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| 癲癇已不僅僅是臨床發(fā)作表現(xiàn)、診斷和治療單純的醫(yī)療問題。目前有關癲癇的研究包括：癲癇發(fā)病機理、癲癇動物模型、癲癇造成的神經(jīng)系統(tǒng)損傷、癲癇的特殊病因、癲癇遺傳和遺傳基因、癲癇治療學包括新藥物的研制、新的診斷技術以及癲癇病人的社會心理問題等等，已發(fā)展成為一專門學科——癲癇學(epileptology)。 | |
.gif){kind=small} | 癲癇動物模型 |
| | 癲癇的生理學研究 |
| | 癲癇的神經(jīng)生化學研究 |
| | 癲癇的遺傳基因研究 |
| | 癲癇的診斷 |
| | 癲癇的治療 |
| | 癲癇社會心理學 |
| ——摘自盛樹力主編《臨床神經(jīng)科學前沿》，第一版，北京大學醫(yī)學出版社.2003. | |
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| | 癲癇動物模型 |
| 自1883年Openchowski首次采用冷凍腦組織法建立癲癇動物模型以來，目前已有數(shù)種動物模型應用于癲癇的研究，絕大多數(shù)有關癲癇產(chǎn)生的理論機制都直接或間接地來自癲癇動物模型�，F(xiàn)已建立的模型包括：離體的神經(jīng)細胞模型、腦組織或腦片模型；急性和慢性電流或化學物質刺激動物腦部誘發(fā)的癲癇模型以及癲癇持續(xù)狀態(tài)模型等，現(xiàn)分述如下。 | |
.gif){kind=small} | 體外腦組織、腦片和神經(jīng)細胞的癲癇模型 |
| 常用動物海馬或顳葉腦片或癲癇病人手術切除的癲癇病灶作為研究對象。體外培養(yǎng)的離體模型可以人為地控制培養(yǎng)環(huán)境，改變灌流液的離子濃度、氣體含量，并且可以加入各種生物活性物質或藥物，適合于研究細胞內(nèi)電活動的規(guī)律。但體外培養(yǎng)的腦組織沒有血腦屏障，神經(jīng)網(wǎng)絡也很有限，因此研究結果有一定的局限性。體外神經(jīng)細胞研究一般是將胚胎或新生動物的腦組織通過酶或機械方法分離神經(jīng)細胞后，進行培養(yǎng)。神經(jīng)細胞可以在培養(yǎng)皿中生長、發(fā)育，長出突觸，適合于單個神經(jīng)元代謝和電活動研究。還可以用斑片鉗技術研究細胞膜的離子通道、突觸功能與癲癇發(fā)作的關系。體外癲癇模型優(yōu)點是可以人為地控制、調節(jié)培養(yǎng)環(huán)境。這有利于研究某種或某些特定因素在癲癇產(chǎn)生機制中的作用，以及進一步觀察不同參數(shù)對其變化的影響。 | |
| | 急性發(fā)作模型 |
| (一)急性單純部分性發(fā)作模型 這是一組急性皮層損傷引起發(fā)作的模型。引起發(fā)作方法很多，可以用物理方法如直接電刺激皮層組織、局部冷凍、涂抹或注射金屬；或者在皮層表面涂抹或注射擾亂神經(jīng)元興奮和抑制平衡的化合物，如用γ-氨基丁酸(GABA)受體拮抗劑青霉素、印防己毒素、荷包牡丹堿等阻斷皮層的抑制作用；或用谷氨酸受體激動劑增強皮層的興奮性。最常用的是青霉素，開始用100 000U／cm2的青霉素涂抹皮層，以后發(fā)現(xiàn)低濃度青霉素(1000U／cm2)同樣有致病作用。涂抹數(shù)分鐘后即可導致動物發(fā)作，并在涂抹區(qū)記錄到棘波放電，發(fā)作間期腦電圖(EEG)在數(shù)小時內(nèi)仍然可見棘波。 (二)急性全身性發(fā)作模型 1．電休克模型 分為最大電休克發(fā)作和最小電休克發(fā)作。最大電休克發(fā)作模型是用耳電極或角膜電極，給予5～6倍驚厥閾值強度的交流電，刺激動物引起強直發(fā)作，常作為大發(fā)作模型，廣泛用于抗驚厥藥物篩選。刺激強度與動物品種有關，小鼠用50mA，大鼠150mA，兔300mA，貓400mA。刺激時間為200～300ms。雖然多種動物電刺激后都會產(chǎn)生強直發(fā)作，但最常用的還是小鼠和大鼠。最小電休克發(fā)作往往作為小發(fā)作模型，常用小鼠或大鼠，先測定動物最小發(fā)作閾值，然后逐漸增加電流量，直至動物發(fā)作時表現(xiàn)為面肌陣攣，須毛立起，前肢陣攣，尾巴翹起，但體位保持正常。具體實驗方法一般藥理實驗手冊均可查到。 2．化學藥物誘發(fā) 腦局部或全身給藥都可以誘發(fā)全身性發(fā)作，常用的方法有： (1)戊四唑(pentylenetetrazol)模型：給大鼠或小鼠皮下注射75mg／Kg體重以上的戊四唑，絕大數(shù)動物10分鐘到30分鐘后，開始出現(xiàn)肌陣攣，繼而產(chǎn)生全身強直陣攣發(fā)作。和電休克模型一樣戊四唑模型也常用于抗驚厥藥物篩選。 (2)GABA受體拮抗劑荷包牡丹堿(bicuculline)或印防己毒素(picrotoxin)皮下注射，給藥后15～30分鐘后出現(xiàn)全身性發(fā)作。 (3)士的寧發(fā)作實驗：士的寧是脊髓興奮劑，可以引起小鼠強直性驚厥。 急性發(fā)作模型是正常腦對致驚劑的一種本能反應，只表明腦受到外來刺激可以產(chǎn)生各種類型的發(fā)作。各類致驚劑與癲癇產(chǎn)生的關系并不明了；在動物模型中應用強刺激所產(chǎn)生的癲癇活動，其病灶區(qū)內(nèi)參與癲癇活動的神經(jīng)元數(shù)量遠遠超過了人類癲癇病灶內(nèi)所參與癲癇活動的神經(jīng)元數(shù)量；該類模型所產(chǎn)生的癲癇活動持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時不等，尚不能模擬人類慢性癲癇患者腦組織內(nèi)神經(jīng)元、神經(jīng)膠質及神經(jīng)環(huán)路等的病理學改變。此外，在建立模型過程使用麻醉劑對實驗結果產(chǎn)生的影響也是不可忽視的問題。 | |
| | 慢性癲癇模型 |
