血友病是常見的遺傳性出血性疾病，由于遺傳性凝血因子Ⅷ，Ⅸ或Ⅺ缺乏所致。
血友病甲(因子Ⅷ缺乏癥約占血友病80%)和血友病乙(因子Ⅸ缺乏癥)這兩種類型的血友病具有相同的臨床癥狀和篩檢試驗的異常，都具有Ⅹ連鎖遺傳。要區(qū)別這兩者需要進行專門的因子檢查。
遺傳表現(xiàn)
血友病是由于基因突變而引起的：可累及單個核苷酸的點突變，基因全部或部分丟失，同時突變影響了基因的調(diào)節(jié)。重型血友病甲約50%患者是由于Ⅹ染色體長臂端一區(qū)段嚴重倒轉(zhuǎn)所致。因子Ⅷ，Ⅸ的基因位于X染色體，因而血友病幾無例外地發(fā)病于男性。血友病患者的所有女兒將是必然的傳遞者，而所有的兒子卻都是正常的。傳遞者的每個兒子成血友病的機會占50%，而其每個女兒成為傳遞者的機會也為50%(參見第286節(jié))。偶爾，在胚胎早期兩條Ⅹ染色體中的一條隨機滅活將造成一攜帶者，其有低水平的但足以應(yīng)付異常出血的因子Ⅷ或Ⅸ。
癥狀和體征
因子Ⅷ或因子Ⅸ水平＜1%正常值的病人一生都可突發(fā)嚴重的出血。第一次出血通常發(fā)生在18個月齡以前。輕度外傷就可導(dǎo)致組織的大量出血和關(guān)節(jié)積血，如治療不當，可引起致殘性肌肉骨骼變形。在舌的基底部出血壓迫氣道可危及生命，因而需要立刻有效地進行替補療法。即使輕輕地打擊頭部，也需進行預(yù)防性的替補治療以防顱內(nèi)出血。
因子Ⅷ或Ⅳ水平在正常值5%的病人為輕型血友病。他們罕有自發(fā)性出血者，但手術(shù)后如不當，會發(fā)生嚴重出血(甚而致死)。較輕型血友病患者偶見，因子Ⅷ或Ⅸ的水平在正常值的10%～25%，這種病人在手術(shù)或拔牙后也可能大量出血。
實驗室檢查
通過因子Ⅷ水平測定的結(jié)果與VWF抗原水平相比，�？膳袛嘁慌允欠窨赡苁茄巡〖讛y帶者。同樣方法通過因子Ⅸ水平測定也�？稍\斷血友病乙攜帶者。從淋巴細胞擴增的因子Ⅷ基因的PCRDNA分析，在一些專門中心已可進行。該試驗可直接通過pedigree上已知特異性基因組的缺陷或間接地通過與因子Ⅷ基因關(guān)聯(lián)的限制性片段長度多態(tài)性分析來識別血友病甲的攜帶者。這些技術(shù)亦已用于8～11周胚胎絨毛標本血友病甲的診斷試驗(參見第247節(jié)絨毛標本)。
血友病的典型的化驗結(jié)果是PTT延長，而出血時間和PT則正常。因子Ⅷ和因子Ⅸ的檢測可以確定血友病的類型和嚴重性。由于血管性血友病(VWD)時，因子Ⅷ的水平也會降低，對新發(fā)現(xiàn)的血友病甲，特別是輕型，卻又未詢及家族史的患者，應(yīng)測定VWF抗原。某些患者有VWF異常，該VWF異常地與因子Ⅷ結(jié)合，這樣引起VWF很迅速地分解(VW病，2N型)。
在輸血療法后，大約15%的血友病甲病人會產(chǎn)生抗因子Ⅷ的抗體，這可抑制以后輸入的因子Ⅷ的活性。應(yīng)當檢測病人的因子Ⅷ的抗凝活性(如將病人的血漿與等量的正常血漿混合并，在室溫下放置1小時后立即測定PTT縮短的程度)，特別在選擇性替代療法進行以前更需如此。
治療
