噻嗎洛爾

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噻嗎洛爾

藥物類別：

抗高血壓用藥

所屬類別：

交感神經(jīng)抑制藥

藥物名稱：

噻嗎洛爾

英文名稱：

Timolol

藥物別名：

序號(hào)	中文別名	英文別名
1		Temserin Timoptic，Cptimol，Oftan Timolol，Ophtim，Thea，Timacox，Timpilo
2	噻嗎西安，噻嗎心安，添慕寧，噻嗎必安，添莫式，噻嗎咯爾，噻馬洛爾，塞嗎心安	Timololum，Blocardren，Blocanol，Proflax，Timacor，Temserin，Antiglaucoma，Chibro-Timoptol

制劑/規(guī)格：

序號(hào)

制劑

規(guī)格

成份/化學(xué)結(jié)構(gòu)：

序號(hào)

成份

化學(xué)結(jié)構(gòu)

藥理作用：

1. 藥理
本品為β腎上腺能受體拮抗劑，無(wú)抑制心肌作用和內(nèi)源擬交感活性。臨床藥理研究證實(shí)β受體拮抗劑可改變靜息心率及對(duì)體位改變時(shí)心率的反應(yīng)，抑制異丙腎上腺素引起的心動(dòng)過速，改變對(duì)瓦爾薩瓦爾試驗(yàn)的反應(yīng)，減少活動(dòng)時(shí)心率和血壓的變化。并降低β受體激動(dòng)劑所致的正性變力、正性變時(shí)、支氣管及血管擴(kuò)張作用。此降低作用的程度與交感緊張性及其在受體部位的濃度成正比。還可降低健康人及心臟病病人的心排血量。對(duì)于有嚴(yán)重心肌損害的病人,β阻滯劑可降低交感神經(jīng)系統(tǒng)維持必要心功能所產(chǎn)生的興奮作用。其作用于支氣管及細(xì)支氣管,可引起氣道阻力增加。此作用對(duì)于哮喘及其他有支氣管痙攣情況的病人具有潛在危險(xiǎn)性。
2．毒理(癌性，致突變性，生殖毒性)
本藥對(duì)雌性小鼠的半數(shù)致死量LD₅₀是1190mg/kg，雌性大鼠是900mg/kg。通過對(duì)大鼠2年的研究顯示，予馬來(lái)酸噻嗎洛爾300mg/(kg·日)(相當(dāng)體重50kg人群最大建議劑量250倍)的雄鼠腎上腺嗜咯細(xì)胞瘤的發(fā)生率明顯升高。如予建議最大劑量20或80倍的劑量不會(huì)發(fā)生此反應(yīng)。對(duì)小鼠的終生研究發(fā)現(xiàn)，雌鼠500mg/(kg·日)(相當(dāng)于體重為50人群的建議最大劑量的400倍)的肺部良惡性腫瘤、良性子宮息肉及乳腺癌的發(fā)生率都有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的明顯增高。但如予5或50mg/(kg·日)則不會(huì)發(fā)生。在死后肺部及子宮的尸檢中再次發(fā)現(xiàn)，予500mg/(kg·日)的雌鼠肺部腫瘤的發(fā)生率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上明顯升高。且予500mg/(kg·日)的雌鼠在乳腺癌發(fā)生率升高的同時(shí)伴有血清泌乳刺激素的增高。而對(duì)于5或50mg/(kg·日)的劑量不會(huì)伴有增高。但目前尚未證實(shí)人類血清泌乳刺激素與乳腺腫瘤的關(guān)系。而且成年女性在接受最大建議劑量60mg后，血清泌乳刺激素?zé)o臨床意義上的改變。通過評(píng)價(jià)小鼠的微核檢測(cè)、細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)(劑量至800mg/kg)及腫瘤細(xì)胞變異檢測(cè)(100μg/mL)無(wú)致突變潛能。對(duì)雄性及雌性大鼠的生殖研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)予以相當(dāng)50kg人最大建議劑量的125倍時(shí)尚無(wú)毒副作用。在對(duì)小鼠、大鼠及兔的妊娠研究顯示予以50mg/(kg·日)(相當(dāng)50kg人最大建議劑量的40倍)時(shí)無(wú)胎兒畸形。雖然在此劑量可發(fā)現(xiàn)胎兒骨化，但對(duì)出生后生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)影響。當(dāng)予小鼠1000mg/(kg·日)(相當(dāng)于830倍50kg人最大建議劑量)時(shí)可引起妊娠毒性及增加胎兒再吸收的數(shù)目。