| (一)慢性單純部分性癲癇動物模型 建立該類模型最常用的方法是在貓或猴的腦皮層組織內(nèi)置入二價金屬離子(如氫氧化鋁、鈷、鋅或鎢等)，觀察l～2周后動物可產(chǎn)生自發(fā)性反復發(fā)作的驚厥，并持續(xù)達數(shù)年之久。另外，還可采用對動物皮層組織進行冷凍損傷、注射神經(jīng)節(jié)苷脂以及靜脈注射致驚劑等方法產(chǎn)生。此類模型的最大特點就是可以長期連續(xù)觀察動物癲癇發(fā)作的行為表現(xiàn)、發(fā)作期及發(fā)作間期的EEG改變、各種抗癲癇藥物療效以及動物腦組織內(nèi)各種病理變化。因此，除病因外，該模型可以對癲癇發(fā)生、發(fā)展過程進行較為全面的臨床和病理生理學研究。用鋁離子損傷的模型可以誘發(fā)動物對側面部或肢體末端的抽搐，甚至有些動物還可出現(xiàn)類似人類癲癇的繼發(fā)性全身強直-陣攣性發(fā)作。 (二)慢性全身性癲癇模型 1．點燃模型 一般認為點燃模型的發(fā)病機制與人類癲癇的發(fā)病機制相似，是一種比較理想的癲癇實驗模型。目前廣泛應用于癲癇發(fā)病機理和抗癲癇藥物療效的研究。點燃是指對動物腦進行一定強度的閾下電或化學刺激，開始刺激時并不引起EEG異常，也不出現(xiàn)發(fā)作的行為效應。隨著重復的刺激，腦內(nèi)棘波活動逐漸加強，直到每次刺激都產(chǎn)生全身陣攣性發(fā)作，這種現(xiàn)象稱點燃效應(kindling effect)。點燃效應一但建立病程可以持續(xù)很久�，F(xiàn)今已在多種動物建立起點燃模型，刺激的部位以杏仁核最為敏感，也是最常用的點燃部位。隨著刺激次數(shù)增加，動物開始僅面部陣攣，繼而伴點頭，發(fā)展到對側肢體陣攣，后來出現(xiàn)跳動，最后跳動、跌倒�？梢宰鳛椴糠中园l(fā)作繼發(fā)全身性發(fā)作的癲癇模型，也是難治性癲癇的理想模型。 以往抗癲癇藥的篩選大多用正常動物最大電休克或用戊四唑誘發(fā)發(fā)作的閾值作為指標。而點燃模型動物腦處于高興奮病理狀態(tài)，神經(jīng)元的性質和突觸與正常腦不同，更適合于抗癲癇藥物療效和作用機理研究。 2．氫氧化鋁模型 將氫氧化鋁乳劑注入動物腦皮層，l～2個月后動物會出現(xiàn)自發(fā)性發(fā)作。小劑量氫氧化鋁會產(chǎn)生部分性發(fā)作，較大劑量則引起全身性大發(fā)作。如氫氧化鋁注入杏仁核或梨狀皮層區(qū)可以誘發(fā)精神運動性癲癇。常用猴或貓，其他動物對氫氧化鋁敏感性差，不易形成。 3．青霉素模型 腦內(nèi)注射青霉素是常用的致癇方法，出現(xiàn)的癥狀和發(fā)作程度與青霉素劑量和注射部位有關。小計量青霉素注入皮層外側區(qū)可以引起局灶性棘波或部分性發(fā)作；較大計量青霉素注入皮質下結構可以形成慢性全身性發(fā)作。 此外，腦內(nèi)注射硫酸亞鐵、金屬鈷、腦部冷凍等都可以誘發(fā)動物產(chǎn)生慢性全身性發(fā)作。根據(jù)研究目的和需要一般都可以找到符合要求的動物模型。 | |
| | 遺傳性癲癇模型 |
| 在長期的實驗動物研究中，人們發(fā)現(xiàn)有些動物具有先天性驚厥闊值較低的特性。經(jīng)人工篩選、分離和純化，建立起純種系驚厥易感性動物。另外，對有些種屬的動物應用DNA基因重組技術，使其具有可以遺傳的癲癇易感特性。遺傳性癲癇模型較上述人工誘發(fā)的癲癇模型更符合自然發(fā)病，其發(fā)作表現(xiàn)與人類癲癇相似。因此，它有助于探討驚厥的產(chǎn)生、轉播以及病理生理和生化改變。 (一)遺傳性癲癇易感大鼠(genetically epilepsy prone rat，GEPR) GEPR是指那些與生具有的、在同宗繁殖中具有遺傳性和癲癇發(fā)作閾值較低或易于誘發(fā)癲癇發(fā)作的大鼠。目前常用的GEPR主要有GEPR-3和GEPR-9，在給予較強的電刺激后，兩者最初均可誘發(fā)簡單的跑步樣行為動作。繼之，在前者出現(xiàn)全身陣攣性發(fā)作，而后者則出現(xiàn)全身強直性驚厥發(fā)作。進一步的研究發(fā)現(xiàn)：GEPR大鼠腦內(nèi)存在著兒茶酚胺遞質的改變，同時還發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素和5-羥色胺水平的降低，這些可能與GEPR大鼠的驚厥易感性有直接關系。興奮性氨基酸和GABA可能對GEPR大鼠驚厥易感性和驚厥發(fā)作的程度具有調節(jié)作用。這也表明各種GEPR大鼠的驚厥易感性和驚厥發(fā)作時行為變化可能是由于多種神經(jīng)遞質相互作用的結果。盡管GEPR大鼠驚厥易感性的遺傳基因位點尚未完全明了，但現(xiàn)有研究結果提示這種遺傳易感性足以多基因方式傳遞的。 (二)狒狒癲癇模型 此模型是最常用的靈長類遺傳性全身性癲癇模型。它主要對25Hz的間歇性閃光刺激敏感。其發(fā)作形式初期表現(xiàn)為眼瞼、面部及頸部進行性痙攣樣動作，最終發(fā)展為肌陣攣。同時伴額葉皮層EEG上的彌漫性棘波或多棘波。其對抗癲癇藥物的敏感性與人類的光敏性癲癇相似。根據(jù)EEC推測額葉皮層可能為其驚厥的首發(fā)部位。進一步的研究表明其驚厥的發(fā)作機制可能與GAB國家醫(yī)學考試網(wǎng)AA受體功能的降低及興奮性神經(jīng)遞質N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體等的功能異常有關。 (三) 遺傳性失神癲癇大鼠(genetic absence epilepsy rats from Strasbourg，GAERS) GAERS是由Wistar株大鼠選擇性交配而獲得的，為常染色體顯形遺傳伴變異外顯率。目前失神癲癇動物模型幾乎都采用GAERS大鼠。其發(fā)作的主要特征是反復出現(xiàn)的非驚厥性發(fā)作，動物自發(fā)出現(xiàn)的各種進行性動作的突然停止并對外界刺激不產(chǎn)生任何反應，同時伴有EEG雙側性高度同步化的棘慢波綜合(SWD：7～10Hz，300～1000mV，l～75sec)，發(fā)作間期EEG正常。