血友病病人必須避免使用阿司匹林。有些病人由于肌肉骨骼并發(fā)癥引起的致殘性疼痛，可能需要審慎地使用其他非皮質(zhì)類固醇類的抗炎制劑。這類藥對血小板功能的影響比阿司匹林要小而較為短暫。定期進行牙齒護理是很重要的，這可避免拔牙和其他牙科手術(shù)。使用所有的藥物都應(yīng)口服或靜脈注射，而肌肉注射可引起大的血腫。新診斷的血友病應(yīng)接種乙肝疫苗。
正如VWD文中所述(參見第133節(jié)遺傳性血小板功能疾病VWD)，應(yīng)用去氨加壓素可暫時使輕型血友甲病人(其基礎(chǔ)因子Ⅷ水平為5到10%)的因子Ⅷ水平提高，應(yīng)檢查這種病人血漿因子Ⅷ對去氨加壓素的效應(yīng)。對有效應(yīng)的病人，在小外傷以后以及選擇性牙科手術(shù)前，使用此藥可避免替補療法的使用。對重型血友病甲和大多VWD2N型患者是無效的。
替補療法 新鮮的冷凍血漿同時含有因子Ⅷ和Ⅸ。然而，除非進行血漿置換術(shù)，不可能給有嚴重血友病的病人以足夠的全血漿，以使其因子Ⅷ或Ⅸ的濃度提高到能有效防止或控制出血的水平�？蛇x用于治療血友病甲的是病毒滅活或重組因子Ⅷ濃縮物。治療血友病乙可用高純度病毒滅活的濃縮物即凝血酶原復(fù)合濃縮物。
在血友病甲，為了防止拔牙后出血或阻止開始的關(guān)節(jié)出血，因子Ⅷ的水平應(yīng)暫時升到約0.3u(30%)；如已證實有大關(guān)節(jié)或肌肉注射的出血，因子Ⅷ的水平要提高到0.5u(50%)；如果是危及生命的大出血或大手術(shù)前則應(yīng)提高到1.0u(100%)。若發(fā)生危及生命的出血時或大手術(shù)后10天內(nèi)，每隔8～12小時按初次劑量的50%重復(fù)給予一次，以在若干天內(nèi)使因子Ⅷ水平最低保持在0.5u(50%)以上。
因子Ⅷ替補療法中劑量的計算方法是：病人體重的公斤數(shù)X44X希望得到的血漿水平單位。例如想把一個體重68kg男子的因子Ⅷ水平從原來的0提高到1u/ml，所需劑量就是68X44X1，約需3000u因子Ⅷ。
在血友病乙，按上述方法計算，因子Ⅸ替代療法給予凝血酶原復(fù)合物的劑量。一瓶濃縮凝血酶原復(fù)合物只能使血漿因子Ⅸ水平恢復(fù)到該制劑瓶上列出的因子Ⅸ單位的1/2。這可能由于輸入的部分因子Ⅸ結(jié)合于血管內(nèi)皮的緣故。
應(yīng)當給予抗纖維蛋白溶解劑6-氨基己酸2.5～4g每日4次，口服1周，或止血環(huán)酸1.0～1.5g每日3次或每日4次，口服1周，以防止拔牙和其他原因造成口咽粘膜外傷(例如舌撕裂)后的出血。
發(fā)生因子Ⅷ抑制物的血友病患者出血的處理困難，應(yīng)請有經(jīng)驗的醫(yī)師會診。對抗體滴度低的患者，使用大劑量因子Ⅷ以克服抑制物，暫時升高血漿因子Ⅷ濃度。若未能控制出血進一步輸注因子Ⅷ常無用處，這是由于抗體滴度迅速上升的緣故。與該抑制活性有關(guān)的因子Ⅷ抗體是異質(zhì)性的，在有些患者并不抑制或僅輕度抑制豬的因子Ⅷ。高度純化的豬因子Ⅷ制劑，已供予這些患者以控制出血癥狀。凝血酶原復(fù)合物濃縮物(含有因子Ⅸ和不等數(shù)量的在凝血過程中可繞過因子Ⅷ起作用的一種活性)已用于治療有高滴度抑制物患者的嚴重性出血，但其可誘發(fā)高凝和自相矛盾的血栓的危險。繞過因子Ⅷ抑制物在凝血酶原復(fù)合物濃縮物中的物質(zhì)可能是因子Ⅸa。近有報告，反復(fù)大劑量重組因子Ⅶa(如90u/kg)可控制某些有因子Ⅷ抑制物患者的出血，而不誘發(fā)高凝狀態(tài)。通過持續(xù)接觸因子Ⅷ以誘導(dǎo)免疫耐受，在大多數(shù)患者可長期控制血友病甲抑制物。