藥動(dòng)學(xué)：

口服吸收約為90%。服后1至2小時(shí)作用達(dá)峰值。半衰期t_1/2為4小時(shí)，部分在肝臟代謝，藥物和代謝產(chǎn)物均由腎臟排除。不廣泛結(jié)合血漿蛋白，在血液透析時(shí)不易清除，大約60%被超濾過�？诜o藥的血漿濃度大約為靜脈給藥的一半,表明50%首次通過代謝。本品交感活性個(gè)體差異較大，治療效應(yīng)與血藥濃度并無(wú)明顯相關(guān)。

適應(yīng)癥：

1. 原發(fā)性高血壓病
2. 心絞痛或心肌梗塞后的治療
3. 預(yù)防偏頭痛

用法用量：

1.高血壓開始劑量一次2.5mg至5mg，一日2至3次，根據(jù)心率及血壓變化可增減量。維持量通常為20mg至40mg。最大量可為60mg一日。增加藥物的間期應(yīng)該至少為7天。可與噻嗪類或其他抗高血壓藥物合用，在此伴隨治療初期應(yīng)密切觀察。
2. 心肌梗死 2.5mg一次，一日2次開始，可漸增至每日總量20mg。
3.偏頭痛 10mg一次，一日2次。根據(jù)臨床反應(yīng)及耐受性可漸增至一日總量30mg，或減至10mg一日。6至8周無(wú)效則應(yīng)停用。

不良反應(yīng)：

在挪威多中心試驗(yàn)中，冠心病病人對(duì)于噻嗎洛爾及安慰劑的不良反應(yīng)發(fā)生率和停藥發(fā)生率的比較如下：

	不良反應(yīng)		停藥
	噻嗎洛爾	安慰劑	噻嗎洛爾	安慰劑
	% (n=945)	% (n=939)	% (n=945)	% (n=939)
乏力	5	1	<1	<1
心動(dòng)過緩	5	<1	4	<1
非致命性心功能不全	8	7	3	2
低血壓	3	2	3	1
非致命性肺水腫	2	<1	<1	<1
跛行	3	3	1	<1
2至3度房室傳導(dǎo)阻滯	<1	<1	<1	<1
竇房阻滯	<1	<1	<1	<1
雷諾氏征	8	<1	<1	0
惡心或消化道紊亂	8	6	1	<1
眩暈	6	4	1	0
支氣管阻塞	2	<1	1	<1

臨床試驗(yàn)室檢查：可有血尿素氮、血鉀、血尿酸、血三酰甘油輕度升高，血色素、血細(xì)胞比容、高密度脂蛋白輕度降低。但無(wú)明顯臨床意義。尚無(wú)肝功能檢查指標(biāo)升高的報(bào)道。

相互作用：

1.與兒茶酚胺耗竭劑合用,如利血平,可有疊加作用,發(fā)生低血壓或心動(dòng)過緩，眩暈等。
2.與非類固醇類抗炎藥合用可減弱降壓效果。
3.鈣離子拮抗劑：心功能正常時(shí)可合用。但如心功能降低時(shí)應(yīng)避免合用。在合用病例中，低血壓，房室傳導(dǎo)阻滯及左心功能不全曾被報(bào)道。低血壓易發(fā)生于二氫吡啶類，左心室功能衰竭及房室傳導(dǎo)阻滯易發(fā)生于維拉帕米和地爾硫䓬。對(duì)接受本品治療的病人應(yīng)慎用靜脈鈣離子拮抗劑。
4.洋地黃，地爾硫䓬或維拉帕米與本品合用可增加延長(zhǎng)房室傳導(dǎo)阻滯作用。
5.與奎尼丁合用可增加β阻滯作用(如減慢心率等)。
6.可樂定：本品可加重可樂定停藥后的血壓反彈。如二者合用，本品應(yīng)在可樂定逐漸停藥前幾天停藥。如以本品替代可樂定，應(yīng)在停可樂定數(shù)天后方能應(yīng)用本品。
7.對(duì)于有遺傳性過敏史的病人，當(dāng)服用本品時(shí)可能減弱抗過敏藥的作用。