應用各種抗失神發(fā)作的抗癲癇藥物(如乙琥胺、丙戊酸鈉等)可終止發(fā)作，而對一些治療驚厥性癲癇的藥物(如卡馬西平、苯妥因鈉等)無效。進一步研究發(fā)現(xiàn)SWD主要來源于額-頂葉皮層和丘腦后外側部，有少部分來源于紋狀體、下丘腦的外側部和中腦被蓋的腹側部，而在邊緣系統(tǒng)內(nèi)(如海馬、齒狀核、杏仁核、隔區(qū)及梨狀區(qū)等)則幾乎記錄不到。有關神經(jīng)遞質的研究還表明GABA對于SWD的產(chǎn)生和控制具有重要意義。如GABA一般在驚厥性癲癇的動物模型中具有抑制癲癇發(fā)作的作用，而在GAERS模型中則具有增強SWD的作用。其中GABAA受體具有延長SWD時程的作用；GABAB受體的激動劑能增強SWD的產(chǎn)生，而GABAB受體的拮抗劑則對SWD的產(chǎn)生具有抑制作用。因此，推測此模型的發(fā)作可能是由于GABA受體介導的調節(jié)機制障礙所致。 (四)癲癇樣蒙古沙土鼠 蒙古沙土鼠為一種遺傳性癲癇動物模型，約90％以上的同宗繁殖后代在出生后44～60天內(nèi)可發(fā)生自發(fā)性驚厥發(fā)作，表現(xiàn)為胡須抽動，動作行為停止，耳廓陷下扁平，肌陣攣，前肢和頭部抖動及強直-陣攣性發(fā)作。發(fā)作時EEG可在枕-額部記錄到雙側性同步放電，且與驚厥的嚴重程度有關。其發(fā)作的起源部位目前仍不十分明確。 (五)小鼠遺傳性癲癇模型 有些基因突變小鼠可以出現(xiàn)癲癇發(fā)作，此類遺傳性癲癇小鼠模型為進一步了解癲癇的一些遺傳學特性提供物質基礎。目前常用的遺傳性癲癇小鼠模型主要有以下幾種： 1．Tottering(tg，chr 8)小鼠 為常染色體隱性遺傳，其基因定位于第8對染色體。小鼠出生后3周開始出現(xiàn)癥狀，并有短暫(1～10秒)、頻繁(平均發(fā)作頻率約為60次/小時)爆發(fā)樣的棘慢波綜合。過度同步化的放電�？稍诖竽X新皮層、丘腦及海馬部位記錄到。發(fā)病機理可能和起源于藍斑的去甲腎上腺素能神經(jīng)元功能過高有關，因為給予6羥多巴可抑制其發(fā)作。 2．Stargazer(stg／stg)小鼠 為常染色體隱性遺傳，其基因定位于第15對染色體上：其驚厥發(fā)作情況與Tottering(tg，chr 8)小鼠相似，只是驚厥的發(fā)作更為頻繁，持續(xù)時間也更長。 3．EL(epilepsy like)小鼠 為染色體變異，接受前庭刺激后出現(xiàn)反復驚厥發(fā)作的小鼠：目前已發(fā)現(xiàn)其第9對染色體的遠端(EL-l)和第2對染色體(EL-2)上存在有基因突變。其遺傳方式可能為多基因或常染色體顯性遺傳。出生后5～8周之間可由多種前庭刺激誘發(fā)驚厥發(fā)作，多次誘發(fā)后在陌生環(huán)境中偶可出現(xiàn)自發(fā)性驚厥發(fā)作。其驚厥發(fā)作的方式與人類顳葉癲癇相似，表現(xiàn)為運動性抽動，常伴有類似人類自動癥樣的發(fā)作，也可繼發(fā)全身性發(fā)作。應用"C-脫氧葡萄糖攝取實驗研究表明，在發(fā)作期內(nèi)誨馬和皮層的代謝信號最高，而在發(fā)作間期僅在海馬部位有高代謝信號。有人發(fā)現(xiàn)其海馬內(nèi)的膠質纖維酸性蛋白含量增高，膠質細胞增生，神經(jīng)元的結構和興奮性突觸的前囊泡有異常改變。 4．DBA(delute broion agoniti mouse)小鼠 DAB小鼠為常染色體隱性遺傳，其基因定位于第九對染色體，但是否均為單基因突變所致目前尚無定論。DAB小鼠對聲音刺激敏感，可以誘發(fā)一系列運動性驚厥樣發(fā)作，如奔跑、陣攣及強直等，并常常導致動物死亡，其發(fā)作形式類似于人類聽源性癲癇。出生后8～10天癲癇易感性最明顯，可以持續(xù)到其死亡(2～3周)，除具有癲癇易感性外，常伴有其他一些神經(jīng)系統(tǒng)的異常表現(xiàn)。 | |
| | 癲病持續(xù)狀態(tài)模型 |
| 癲癇持續(xù)狀態(tài)動物模型的建立只有二三十年的歷史，主要是通過給一些嚙齒類動物大劑量的化學致驚劑來誘導其產(chǎn)生全身強直-陣攣性發(fā)作，同時伴有與人類癲癇持續(xù)狀態(tài)相似的EEG，并能用各種抗癲癇藥物加以拮抗或阻斷。目前，應用較為普遍的癲癇持續(xù)狀態(tài)模型主要為大鼠鋰-匹羅卡品模型。其他一些化學致驚劑包括卡因酸、NMDA、戊四唑、六氟二乙酯及荷包牡丹堿等。由于該模型能夠較好的反映癲癇發(fā)作的整個過程、結局以及對抗癲癇藥物的反應情況。因此，該模型已運用于監(jiān)測和評價臨床前期一些抗癲癇新藥的療效。目前認為癲癇持續(xù)狀態(tài)產(chǎn)生的機制：一是由于在癲癇發(fā)作過程中癲癇發(fā)作終止機制的障礙；二是由于在第一次癲癇發(fā)作出現(xiàn)后，腦內(nèi)對抗癲癇發(fā)作的抵抗機制障礙。 綜上所述，可見目前已建立的癲癇模型非常多，在癲癇模型的選擇上不僅要注重所需的癲癇類型，與臨床發(fā)作的一致性及可靠性，更重要的是要考慮到所選擇的模型是否有利于在此基礎之上所從事的研究。另外，由于目前有關癲癇的病因和發(fā)病機制還不十分清楚，各種先天性和后天性因素都可能對癲癇產(chǎn)生不同的影響。因此，在對評估應用癲癇模型所獲得的實驗結果時須謹慎從事，以免造成一些假性結果。 | |
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| | 癲癇的生理學研究 |
| | 癇性放電的產(chǎn)生 |
