轉(zhuǎn)貼專欄:藥審的秘密

讓人難以相信的中國藥品說明書
  
高益民專門去打聽了一下曹司長為什么被捕，得到的回復是，有時一天狂批一千種新藥上市，也就是說每天寫“同意。曹文莊。”這五個字，一個人都寫得夠累。  
文/潘濱
“這個我不太敢說，我怕說出來，出門‘砰’一棒子給我打倒了�！�
79歲的高益民停頓一下，表情無奈，苦笑。他是中國新藥審評的第一、二、三屆評審委員，由于利益糾葛過于復雜，政府規(guī)定這個職位不能連任超過三屆，所以他自動退出，但還一直保持對這個環(huán)節(jié)的重點關注。
最初的新藥審評，歸衛(wèi)生部藥政處管理，在藥政處成立之前，處于無序混亂狀態(tài)�！吨袊�藥典》直到第七版時，才真正引入專家意見。當時衛(wèi)生部邀請高益民編寫藥典藥的“功能主治”部分，他發(fā)現(xiàn)藥典錯漏百出，“薄荷”被寫成“卜荷”，翻完一冊，他才知道，錯別字和標點符號不對，都不算錯誤。
經(jīng)過了解，高益民明白，最初的《中國藥典》都是由各地的老藥工編寫�！袄纤幑な鞘裁唇巧�？”“就是采購、分類、物流、給藥分等次的人。”高教授解釋，“把四川買來的黃連，運到北京來賣，才是老藥工干的事，行話叫跑活兒。”
1977年，在京郊的一處有山有水的賓館，高益民用一個暑假的時間，重新編寫了《中國藥典》的“功能和主治”部分，在那以后，歷版藥典都按照這個格式進行下來。不過隨著“入典新藥”越來越多，錯誤還在不斷發(fā)生，華星醫(yī)藥研究所的一款新藥，因為與藥典標注的用量相差十倍，無法做出一致實驗結(jié)果，遲遲得不到審批。
“最后發(fā)現(xiàn)是藥典里的一個小數(shù)點標錯了�！比A星負責人姜竹泉說，“如果按照藥典用量，我們的藥就能直接毒死人，如果不按藥典來，那就不符合標準，無法獲得新藥批號。”姜竹泉找到寫該條目的人，對方承認錯誤，但不打算改正，該藥擱淺。
“美國叫FDA，我們國家在它前面加了一個S，就是SFDA（藥監(jiān)局簡稱)。”高益民比劃著說。1998年，衛(wèi)生部和藥監(jiān)局分離，一個管醫(yī)，一個管藥，新藥審批權(quán)力從衛(wèi)生部轉(zhuǎn)到SFDA�！耙步幸怀�天子一朝臣，藥監(jiān)局把原來衛(wèi)生部所有的專家，咔嚓一刀，全部裁掉，另起一攤，不請專家，藥品注冊司自己審批�！备咭婷駪崙嵅黄�，“他們自己審批之后，第一個作用就是培養(yǎng)了一個大貪污犯，注冊司長曹文莊�！�
高益民專門去打聽了一下曹司長為什么被捕，得到的回復是，有時一天狂批一千種新藥，也就是說每天寫“同意。曹文莊�！边@五個字，一個人都寫得夠累，“我估計是直接拿個圖章，讓他辦公室的人挨個蓋上……”
“新藥審批有幾個過程�！苯�竹泉詳敘，“第一個階段是實驗室階段，研發(fā)并確定藥的性質(zhì)，然后做動物實驗，老鼠、雞、狗、貓等，根據(jù)藥物特性做實驗，主要驗證新藥毒性大小�？从盟幎嗌�，能把這些動物毒死�！�
上述所有實驗數(shù)據(jù)完備之后，對應藥品法規(guī)，如果合乎標準，“就開始在人身上做實驗，也就進入第二個階段——臨床實驗”。姜竹泉介紹，過去到醫(yī)院買藥的人，并不知道自己將服用的藥，有可能是試驗品，醫(yī)院不會告訴你在幫他們做“臨床實驗”，而現(xiàn)在有了“道德倫理委員會”，要求院方明確告知病人，不但免費使用藥物，還要院方支付費用。
臨床實驗分為四期，試驗病例不得少于3000例，這也是新藥廠家或研發(fā)機構(gòu)花費最多的環(huán)節(jié)。藥監(jiān)局指定了臨床實驗基地，比如同仁醫(yī)院擅長眼科，那么眼科藥物臨床實驗，一般會在這里舉行。醫(yī)院會給廠家找出數(shù)據(jù)類似的“標準病人”，然后用藥施治，提供臨床結(jié)論，收取幾百萬到上千萬不等的高額費用。