血友病感染HIV 在80年代早期使用血漿濃縮物治療的大多數(shù)血友病患者已感染上HIV(參見第163節(jié))。偶見一例免疫性血小板減少繼發(fā)于HIV感染，這樣就增加了出血治療的難度。
少見的遺傳性凝血疾病
其他遺傳性凝血性疾病概括于表131-3。大多是罕見的常染色體隱性疾病，只是在純合子中引起疾病。因子Ⅺ缺乏在總體人群少見，然而在歐洲猶太后裔(基因頻率約5%～9%)卻常見。是以損傷引起的出血(創(chuàng)傷或手術(shù))為特征的出血性疾病發(fā)生于純合子和雙雜合子，偶見于雜合子。另一種重要的遺傳性出血性疾病是由于缺乏α2 -抗纖維蛋白溶解酶所致，其為主要的生理性纖維蛋白溶解酶抑制劑。遺傳性缺乏α2 抗纖維蛋白溶解酶的純合子在外傷或手術(shù)后會象血友病病人一樣地嚴重出血。檢測中的唯一異常結(jié)果就是血漿凝塊在鹽水孵育一夜后被溶解。優(yōu)球蛋白溶解時間正常。α2 -抗纖維蛋白溶酶的檢查結(jié)果表明其僅為正常值范圍的1%到3%。用ε-氨基己酸或止血環(huán)酸預(yù)防性治療，可糾正出血傾向。一個雜合子α2 抗纖維蛋白溶解酶水平在正常范圍的30%到40%，如果纖維蛋白溶解達到異常程度，也可能發(fā)生手術(shù)大出血。
獲得性凝血疾病
獲得性凝血疾病的主要病因為：維生素K缺乏(參見第3節(jié))；肝��；彌散性血管內(nèi)凝血和血循環(huán)中出現(xiàn)了抗凝物質(zhì)。
肝病相關(guān)的凝血疾病
肝病可能引起止血功能紊亂，這是由于凝血因子的合成功能受損；纖維蛋白溶解亢進；或發(fā)生血小板減少而影響止血功能。在暴發(fā)性肝炎或妊娠急性脂肪肝時凝血因子生成減少并由于血管內(nèi)凝血對凝血因子的消耗增加而引起出血(這些疾病在本書其他章節(jié)討論)。
彌散性血管內(nèi)凝血(消耗性凝血��；去纖維蛋白綜合征)
在血液循環(huán)中纖維蛋白的大量形成。
彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)的發(fā)生通常是由于具有組織因子活性物質(zhì)進入血液，或在血液中產(chǎn)生。這些物質(zhì)啟動了凝血(圖131-1)。DIC通�？砂l(fā)生于下列四種臨床情況之一：(1)產(chǎn)科并發(fā)癥(例如胎盤剝離，鹽水治療性引產(chǎn)，死胎滯留綜合征，羊水栓塞的早期)，子宮內(nèi)具有組織因子活性的物質(zhì)進入母體血循環(huán)。(2)感染，特別是革蘭陰性細菌的感染。革蘭陰性細菌的內(nèi)毒素可在單核細胞和內(nèi)皮細胞表面產(chǎn)生組織因子活性。(3)惡性腫瘤，特別是分泌粘蛋白的胰腺和前列腺腺癌，以及急性早幼粒細胞白血病，這種多顆粒的白血病細胞可釋放來自其顆粒的具有組織因子活性物質(zhì)。(4)任何原因引起的休克，可能由于單核和內(nèi)皮細胞上產(chǎn)生的組織因子活性所致。