| 盡管癲癇發(fā)作的機理目前仍不十分清楚，但不管何種病因引起的發(fā)作其電生理本質都是神經(jīng)元過度同步化放電的結果。長期以來運用微電極技術對單個神經(jīng)元電活動的研究表明，在癲癇發(fā)作期和發(fā)作間期癲癇放電產(chǎn)生的機制是不同的。發(fā)作間期腦內(nèi)神經(jīng)元的放電是產(chǎn)生癲癇的基礎。在正常腦組織中，皮層的中間神經(jīng)元與錐體細胞有著廣泛的突觸聯(lián)系，其中與錐體細胞的頂樹突構成興奮性突觸聯(lián)系，并產(chǎn)生興奮性突觸后電位(EPSP)，而與錐體細胞的胞體構成抑制性突觸聯(lián)系，并產(chǎn)生抑制性突觸后電位(IPSP)。這樣無數(shù)個興奮性和抑制性突觸后電位的總和就構成了皮層的電活動，即EEG所記錄到的電位活動。但在癲癇灶內(nèi)，發(fā)作間期單個神經(jīng)元卻顯示有一種特殊的電現(xiàn)象，即發(fā)作性去極化偏移(paroxysmal depolarization shift，PDS)，PDS可能是由于癲癇灶內(nèi)神經(jīng)元產(chǎn)生反復的去極化引起的持續(xù)時間較長的高波幅和高頻率(可達500次／秒)棘波放電。而PDS的產(chǎn)生則反映出癲癇灶內(nèi)存在比正常腦組織大5～10倍的突觸后電位(EPSP)突觸傳遞。 目前認為PDS的產(chǎn)生可能是： ①抑制的解除； ②起搏神經(jīng)元(pacemaker neurons)的存在，如海馬CA3區(qū)或大腦皮層IV、V層的錐體細胞，它們都具有癇樣放電的潛勢。如青霉素誘發(fā)急性癲癇發(fā)作的動物病灶中，該類細胞高達90％(其中約40％直接參與同步性爆發(fā)放電，可成為癲癇發(fā)作時募集性放電的基礎)； ③局部突觸回路(local synaptic circuit)的形成，包括一些非傳統(tǒng)性突觸間的聯(lián)系如短突觸、逆放電(back fire)、樹突-樹突間的放電和非突觸間的聯(lián)系等，其共同作用都可促進神經(jīng)元的同步化放電。在PDS出現(xiàn)以后，由于病灶內(nèi)神經(jīng)元的超極化，加之周圍神經(jīng)元的抑制效應，進一步引起其鄰近區(qū)域神經(jīng)元的GABA系統(tǒng)和K＋、Cl－等離子通道功能的改變，進而使病灶周圍的神經(jīng)元也產(chǎn)生重復性的同步化異常放電。但為什么這些病灶周圍神經(jīng)元的抑制效應最終被消除而導致癲癇發(fā)作，其原因仍不明了。另外，動物癲癇模型研究發(fā)現(xiàn)，NMDA受體、cAMP和cGMP含量的升高可能對延長PDS有一定的作用，但人類癲癇發(fā)作是否存在有同樣的機制尚待進一步研究。 | |
| | 癲癇放電的擴散 |
| 關于癲癇灶內(nèi)異常放電向腦內(nèi)其他區(qū)域擴散的機制，目前主要有以下三個方面的研究。 | |
| (一)神經(jīng)細胞內(nèi)外離子分布的異常促進了瘸樣放電的擴散 癲癇發(fā)作過程神經(jīng)細胞內(nèi)外各種離子的作用，研究最多的是K+、Na+和Ca2+。在癲癇發(fā)作中神經(jīng)元的去極化使Na+內(nèi)流和K+持續(xù)外流，進而使細胞外K+急劇升高。離體海馬腦片實驗發(fā)現(xiàn)高K+環(huán)境可誘發(fā)神經(jīng)元同步化放電。如其他離子濃度保持不變，而將細胞外K+濃度由3.5 mM增至7～8mM時，可出現(xiàn)海馬內(nèi)錐體細胞區(qū)的發(fā)作間期放電。其放電的頻率在1Hz以內(nèi)，持續(xù)50～l00ms，放電的首發(fā)部位在CA3b／c亞區(qū)，并可播散到除CA4區(qū)之外的所有錐體細胞亞群。另外，大約有20％的海馬腦片具有發(fā)作間期放電和CA1區(qū)的自發(fā)性放電，但CA1區(qū)的放電(包括強直與陣攣相)主要是由CA3區(qū)的發(fā)作間期放電所激發(fā)的，而在此期間CA3區(qū)發(fā)作間期內(nèi)放電的頻率和幅度仍保持不變。但為什么細胞外高K+環(huán)境能夠引起驚厥發(fā)作，在CA3區(qū)最早出現(xiàn)的發(fā)作間期放電又如何激發(fā)CA1區(qū)和其他區(qū)域的放電等問題，以及在此過程中神經(jīng)遞質又發(fā)揮什么樣的作用等等目前仍不十分清楚。曾有作者認為，細胞外高K+環(huán)境不僅能誘導神經(jīng)元部分去極化，而且還能降低由GABA受體所介導的抑制性突觸后電位(IPSP)，同時細胞內(nèi)的K+外流又降低了后超極化電位(after hyperpolarization potential，AHP)的幅度和效應。另外，由于海馬CA3區(qū)內(nèi)的離子通道和電偶聯(lián)裝置的密度以及神經(jīng)元間反復性興奮性突觸的聯(lián)系都高于其他亞區(qū)，這就使得CA3區(qū)內(nèi)的神經(jīng)元最先出現(xiàn)發(fā)作間期的放電。同時細胞外高K+和細胞內(nèi)的高Na+可導致神經(jīng)元腫脹，使細胞外間隙縮小，進一步增加了神經(jīng)元的同步化。在各類癲癇病灶中，細胞外Ca2+濃度顯著降低并流入神經(jīng)元及膠質細胞內(nèi)。進一步的研究表明，細胞外Ca2+的減少對痼樣放電的同步化擴散及發(fā)作期放電 的維持都具有重要意義。 (二)腦內(nèi)神經(jīng)膠質細胞的保護機制失調促進了瘸樣放電的擴散 在腦組織中神經(jīng)膠質細胞的數(shù)量遠遠超過了神經(jīng)元的數(shù)量，其比例約為10比1。位于神經(jīng)元和膠質細胞膜上的Na+、K+-ATP酶在維持細胞內(nèi)外離子濃度平衡上具有重要意義。然而，研究表明在各類癲癇病灶中，當細胞外K+急劇升高時，膠質細胞和神經(jīng)元的Na+、K+-ATP酶的活性卻并沒有顯著增高的趨勢，即使在痼樣放電達峰時也是如此。但在癲癇灶周圍絹織中Na+、K+-ATP酶的活性卻在升高，這表明在癲癇灶內(nèi)的細胞膜已失去了清除細胞外K+的功能。另外，膠質細胞內(nèi)Na+、K+-ATP酶的功能異�？赡苓�會促進發(fā)作間期放電的擴展。 (三)大腦基底神經(jīng)節(jié)、腦干神經(jīng)傳導通路對癇樣放電的擴散具有調節(jié)作用 大量的研究表明癲癇的癇樣放電并非在整個腦內(nèi)呈彌漫性的擴散，而是遵循著特定的解剖生理學傳導路徑擴散。在癲癇發(fā)作過程中，癲癇的性質及臨床發(fā)作類型等都與癇性電活動有關，與腦內(nèi)特定的解剖生理學傳導路徑的激活和傳遞有關。