臨床實驗結(jié)束之后，就可以直接向藥監(jiān)局注冊司申請批準了�！耙郧皩徳u委員會在的時候，還要經(jīng)過專家審核環(huán)節(jié)，現(xiàn)在不用了�！苯�竹泉說，“批號下來后進入生產(chǎn)階段，之后上市，如果銷售兩年以上沒有出現(xiàn)重大事故，這藥就完全合格了。”
“本質(zhì)上就是一個糖水”
“拿著白條，上面是某省市一把手的字句，說是‘請審查，并即刻批準’，注冊司敢不批嗎？”高益民說，藥監(jiān)局一直存在比較大的把關失誤，特別是鄭xiao萸主政期間，“假冒偽劣橫行了�！�
事實上，在衛(wèi)生部交出審批權(quán)之前，也一直存在著權(quán)錢交易現(xiàn)象。當時給錢比較隱蔽，比如在遞交的材料里，夾雜一個信封，里面是幾百塊錢，或者在竹筒圓珠筆里，塞進一張百元鈔票。“現(xiàn)在看來錢不算多，但那時我一個月工資也才62元�！备咭婷裾f，他收到的材料里，還摘出過一條金項鏈。
“那時藥廠也不服氣，只要通過送禮得到審批的，隨后他們就寫一封匿名信舉報你，所以第一屆藥審專家轉(zhuǎn)到第二屆時，就只剩下五六個了�！币驗楸慌e報的人失去評審資格了。其時，不規(guī)范藥物已經(jīng)開始普遍存在�？吹剿幍昀镔u的很多正規(guī)藥，存在亂加適應癥的情況，高益民就跑到“藥監(jiān)辦公室”去質(zhì)問，得到的答復是“民不報，官不究”。姜竹泉認為，面對龐大的藥品市場，政府基本處于亂作為和不作為狀態(tài)。
有相同感受的還有鄧曉梵，一位在上海醫(yī)藥一線的經(jīng)營者。他陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，很多藥品被莫名其妙審批下來。比如說，有一款“熊膽川貝口服液”，它含有熊膽粉只有1.2克，卻含有560克蔗糖、560克苯甲酸鈉�！氨举|(zhì)上就是一個糖水，把一個糖水當作藥品，我不知道衛(wèi)生部的邏輯是什么�！�
與“熊膽川貝口服液”同時審批下來的，還有一個“熊膽跌打膏”，貼在皮膚外面，它總共含有30余種不同中成藥，其中含熊膽0.01克，但是這個成分不做定量檢測，只做定性檢測，也就是說這個“藥物”真正發(fā)揮作用的成分，不是熊膽�！澳嵌�量檢測發(fā)揮作用的是什么呢？薄荷，起一個清涼作用�！编嚂澡笳f，冠有熊膽等名貴藥材，都只是一個幌子，一個賣點和噱頭。
“我們在市場大量使用的藥品——臨床醫(yī)生作為處方藥使用的藥品，實際上，連保健品的水平都不一定能達得到�！编嚂澡笈e例：在2002年的時候，衛(wèi)生部曾經(jīng)審批通過一款“熊膽酒”，傳統(tǒng)意義上，“熊膽酒”屬于食品范疇，不會是一個處方藥，而且它里面熊膽的含量是0.8克，放在1000毫升白酒里，再加上蔗糖和薄荷腦。它的檢測標準就只一條——牛黃熊去氧膽酸，不得少于0.19毫克�！拔也恢�道這個是一個仙丹還是什么，這么點含量，能治病嗎？”
“本質(zhì)上是一個糖水，那還算好的，起碼不能毒死人。”知情人說，已被執(zhí)行死刑的鄭xiao萸當藥監(jiān)局長期間，上述現(xiàn)象非常明顯。當時鄭xiao萸主推GMP認證，一款模仿自美國的審批程序。但最后成為權(quán)錢交易的憑證。僅2004年，SFDA就受理了10009種新藥的報批，同期美國FDA受理的報批數(shù)量僅有148種。
2006年之后，鄭xiao萸瘋狂審批的惡果陸續(xù)出現(xiàn)，齊齊哈爾第二制藥廠花10萬元為“亮菌甲素注射液”買來GMP認證書，隨后造成8個省市11名病人因患急性腎衰竭死亡。隨后，隆胸材料“奧美定”使得近30萬人受害；“佰易毒蛋白”讓人染上丙肝；“欣弗”注射液使患者休克，致死11人……