發(fā)生DIC的較少見的原因包括嚴重的頭部外傷(破壞血腦屏障，使血液與具有強力組織因子活性的腦組織接觸)；前列腺手術(shù)并發(fā)癥(使具有組織因子活性的前列腺物質(zhì)進入血循環(huán))；毒蛇咬傷(蛇毒中可激活因子Ⅹ，或凝血酶原，或直接使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白的酶進入血液循環(huán))。
癥狀和體征
亞急性DIC可伴隨血液凝固性過高而發(fā)生的血栓栓塞性并發(fā)癥，包括靜脈血栓形成，心臟主動脈瓣上的血栓性贅生物，以及由這些贅生物而形成的動脈栓子。異常出血并不多見。醫(yī)學(xué)全在線www.med126.com
在急性DIC，急性血小板和大量的彌散性血管內(nèi)凝血引起血漿凝血因子的減少可導(dǎo)致嚴重的出血傾向，這種出血傾向由于繼發(fā)性纖維蛋白溶解即形成大量纖維蛋白降解產(chǎn)物并干擾血小板的功能以及正常纖維蛋白的聚合作用而更趨惡化。若繼發(fā)性纖維蛋白溶解嚴重得足以耗盡血漿α-抗纖維蛋白溶解酶，纖維蛋白溶解過程就會失控，進而加重出血傾向。當重型DIC是留下創(chuàng)面的分娩或手術(shù)(如前列腺摘除術(shù))的并發(fā)癥時，可引起大出血。對皮膚的侵入性操作(例如為血氣分析而進行的動脈穿刺)會造成穿刺部位持續(xù)出血，注射部位形成瘀斑。胃粘膜糜爛部位可發(fā)生嚴重的出血。
急性DIC可使纖維蛋白沉積在眾多小血管里。如果繼發(fā)性纖溶不能迅速將其溶解，就會發(fā)生出血性組織壞死。最易受損的器官就是腎臟，纖維蛋白在腎小球毛細血管床上的沉積可導(dǎo)致急性腎衰。如壞死局限于腎小管(急性腎小管性壞死)，則腎衰是可逆的。如腎小球也受到破壞(腎皮質(zhì)壞死)，腎衰就是不可逆的。纖維蛋白的沉積也可造成紅細胞的機械性損傷而出現(xiàn)溶血現(xiàn)象(參見第133節(jié)血栓性血小板減少性紫癜中溶血性尿毒綜合征)。纖維蛋白沉積偶可發(fā)生在手指或足趾的小血管，這造成手指或足壞疽和脫落。
實驗室檢查
DIC的實驗室檢查結(jié)果因其嚴重程度變化而異。亞急性DIC檢查結(jié)果為血小板減少，PT正�；蜉p度延長，PTT縮短，纖維蛋白原水平正常或中度降低，纖維蛋白降解產(chǎn)物水平增高[由于病變的刺激增強纖維蛋白原合成，屬正常范圍低水平的纖維蛋白原(例如175ml/dl)對于病人來說并非正常，因而提出了由于肝臟疾病減少纖維蛋白原的生成或由于DIC而增加纖維蛋白原消耗的可能性]。
急性重型DIC造成化驗結(jié)果明顯異常，包括血小板減少；在試管內(nèi)血液凝血塊極小(有時甚至無可見的血塊)；PT及PTT顯著延長[血漿所含纖維蛋白原不足，在凝血儀上記錄不到終點，試驗結(jié)果常以大于某數(shù)值，儀器自動轉(zhuǎn)換到下一個標本前的間期(例如＞200秒)報告]；血漿纖維蛋白原顯著降低；血漿魚精蛋白副凝固試驗(檢查纖維蛋白單體)結(jié)果為陽性；血漿D-二聚體和血清的纖維蛋白降解產(chǎn)物水平很高。特殊凝血因子檢查可見多種凝血因子的水平低下，因子Ⅴ和Ⅷ尤甚(由于在DIC期間被激活的蛋白質(zhì)C使該兩因子喪失了活性)。
大面積肝壞死，在實驗室檢查時可出現(xiàn)酷似急性DIC的異常結(jié)果。在DIC時因子Ⅷ的水平降低，然而在肝壞死時因子Ⅷ水平則會升高，因為因子Ⅷ是急性期的蛋白，而且不僅由肝細胞生成，亦可由脾與腎臟細胞產(chǎn)生。