引起癲癇發(fā)作的原因很多，但在癲癇發(fā)作過程中與之相伴隨的各種行為和動作的異常表現(xiàn)則僅僅只有有限的幾種，這提示與癲癇發(fā)作有關的解剖生理學結構和傳播路徑也可能僅僅只有幾種類型或幾大系統(tǒng)。近年來研究表明，腦基底神經(jīng)節(jié)和腦干內(nèi)神經(jīng)傳導通路是癲癇癇樣放電傳播的主要途徑，并對癇樣放電的傳播具有重要的調節(jié)作用。有關癲癇的產(chǎn)生和傳播，腦內(nèi)解剖和生理學傳導通路的具體作用可能有以下幾個方面： 1.癲癇激活區(qū)(Epiloptogenic"trigger"area) 即腦內(nèi)能被局部的電或化學刺激誘發(fā)產(chǎn)生癲癇發(fā)作活動的區(qū)域，也就是直接與癲癇發(fā)作的臨床表現(xiàn)有密切關系的區(qū)域。但在癲癇的電活動過程中它并非必須是首先激活的區(qū)域。 2．癲癇靶區(qū)(Epileptogenic"target"area) 即腦內(nèi)對癲癇活動尤為敏感或易感的區(qū)域，它是指在癲癇活動過程中第一個表現(xiàn)有發(fā)作期放電的區(qū)域。這一區(qū)域往往具有來自癲癇激活區(qū)發(fā)出的傳入纖維聯(lián)系，或者其本身具有內(nèi)在的極其復雜的神經(jīng)環(huán)路。 3．傳導通路 這是指所有參與癲癇活動的傳導和播散路徑，它包括連接癲癇激活區(qū)和癲癇靶區(qū)的神經(jīng)通路，能產(chǎn)生興奮性或抑制性反饋作用的環(huán)路，以及將癲癇的電活動傳遞到對側大腦半球的神經(jīng)通路等。 4．集合輸入系統(tǒng)(gating input) 所謂集合輸入系統(tǒng)是特指那些投射到癲癇激活區(qū)和癲癇靶區(qū)的神經(jīng)傳入或環(huán)路系統(tǒng)。其本身的存在并不一定會引起癲癇的發(fā)作，但該系統(tǒng)內(nèi)的電活動變化會導致癲癇發(fā)作閾值的改變。進一步研究表明前三者對癲癇發(fā)作的臨床類型具有一定的特異性，而集合傳入系統(tǒng)可能對各種發(fā)作類型的癲癇都具有相同的作用。 一般腦干內(nèi)的環(huán)路常常與集合輸入系統(tǒng)的功能相聯(lián)系，而端腦內(nèi)的環(huán)路則主要是癲癇激活區(qū)和癲癇靶區(qū)的組成部分。另外，橫斷動物前腦和腦干纖維連接的實驗表明：前腦內(nèi)基底神經(jīng)節(jié)系統(tǒng)和腦干內(nèi)的傳導回路在癲癇發(fā)作過程中均具有相對的獨立性，即對于部分類型的癲癇，在沒有腦干內(nèi)傳導回路系統(tǒng)的參與下，端腦內(nèi)的癲癇放電仍然存在。這也說明端腦內(nèi)的神經(jīng)環(huán)路系統(tǒng)本身就足以能夠引起癲癇活動的產(chǎn)生、擴布以及在兩側大腦半球間的傳遞。但對有些類型的癲癇，腦干內(nèi)的環(huán)路系統(tǒng)在癲癇的激活和播散上能產(chǎn)生多方面的影響。如大鼠腦干內(nèi)多個位點的局部刺激可以導致動物強直-陣攣性發(fā)作；在一些癲癇易感性動物模型中，腦干內(nèi)的一些結構對建立聽源性癲癇發(fā)作具有關鍵性的作用，特別是腦干內(nèi)聽覺傳導系統(tǒng)中的下丘，在聽源性癲癇的產(chǎn)生過程中，它可能是將聽覺性刺激轉換成驚厥性放電的重要傳入和中介結構。即便將動物端腦大范圍切除同樣會產(chǎn)生聽源性癲癇的發(fā)作。這表明腦干也同樣存在著與癲癇產(chǎn)生有關的激活區(qū)、靶區(qū)及傳統(tǒng)通路系統(tǒng)。 | |
| | 癲癇放電的終止 |
| 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)同時存在著的興奮和抑制過程，在時間、空間和強度等方面是相互配合相互制約的。研究表明在癲癇發(fā)作后腦內(nèi)可釋放出大量內(nèi)源性抗癲癇物質如β-內(nèi)啡肽(β-END)、膽囊收縮素(CCK)、腺苷、肌苷及次黃嘌呤等。它們不僅能降低神經(jīng)元的興奮性，而且還可使其形成反拗期，進而提高了下次癲癇發(fā)作的闊值。另外，動物癲癇模型研究還發(fā)現(xiàn)驚厥后腦內(nèi)的GABA、內(nèi)源性白細胞介素-l受體的拮抗劑(IL-lra)以及神經(jīng)營養(yǎng)因子(NTF)等的含量增加，而這些因子都具有拮抗神經(jīng)元興奮作用，并且對神經(jīng)細胞有營養(yǎng)和保護的作用。上述物質可能在抑制驚厥的發(fā)展和減低驚厥所造成的神經(jīng)細胞損傷中發(fā)揮作用。 | |
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| | 癲癇的神經(jīng)生化學研究 |
| 在癲癇的發(fā)生、擴散和終止過程都伴隨著許多神經(jīng)化學的改變，有關癲癇的神經(jīng)化學研究涉及生物化學的各個方面，目前主要集中在神經(jīng)遞質、與離子調節(jié)有關的細胞膜酶類、某些細胞因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子以及細胞凋亡等方面。 | |
| | 神經(jīng)遞質與癲癇 |
