿、強的松、強的松龍、口服避孕藥（乙炔雌二醇/炔諾酮 35/1)、特非那定、地高辛和華法林。
在合并使用苯巴比妥的患者中，孟魯司特的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)減少大約40%。但是不推薦調整本品的使用劑量。
體外試驗表明孟魯司特是CYP28的抑制劑。孟魯司特鈉會抑制主要通過CYP28進行代謝的藥物的代謝(如紫杉醇、羅格列酮、瑞格列奈)；然而，目前尚未進行體內的藥物相互作用試驗。

注意事項：

口服本品治療急性哮喘發(fā)作的療效尚未確定。因此，不應用于治療急性哮喘發(fā)作。
雖然在醫(yī)師的指導下可逐漸減少合并使用的吸入皮質類固醇劑量，但不應用本品突然取代吸入或口服皮質類固醇。
接受包括白三烯受體拮抗劑在內的抗哮喘藥物治療的患者，在減少全身皮質類固醇劑量時，極少病例發(fā)生以下一項或多項情況：嗜酸性粒細胞增多癥、血管性皮疹、肺部癥狀惡化、心臟并發(fā)癥和/或神經病變(有時診斷為Churg-Strauss綜合征－一種系統(tǒng)性嗜酸細胞性血管炎)。雖然尚未確定這些情況與白三烯受體拮抗劑的因果關系，但在接受本品治療的患者減少全身皮質類固醇劑量時，建議應加以注意并作適當的臨床監(jiān)護。
對本品中的任何成份過敏者禁用。

療效評價：

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