注意事項(xiàng)：

1.交感神經(jīng)興奮對(duì)于加強(qiáng)心功能降低病人的循環(huán)是必要的，而β阻滯劑可抑制此作用而引起心功能惡化。
(1)對(duì)于經(jīng)常予洋地黃及利尿劑治療且心功能易代償?shù)男墓δ懿蝗∪�，在必要的時(shí)候可以使用本藥。但應(yīng)注意洋地黃藥物及本品均能延遲房室傳導(dǎo)。如心功能不全持續(xù)則應(yīng)停用本品。
(2)在某些情況可引起心功能不全，故服用本品的病人在初發(fā)心功能不全癥狀時(shí)，應(yīng)先給洋地黃和利尿劑，且被密切觀察。如心功能不全持續(xù)，應(yīng)予足夠的洋地黃及利尿劑等治療，并停用本品。
2.突然停藥可引起缺血性心臟病的惡化，如心絞痛惡化及發(fā)生心肌梗死。故停藥需要1至2周的逐漸減量過程，且需密切觀測(cè)病人。如心絞痛加重或急性冠狀動(dòng)脈供血不足加重，應(yīng)迅速重新調(diào)整劑量，且應(yīng)給予不穩(wěn)定心絞痛的相應(yīng)治療措施。病人應(yīng)被警告在無(wú)醫(yī)生的建議下不能擅自停藥。
3.輕中度慢性阻塞性肺病(如慢性支氣管炎,肺氣腫),支氣管痙攣或有支氣管痙攣病史的病人通常不接受本品治療。但如必要，則應(yīng)在密切檢測(cè)下慎用。
4.是否有必要在較大規(guī)模的外科手術(shù)前停用β阻滯劑是有爭(zhēng)論性的。β阻滯劑可削弱心臟對(duì)β腎上腺能介導(dǎo)的反射性刺激所發(fā)生反應(yīng)的能力。一些接受β阻滯劑的病人在麻醉中出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓。也有心臟復(fù)蘇及維持心率困難的報(bào)道。由于上述原因一些權(quán)威人士建議在某些手術(shù)前應(yīng)逐步停用β阻滯劑。
5.自發(fā)性低血糖或接受胰島素或口服降糖藥治療的糖尿病病人(尤其是不穩(wěn)定糖尿病 )應(yīng)慎用本品。因?yàn)棣伦铚⻊┛裳谏w急性低血糖的癥狀及體征。
6. 本品可掩蓋甲狀腺功能亢進(jìn)的一些臨床體征(如心動(dòng)過速)。懷疑為甲狀腺毒癥的病人應(yīng)避免突然停藥。
7. 因本品在肝臟代謝及由腎臟排除體外，故有肝臟及腎功能不全的病人應(yīng)減量。尤其對(duì)有明顯腎功能衰竭的病人，用藥劑量應(yīng)更應(yīng)謹(jǐn)慎。
8. 由于β阻滯劑可影響血壓及心率，故有心腦血管供血不足的病人應(yīng)慎用。如發(fā)現(xiàn)有腦血管血流量降低的癥狀或體征出現(xiàn)，應(yīng)考慮停用本品。
9. 以下患者禁用：
(1)支氣管哮喘或有支氣管哮喘病史
(2)嚴(yán)重慢性阻塞性肺病
(3)竇性心動(dòng)過緩
(4)二至三度房室傳導(dǎo)阻滯
(5)難治性心功能不全
(6)心源性休克
(7)對(duì)本品過敏者

療效評(píng)價(jià)：

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