| 中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的遞質按其化學結構可分為氨基酸類、單胺類、乙酰膽堿和肽類。若根據(jù)其作用可簡單地分為興奮性和抑制性兩大類。谷氨酸、乙酰膽堿等為興奮性遞質；GABA、去甲腎上腺素、多巴胺、5羥色胺等為抑制性遞質。目前研究最多的，與癲癇關系密切的神經(jīng)遞質主要有GABA、興奮性氨基酸及其受體。 (一)γ-氨基丁酸(GABA) 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中GABA主要分布于錐體外系、丘腦下部、橋腦基底部和小腦，是腦內(nèi)最重要的抑制性遞質。大腦中約40％的突觸屬GABA能。GABA是由谷氨酸經(jīng)谷氨酸脫羧酶(GAD)脫去羧基生成，再經(jīng)GABA轉氨酶降解為琥珀酸半醛，最后生成琥珀酸進人三羧酸循環(huán)。GABA的合成與分解分別有賴于GAD和GABA轉氨酶。兩者均以吡哆醇(VB6)為輔酶。研究表明在人類和動物的癲癇灶內(nèi)GAD含量、活性及GABA受體的結合率均降低。如在大鼠的杏仁核點燃模型中，細胞外GABA的水平降低了60％～70％；在人類和一些動物的癲癇組織中，不僅GABA含量減少，而且神經(jīng)元或膠質細胞GABA轉運也降低約48％。現(xiàn)已明確腦局灶性GABA介導的抑制減弱會引起部分性發(fā)作；全腦GABA介導的抑制減弱會引起全身性發(fā)作。 GABA通過GABA受體起作用，GABA受體分A、B兩型。GABA與GABAA受體結合，引起突觸后膜氯離子通道啟開，Cl－內(nèi)流，產(chǎn)生抑制性突觸后電位，抑制神經(jīng)元放電。GABAA受體在神經(jīng)系統(tǒng)中分布廣泛，微電泳導入GABA，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)各部位的神經(jīng)元都有抑制作用。GABAA受體是由GABA識別位點、苯二氮卓類識別位點和Cl－通道三部分組成的復合體。GABA受體拮抗劑荷包牡丹堿、Cl－通道阻斷劑印防己毒素(picrotoxin)和苯二氮卓類識別位點反相激動劑都有致驚厥作用；而GABA受體激動劑、苯二氮卓類識別位點激動劑和Cl通道開放劑都具有抗驚厥作用。GABAB受體主要分布于突觸前末梢，是G蛋白偶聯(lián)的自身 受體(autoreceptors)，調節(jié)突觸前GABA的釋放，介導突觸前抑制。GABA主要通過GABAA受體起抑制作用，而經(jīng)GABAB受體介導的抑制作用微乎其微。在化學致癇動物模型中，發(fā)現(xiàn)苯二氮卓類GABA受體離子通道復合體的功能失調。因此人們推測，由GABA所介導的腦內(nèi)抑制系統(tǒng)的功能障礙可能是癲癇產(chǎn)生的重要原因之一。 一些常用的抗癲癇藥物如苯巴比妥、丙戊酸、苯二氮卓類等可以通過調節(jié)GABA受體或增加GABA的濃度來產(chǎn)生抗癲癇作用。與GABA相似的乙烯GABA(氨已烯酸VGB)也可以作為GABA轉氨酶的底物，并且使GABA轉氨酶受到不可逆的抑制，使GABA的降解速度減慢，突觸前末梢GABA含量增加，GABA釋放增多，增強神經(jīng)系統(tǒng)的抑制功能。實驗證明動物服用VGB后，腦脊液中GABA含量增加2～3倍。最近，核磁共振光譜分析也發(fā)現(xiàn)服用VGB的癲病病人和正常受試者枕葉皮層GABA含量升高2～3倍。VGB能夠通過血腦屏障，毒副作用較少，已經(jīng)成為作用于GABA能神經(jīng)的確切有效的抗癲癇藥。其他新型抗癲癇藥如替加平(tiagabine)、非氨酯(felbamate)、妥泰(托吡酯topiramate)加巴噴丁(gabapentin)等的抗癲癇作用都與GABA或GABA受體有一定的關系。 GABA系統(tǒng)的抑制作用具有年齡依賴的發(fā)育階段性特點，如其受體所介導的抗癲癇功能在幼年期較成年期顯著不足，甚至其GABAA受體被激活時反而會產(chǎn)生致驚作用。有作者認為過量的激活GABA系統(tǒng)可因抑制過度而產(chǎn)生失神發(fā)作，如GABA動物模型即屬此類。又如未成熟動物腦內(nèi)誨馬的抑制性中間神經(jīng)元，由于受GABA能神經(jīng)元間反復的突觸聯(lián)系反而產(chǎn)生興奮性作用。 (二)興奮性氨基酸及其受體 實驗證明腦內(nèi)注射谷氨酸或天冬氨酸可以引起動物驚厥；人工合成的天冬氨酸類似物NMDA，與谷氨酸結構相似的氨基酸：海人藻酸(kainic acid，KA)、使君子酸(quisqualic acid，QA)等興奮性氨基酸受體激動劑同樣可以誘發(fā)不同種屬的動物產(chǎn)生驚厥。體外用谷氨酸激活海馬腦片神經(jīng)元可以引起瘸樣放電。上述興奮性氨基酸的致瘸作用都可以被其受體拮抗劑阻斷。 NMDA受體與癲癇關系最密切，實驗證明選擇性NMDA受體拮抗劑和其他抑制NMDA受體介導反應的藥物對多種動物發(fā)作模型都具有抗驚作用。而且發(fā)現(xiàn)NMDA競爭性拮抗劑的抗驚強度與其對受體的親和力強弱有密切相關關系。根據(jù)外源性配基受體結合實驗和拮抗劑的研究將興奮性氨基酸受體分為五種亞型：NMDA受體、KA受體、(氨基-3-羥基金-甲基異惡唑-4-丙酸(AMPA)受體、2-氨基-4-磷�；∷�(AP4)受體和1-氨基-環(huán)戊基-1，3-二羧酸（ACPD)受體。前四種受體與離子通道偶聯(lián)，統(tǒng)稱為離子型受體。NMDA受體與鈣通道相偶聯(lián)；AMPA／KA受體與鈉通道相偶聯(lián)又稱非NMDA受體。ACPD受體與G-蛋白偶聯(lián)，參與磷酸肌醇的代謝調節(jié)，與第二信使系統(tǒng)有關，稱代謝型受體。AP4受體是突觸前自身受體，通過抑制谷氨酸的釋放阻斷興奮性的突觸傳遞。 由于神經(jīng)細胞膜上的NMDA是以受體-通道復合物的形式存在的，其上也必然存在著若干功能性的調節(jié)位點，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的NMDA受體調節(jié)位點主要有：①NMDA類激動劑結合位點；②非競爭性拮抗位點；③Mg2+結合位點；④聚胺結合位點；⑤甘氨酸結合位點；⑥其他如Zn2+和H+結合位點等。因此，通過對上述這些的結合位點的拮抗劑研究，可為治療與 NMDA受體有關的神經(jīng)系統(tǒng)疾病如癲癇提供新的途徑。如目前已用于臨床的新型抗癲癇藥物拉莫三嗪(lamotrigine)，其主要機制就是通過阻斷突觸前Na+通道來降低興奮性氨基酸谷氨酸的過度釋放，實現(xiàn)治療癲癇的目的。已有不少的學者認為應用NMDA受體的拮抗劑來預防和治療癲癇的產(chǎn)生，這不僅是一些經(jīng)典的抗癲癇藥物所不具備的，而且也為今后治療一些難治性癲癇提供了新的途徑和方法。