姜竹泉說，鄭xiao萸落馬之后，藥監(jiān)局曾經(jīng)發(fā)起過一次全行業(yè)整風，他有一款藥物也恰好趕上這個節(jié)點�！爱敃r打包退回3000種新藥重新審評，那些報送假藥的人自然不敢再來，只有心中無愧的人，才會再次申報。但也就止于此了。之前通過的很多藥品，只要還沒發(fā)現(xiàn)重大事故，就一直在生產(chǎn)銷售中�！�
高益民說，鄭xiao萸落馬之前，其實早有跡象，當時吳儀副總理發(fā)出指示，要“抓龍頭”�！敖M織部門就把在衛(wèi)生部任職的邵明立派去給鄭做副手，后來發(fā)現(xiàn)，這人是去收集資料，從內(nèi)部把他攻垮的。后來，邵成為一把手。”
2010年1月，又一個落馬的藥監(jiān)大佬——原藥監(jiān)局副局長張敬禮發(fā)案細節(jié)曝光。這位“天上人間”夜總會的恩客，由于指示秘書網(wǎng)絡發(fā)帖“舉報”藥監(jiān)局現(xiàn)任最高領導，從而被懷疑。中紀委介入調(diào)查，最終被批捕。
致命的說明書
“現(xiàn)在的藥品且不說它的效果，就是說明書上跟實際產(chǎn)生的副作用不吻合的地方，就會讓我們吃不了兜著走�！眮碜陨虾＝淮筢t(yī)學院的沈南平醫(yī)師說，“說明書簡單到什么程度，護士在注射的時候，完全不知道它可能帶來的毒副作用是什么。”
沈南平說，如果不能確切掌握一款藥的毒副作用，他們醫(yī)院寧愿不去使用。不過，有這種魄力的醫(yī)生和醫(yī)院并不多，你甚至很難想象，因為服用一款治療青春痘的特效藥，也會致命。江蘇一位剛工作一年的年輕醫(yī)生，就是因為藥品說明書過于簡單而“中毒”自殺。
2008年7月，一個平常的夜晚，天氣并不好，剛剛買了新房的朱驍從17樓公寓縱身跳下。雖然是屁股落地，救護車來時朱驍還能說話，但由于內(nèi)臟失血過多，搶救無效死亡。
一個平時陽光活潑大男孩為什么突然自殺，父母百思不得其解。
“我一直想不通，過了幾個月，我才突然想起來，朱驍在服用一款治療粉刺的藥物�！蹦赣H張麗回憶。同樣是醫(yī)生的父親朱冬承找來藥物盒子，發(fā)現(xiàn)這是上海生產(chǎn)的一種名為“異維A酸膠囊”，說明書上說對治療粉刺有特殊療效，毒副作用一欄里，只用“抑郁”二字一帶而過。
朱冬承托人從美國帶來一盒相同的藥物，發(fā)現(xiàn)它的說明書長達46頁，明確表明有可能引發(fā)自殺，并詳細記述了有多少人發(fā)生過什么樣的自殺事件。而上海廠家的說明書，顯然簡化了這道程序。最后朱家把藥廠告上法庭。
高益民說，一種藥物能夠得以審批，說明書是最后一關，“一個逗號和一個句號的不同，可以引發(fā)完全不一樣的結(jié)果”。其實在藥物送審之前，廠家一般都進行可試生產(chǎn)，工藝流程已放大樣，說明書也做好了。“審評委員會把已經(jīng)定好的說明書，一個字一個標點地摳，一旦我們簽字，廠家必須嚴格執(zhí)行，如果超出這個范圍，或者故意簡化，那就是違規(guī)。”
“你寫太詳細了，根本賣不出去。”姜竹泉說，他曾經(jīng)代理銷售一款德國藥物，“剛開始，說明書寫非常詳盡，有可能導致癌癥之類。但是這款藥物根本賣不出去�！焙髞斫�竹泉把致癌說法刪除，藥物銷售直線上升。“其實，對一個藥物的毒副作用了解越清楚，說明這藥越成熟，可控。但中國人不信這個。”
注射劑迷信
“我最后告訴你一個秘密，注射劑濫用�！�
高益民大手一揮，臉色潮紅，有些激動。“為什么廠家都在做注射劑，不是要提高藥的身份，關鍵是賺大錢，成本很低，醫(yī)生一用注射劑，可以加200%、300%的利潤進去，病人也樂于接受，覺得掛吊瓶管用。其實有些注射劑的有效成分還不如藥片多�！�
高益民曾經(jīng)見過一個讓他哭笑不得的事情，一個病人，在街上，用一根竹竿挑著一個注射袋，屁股上扎著針，在那走來走去。“很多農(nóng)村病人都不知情，到了醫(yī)院里，以為掛點滴就能又快又好治病，實際上不是這樣的�！�
如前所述，中成藥注射液的說明書也存在嚴重瑕疵。鄧曉梵說，中成藥發(fā)展經(jīng)過了幾個步驟，剛開始是口服液和外用貼藥之類，后來有了膠囊和藥丸，現(xiàn)在比較流行注射劑了�！澳壳鞍l(fā)展的注射劑，扳著手指數(shù)都數(shù)得過來，幾乎沒有不出問題的�！眮碜陨蜿柕慕�竹泉說。
近幾年來，“清開靈”注射液、“魚腥草”注射液、“刺五加”注射液、“炎毒清”注射液、“復方蒲公英”注射液、“魚金”注射液等多個品種的中成藥注射劑，由于存在比較嚴重的不良反應，或暫停使用，或停止生產(chǎn)。有行業(yè)論者甚至發(fā)話，中成藥注射劑已經(jīng)拿到“死亡判決書”。
作為觀察者，鄧曉梵說，目前來看，在市場上比較活躍的注射液，是治療上呼吸道感染的“痰熱清”注射液。這款注射液獲得了國家很多獎勵，還在非典和禽流感流行期間，入選過輔助治療名錄。
“痰熱清”注射液是創(chuàng)業(yè)板上市公司上海凱寶旗下的核心產(chǎn)品。2007年之前，銷售業(yè)績呈十倍速增長，2009年銷售收入達到4.59億元。鄧曉梵解釋，“痰熱清”目前是在熊膽制品里面，技術(shù)含量最高的一個產(chǎn)品，也是唯一的一個注射劑，可以說是熊膽產(chǎn)品的旗艦產(chǎn)品。
鄧曉梵這幾年一直保持對這家企業(yè)的觀察，“在資本的運作上，它是一個相當成功的企業(yè)。其運作思路是，原來是河南省新鄉(xiāng)第二制藥廠，國企改制之后，就把當時企業(yè)的股權(quán)轉(zhuǎn)讓給企業(yè)管理人員，包括廠長、黨委書記、車間主任、工會主席、總工程師等人�！�
上述人在實現(xiàn)私有化之后，把藥廠改名為河南新誼制藥，并確立了一個項目，開發(fā)“痰熱清”制劑。高藥品的設計者是北京中醫(yī)藥大學的曹春林教授。目前，這款注射液的專利權(quán)由曹教授和凱寶共同擁有。
在設計思路上，曹春林參考了“清開靈”路徑，“清開靈”是一個在臨床上使用多年的注射劑，其中也有一個膽的成分，是鵝去氧膽酸，“清開靈”在臨床使用多年后，發(fā)生大量不良反應報告，屬于不良反應相當高的一款產(chǎn)品。“那么可能曹的想法，是在這個產(chǎn)品基礎上做一個改進，提高有效性和安全性，取得市場競爭優(yōu)勢�！�
鄧曉梵說，“痰熱清”化學成分非常清晰，他們還引進了目前中成藥檢測最先進的儀器——指紋圖譜檢測儀�！啊�痰熱清’的問題出在藥物進入人體之后，并不清楚體內(nèi)運行過程是什么樣的，五種成分互相作用產(chǎn)生的次生物質(zhì)、中間產(chǎn)物、代謝產(chǎn)物，都不清楚，是一個黑箱子。”
更嚴重的是配伍問題，“痰熱清”與89種化學成分不能同時使用，一旦使用，就會發(fā)生不良反應，與潛規(guī)則類似，它的說明書里，也沒有標明這89種成分，一旦患者同時用藥，就有可能發(fā)生事故。
上海凱寶的董事長穆來安曾經(jīng)說過，為了解決配伍問題，他們會定期去各大醫(yī)院給護士做培訓，通過教育，讓實際操作的護士知道這89種化學物質(zhì)的禁忌。但這種培訓方式，到底覆蓋面有多大、實際效果如何，業(yè)內(nèi)不少專家皆有疑慮。
“這就像89個地雷，說不上什么時候，就踩在點上了�！编嚂澡蟊扔�。也有證券分析人士，研究上海凱寶的財務報表。報表顯示，銷售支出占到總成本的51%，遂質(zhì)疑其在銷售過程中，支付高額回扣費用。

－－－－－－－－－－－轉(zhuǎn)自 新周刊 的文章，非常好。
－－－－－－－－－－－中國的藥品：研發(fā)靠仿冒，審批靠行賄，銷售靠回扣，至于病人吃下去的是什么東西，是沒有人關心的。