治療
治療DIC的指導(dǎo)原則是及時確定基礎(chǔ)病因并予以糾正(例如立刻用廣譜抗生素治療所疑診的革蘭陰性菌的膿毒血癥，在胎盤剝離時應(yīng)排空子宮)。這些治療措施一旦完成，DIC就會消失。如病人出血嚴重，就宜采用替補療法：血小板減少癥用血小板濃縮物治療(也作為血小板因子Ⅴ的來源)；使用冷沉淀物替補纖維蛋白原和因子Ⅷ；使用新鮮冷凍血漿提高因子Ⅴ及其他凝血因子水平，同時也可作為抗凝血酶Ⅲ(可因DIC而減少)的來源。
若能迅速控制DIC的基礎(chǔ)疾病，通常肝素并無使用指征。然而當臨床表現(xiàn)提示發(fā)生血栓并發(fā)癥時(例如當血壓和血容量正常卻出現(xiàn)進行性少尿時，表明纖維蛋白可能進行性地沉積在腎小球毛細血管床上；當手指和腳趾紫紺和發(fā)冷現(xiàn)象加重，表明手指和腳趾可能壞疽開始發(fā)生)，使用肝素可能是確當?shù)摹Ｔ诶^發(fā)于惡性腫瘤的DIC，不可能迅速控制基本病程，因此用抗凝劑來防止DIC是有指征的，特別是在那些通過治療能誘導(dǎo)緩解的癌腫患者更應(yīng)如此。在轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，如同時存在DIC和嚴重的繼發(fā)性纖維蛋白溶解，可合并使用肝素和ε-氨基已酸來控制出血(例如首劑用肝素500IU，氨基己酸1g/h持續(xù)經(jīng)靜脈給藥，其效應(yīng)可根據(jù)出血情況，血小板計數(shù)和纖維蛋白原測定進行臨床監(jiān)察)。繼發(fā)于頭部損傷的DIC或疑有任何其他原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血時不應(yīng)使用肝素。
在抗凝血酶Ⅲ濃度＜60%并嚴重出血的患者，使用抗凝血酶Ⅲ濃縮物是有效的。被激活的蛋白質(zhì)C濃縮物對一些腦膜炎球菌血癥合并DIC患者臨床有效。水蛭素，一種組織因子途徑抑制物和絲氨酸蛋白酶抑制物正在研究中。
血循環(huán)的抗凝物質(zhì)引起的凝血疾病
血循環(huán)抗凝物質(zhì)是抑制血液凝固的內(nèi)源性物質(zhì)。它們通常是抗體，可中和凝血因子活性(例如抗因子Ⅷ或因子Ⅴ的抗體)或中和促凝血磷脂的活性。
偶見有些抗體并不中和凝血因子活性，而是通過結(jié)合凝血酶原引起出血。盡管凝血酶原-抗凝血酶原復(fù)合物在試管內(nèi)仍保持其凝血活性，然而在體內(nèi)卻很快地從血液中被清除，因而發(fā)生急性低凝血酶原血癥。同樣的機制可引起因子Ⅹ，Ⅶ或VWF水平降低。罕見的情況是循環(huán)中的抗凝物質(zhì)不是抗體，而是具有肝素樣抗凝活性的氨基葡聚糖，因為它能增加抗凝血酶Ⅲ的活性。這些肝素樣抗凝物質(zhì)主要見于多發(fā)性骨髓瘤或其他血液系惡性疾病的患者。
抗因子Ⅷ的抗凝物質(zhì)
含抗因子Ⅷ抗體的血漿，在凝血試驗中會出現(xiàn)與血友病甲的血漿同樣異常的結(jié)果，除加入正常血漿或其他含因子Ⅷ的物質(zhì)外將不會糾正止血功能的異常�！ �
大約有20%～25%的重癥血友病甲病人產(chǎn)生因子Ⅷ的抗體，這是替補療法的并發(fā)癥，由于輸入的因子Ⅷ被作為外來的免疫原而產(chǎn)生的。非血友病病人也會產(chǎn)生因子Ⅷ抗體：偶見于產(chǎn)后的婦女，作為全身性自身免疫性疾病以及對藥物的過敏反應(yīng)的一種表現(xiàn)，或作為一種孤立的現(xiàn)象出現(xiàn)，而沒有其他基礎(chǔ)疾病存在的證據(jù)。含存在有抗因子Ⅷ抗凝物質(zhì)的病人可發(fā)生致命性出血的危險。
對某些非血友病病人使用環(huán)磷酰胺和皮質(zhì)類固醇進行治療可抑制抗體的產(chǎn)生。因而對所有非血友病患者都可采用免疫抑制療法，但對產(chǎn)后婦女卻可能是例外，因為她們的抗體可自行消失。由于免疫抑制療法對血友病病人抗體的產(chǎn)生似無影響，因而不主張使用。有關(guān)治療的其他內(nèi)容前文已述(見血友病部分)。
循環(huán)抗凝物質(zhì)
循環(huán)抗凝物質(zhì)是一種常見的抗凝物質(zhì)，最初的報道見于系統(tǒng)性紅斑性狼瘡，因而稱為狼瘡性抗凝物質(zhì)。其后又在多種疾病的患者中發(fā)現(xiàn)，但常為散發(fā)現(xiàn)象。
在體外凝血試驗中雖然這種抗凝物會影響促凝血磷脂的功能，但在僅有狼瘡抗凝物質(zhì)的病人不會大量出血。這種抗凝物質(zhì)在體內(nèi)顯然并不影響細胞表面的前凝血磷脂的功能。然而，伴有狼瘡抗凝物質(zhì)的病人相反地會有動脈或靜脈血栓的高度危險性，但原因尚不明了。在妊娠頭三個月內(nèi)反復(fù)發(fā)生的流產(chǎn)，可能與胎盤血管發(fā)生血栓有關(guān)。如伴有狼瘡抗凝物質(zhì)的病人發(fā)生過血栓，就應(yīng)告之作長期預(yù)防性抗凝療法。
少數(shù)有狼瘡抗凝物質(zhì)的病人可產(chǎn)生第二種抗體---非中和凝血酶原的抗體，卻會引起低凝血酶原血癥。這種病人可有異常的出血。當篩選檢查中發(fā)現(xiàn)PT和PTT都延長并經(jīng)特殊檢測確認時，就可疑及低凝血酶原血癥。使用皮質(zhì)類固醇治療是有指征的，�？墒筆T迅速恢復(fù)正常，同時出血停止。
當抗體與陰離子磷脂(包括用于PTT和按照PTT方法進行的特異性凝血因子檢查的磷脂)起反應(yīng)時，在體外出現(xiàn)抗凝現(xiàn)象。這些抗體不與純磷脂反應(yīng)，而與磷脂復(fù)合蛋白上的抗原決定簇起反應(yīng)。
抗心磷脂抗體可結(jié)合β2 糖蛋白Ⅰ。狼瘡抗凝物質(zhì)可結(jié)合凝血酶原。有證據(jù)提示這些抗體亦可結(jié)合蛋白質(zhì)C，S以及其他抗原。
通過用病人血漿與正常血漿1:1混合不能糾正PTT延長的方法，�？蓽y出狼瘡抗凝物質(zhì)。PT正�；蛏杂醒娱L。用PTT方法檢查，經(jīng)常呈現(xiàn)非特異性抑制凝血因子Ⅷ，Ⅸ，Ⅺ和Ⅻ的結(jié)果。多種較敏感的試驗使用一種稀釋磷脂系統(tǒng)，包括稀釋Russell蛇毒時間，白陶土凝血時間，稀釋磷脂PTT和稀釋組織凝血活酶抑制時間。通過磷脂(特別是六角形磷脂)糾正延長的凝血時間檢查，提高了狼瘡抗凝物質(zhì)試驗的特異性。
應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗可測定抗心磷脂抗體。