隨著人們對NMDA受體功能、亞基結構以及其表達基因的不斷深入研究，通過基因調節(jié)和修復來防治癲癇和其他一些與之相關的神經(jīng)系統(tǒng)損傷性疾病的觀點，已越來越受到人們的廣泛重視。 在正常生理狀態(tài)下，NMDA受體不僅可調節(jié)神經(jīng)元的存活、發(fā)育、分化及神經(jīng)元回路和細胞結構，而且對神經(jīng)元的可塑性的形成也具有調節(jié)作用。進一步研究證實，在發(fā)育過程中NMDA受體具有年齡依賴的階段性特點，這有可能與年齡所依賴的癲癇的易感性有關。應用放射性配基及電生理的研究發(fā)現(xiàn)，在動物發(fā)育的不同時期，腦內(nèi)NMDA受體的密度具有明顯的變化，一般NMD52667788.cn/shiti/A受體的密度在幼年期高于成年期，出生后2～4周內(nèi)呈現(xiàn)一過性高峰。在人類出生后的1～2年，大腦皮層內(nèi)NMDA受體的含量增至峰值，在10歲以后則以每10年9％的速率遞減。另外，神經(jīng)系統(tǒng)對NMDA的敏感性也具有發(fā)育上的年齡依賴性特點。如給不同年齡段的大鼠腹腔內(nèi)注射NMDA發(fā)現(xiàn)，出生后7～12天的大鼠最為敏感，并可出現(xiàn)全身強直陣攣性發(fā)作，而生后18天的大鼠卻對此敏感性大大降低。又如大鼠海馬CA3區(qū)灌注NMDA實驗發(fā)現(xiàn)，出生后第一天的大鼠即可在CA3區(qū)出現(xiàn)癇樣放電，并在生后2周左右放電達峰值。進一步的研究提示神經(jīng)系統(tǒng)對NMDA敏感性的年齡依賴性變化可能與Mg2+對NMDA受體的抑制作用有關，如在幼年時期Mg2+對NMDA受體的阻滯作用很弱并導致聚胺結合位點的敏感性增高，結果使發(fā)育中的腦組織對NMDA的敏感性增高。 (三)神經(jīng)肽類 隨著人們對腦內(nèi)神經(jīng)肽類物質的不斷發(fā)現(xiàn)和認識，大量的研究表明神經(jīng)肽類物質的變化與癲癇的產(chǎn)生具有十分密切的相關關系。業(yè)已證實在人類和動物的大腦皮層和海馬等區(qū)域內(nèi)廣泛存在著神經(jīng)肽和經(jīng)典神經(jīng)遞質共存的神經(jīng)細胞群。它們彼此相互作用并共同調節(jié)著神經(jīng)元的興奮和抑制過程。如阿片肽類受體的激動劑注入動物腦內(nèi)可產(chǎn)生驚厥發(fā)作和EEG上的癇樣放電；外源性腦啡肽有致癇作用。腦腸肽CCK-8能明顯促進培養(yǎng)的鼠腦皮質突觸體和胚胎腦皮質神經(jīng)細胞釋放GABA；而生長抑素的作用相反，抑制GABA的釋放。有人報導手術刀除的癲癇灶內(nèi)CCK含量減少。CCK對培養(yǎng)的神經(jīng)細胞用谷氨酸或NMDA誘導的Ca2+濃度增高具有抑制作用，而阿片肽卻有促進作用。如此各種不同的神經(jīng)肽類物質對癲癇的產(chǎn)生促進或抑制作用，表明神經(jīng)肽的平衡失調可能是癲癇發(fā)生的重要機制之一。相信隨著人們對神經(jīng)肽類物質與癲癇相互關系的不斷認識和了解，將為治療癲痼開拓更新的思路。 | |
| | 離子轉運，膜蛋白、脂類基質與癲癇 |
| 近年來發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)細胞突觸的膜蛋白中一些與離子轉運和氧化磷酸化相關聯(lián)的酶及其受體與癲癇有關。如cAMP依賴的蛋白激酶，Ca2+-鈣調素所介導的膜蛋白磷酸化及其受體、通道蛋白(channel protein)及細胞色素C激酶等。在一些動物實驗中發(fā)現(xiàn)各類癲癇發(fā)作中均伴隨著各種膜蛋白的磷酸化過程，并且可以引起腦內(nèi)cAMP含量的升高。另外，位于神經(jīng)細胞和膠質細胞膜上的脂類基質在癲癇的產(chǎn)生中也起一定的作用，如一些抗神經(jīng)節(jié)苷脂(特別是GMl)的抗血清可造成癲癇發(fā)作；一些與神經(jīng)節(jié)苷脂具有較強親和力的神經(jīng)毒素亦有一定的致驚作用等。 | |
| | 細胞因子與癲癇 |
| 關于細胞因子與癲癇的關系目前研究最多的是白細胞介素-1(interleukin-1，IL-1)。腦組織內(nèi)的血管內(nèi)皮細胞、小膠質細胞、星形細胞以及神經(jīng)細胞均可合成IL-1。IL-1有IL-1。和IL-1β兩種亞型，它們均可作用于IL-1受體。有關IL-1與癲癇產(chǎn)生的機制仍在探討之中并已形成了主要的兩種傾向：一是IL-l通過促進NMDA受體激活機制，使細胞內(nèi)游離鈣濃度增加而增強神經(jīng)細胞的興奮性；二是IL-1通過增加神經(jīng)元GABA源性的抑制作用，進而增加CAl區(qū)錐體細胞突觸后的抑制作用。 | |
| | 神經(jīng)營養(yǎng)因子與癲癇 |
| 神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophic{actors，NTFs)是一類能促進和維持特異性神經(jīng)元生長、存活、分化和突觸可塑性的多肽。目前研究較多的有腦源神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、神經(jīng)營養(yǎng)因子-3、-4、-5(NT-3、NT-4、NT-5)、堿性成纖細胞生長因子(bFGF)等。 NGF、BDNF、NT-3分別與原癌基因Trk族產(chǎn)物酪氨酸蛋白激酶受體TrkA、TrkB和TrkC有特異性高親和力結合。 NTFs及其受體TrkB和TrkC在成年的海馬組織中具有很高的表達，它們不僅對神經(jīng)元凋亡有保護作用，而且對突觸的活動以及神經(jīng)網(wǎng)絡的調節(jié)等具有重要意義。如BNDF和NT-3在體外培養(yǎng)的海馬神經(jīng)細胞和海馬腦片組織中，可快速增加細胞內(nèi)的鈣離子濃度，促進神經(jīng)遞質的釋放，增強神經(jīng)元的興奮活動。在癲癇病灶中不僅存在有神經(jīng)細胞的死亡、病理學性的神經(jīng)纖維發(fā)芽、突觸的重建以及新神經(jīng)網(wǎng)絡的重構等，同時還伴有NTFs的增加。在點燃或卡因酸致驚產(chǎn)生的邊遠系統(tǒng)的癲癇動物模型中，在海馬部位的NGF和BDNF的基因表達均有增加。由此看來，NTFs不僅與癲癇的發(fā)生產(chǎn)生一定的影響，而且還對驚厥后神經(jīng)元的可塑性，神經(jīng)網(wǎng)絡的重構，驚厥易感性的形成等等都具有重要的影響。 | |
| | 癲癇與細胞凋亡 |
| 在癲癇動物模型中已經(jīng)觀察到細胞凋亡現(xiàn)象，特別是癲癇持續(xù)狀態(tài)模型，DNA凝膠電泳顯示典型的DNA片段，光鏡和電鏡檢查有凋亡細胞形態(tài)學特征，銀染色鑒定該細胞為"死亡細胞"，流式細胞儀和TUNEL染色都顯示有DNA片段，目前已知癲癇的細胞凋亡與即刻-早期基因和bcl-2家族基因有關，此外p53基因和myc基因也在細胞凋亡過程起一定的作用。 (一)即刻-早期基因(immediate-early genes，lEGs) 近年來在一些癲癇動物模型上發(fā)現(xiàn)動物發(fā)作后腦內(nèi)的IEGs如c-fos、c-jun、和zif286等的表達很快出現(xiàn)，并達到高峰，但很快又回到基礎水干。一般認為IEGs的表達是細胞對外界刺激的反應，IEGs的表達產(chǎn)物可以進入細胞核，與目標基因結合來調節(jié)這些基因的表達，產(chǎn)生一系列的生物學效應。在一些癲癇持續(xù)狀態(tài)的模型中發(fā)現(xiàn)IEGs的表達與神經(jīng)元的丟失一致。文獻報導大鼠腦組織中IEGs的mRNA表達可能與其海馬內(nèi)的遲發(fā)性神經(jīng)元死亡有關。動物實驗證實IEGs中c-jun能誘導細胞凋亡。有人認為NMDA受體的開放是誘導細胞內(nèi)IEGs表達的關鍵。 在不同的癲癇模型或不同發(fā)育時期，腦內(nèi)各個區(qū)域lEGs的表達程度具有一定的差異。因此，可借助lEGs的mRNA轉錄情況及其所表達的蛋白質作為標記，來追蹤和探索各類動 物癲癇發(fā)生發(fā)展的神經(jīng)傳導通路。另外，c-fos和c-jun還可能參與一些神經(jīng)肽類物質基因轉錄的調控，如應用反義寡聚核苷酸，可改變培養(yǎng)神經(jīng)細胞中由IL-1所誘發(fā)的內(nèi)源性阿片肽的基因表達和肽類的分泌。 (二)Bcl-2家族基因 Bcl-2家族基因包括Bcl-2、Bcl-xl、Bcb-xs、Bax等。Bcl-2對細胞調亡有保護作用，而Bax作用相反，它促進細胞凋亡。在大鼠癲癇持續(xù)狀態(tài)模型中發(fā)現(xiàn)Bcl-2和Bcl-xl的mRNA升高，而Bax的mRNA下降，提示Bcl-2家族基因對癲癇持續(xù)狀態(tài)后神經(jīng)細胞的存亡起調節(jié)作用。 癲癇的發(fā)病因素是多方面的，腦內(nèi)存在著大量影響神經(jīng)元興奮性和抑制的物質，它們相互作用維持腦內(nèi)興奮和抑制的平衡。任何先天或后天因素如果影響了它們的平衡，就有可能導致驚厥或癲癇。目前觀察到的腦內(nèi)各種生物化學改變多數(shù)是癲癇發(fā)作后的繼發(fā)性變化，它為闡明驚厥性腦損傷提供重要理論依據(jù)，也為防治驚厥性腦損傷提供了線索。但是真正啟動癲癇發(fā)作的"因子"是什么?是什么"物質"使發(fā)作間期的腦突然發(fā)作起來?目前尚無定論，進一步研究癲癇發(fā)作的機理，為尋找治療癲癇的藥物，防止癲癇發(fā)作將有重大意義。 | |
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| | 癲癇的遺傳基因研究 |
| 近年來，隨著遺傳學和分子生物學的進展，癲癇遺傳基因的研究取得一些可喜的成就。除許多由于基因突變引起的遺傳代謝疾病可伴有癲癇發(fā)作外，40％～50％原因不明的特發(fā)性癲癇與遺傳相關，可見遺傳因素在癲癇發(fā)病中起著十分明顯和重要的作用。 癲癇的遺傳機制相當復雜，癲癇幾乎可以通過人類各種遺傳模式遺傳，如簡單的單基因常染色體顯性或隱性遺傳、性連鎖顯性或隱性遺傳以及多基因(多因素)遺傳。此外，一些非典型的遺傳方式如染色體畸變、等位基因擴張、線粒體基因組突變等也可以將癲癇傳給下一代。已有不少的研究提示遺傳因素可能是通過多種途徑最終導致癲癇發(fā)病。單基因或多基因的缺陷會造成基因功能的改變，進而引起個體在不同發(fā)育階段出現(xiàn)腦內(nèi)異常改變，如神經(jīng)遞質的代謝異常，受體的異常，神經(jīng)元發(fā)育過程繁殖、分化或遷移的異常，神經(jīng)元內(nèi)某些細胞器的結構或功能異常，神經(jīng)元內(nèi)某些異常物質的過度堆積，染色體的異常以及某些離子通道的異常等等。這些異常的變化都可能以不同的方式和不同的程度影響神經(jīng)元的興奮性，在與環(huán)境因素(后天因素)的相互作用中，最終使個體表現(xiàn)出各種各樣的癲癇發(fā)作形式。通常在大部分被認為與遺傳有關的癲癇中，其特征性的臨床表現(xiàn)總是與患者的年齡存在有一定的相關關系，提示癲癇的遺傳表現(xiàn)可能與個體年齡依賴性的神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育有一定關系。 現(xiàn)今癲癇遺傳性的研究主要涉及以下兩個方面；①神經(jīng)元過度興奮性的遺傳機制，如神經(jīng)元的電壓依賴性離子通道；皮層區(qū)域或皮層下環(huán)路系統(tǒng)中興奮性和抑制性突觸的傳遞；各種神經(jīng)調節(jié)因子對神經(jīng)元過度興奮的作用機制；神經(jīng)元的遷移和突觸連接以及細胞內(nèi)信號系統(tǒng)對神經(jīng)元過度興奮性的作用機制等；②家譜和基因分析，家譜分析主要通過積累有癲癇病史的家系，進行連鎖分析，確定其是否存在家族遺傳的特性及其遺傳學規(guī)律；基因分析主要是應用可獲得的基因標記物來探測患者是否存在與癲癇遺傳相關的基因異常表現(xiàn)。 根據(jù)Prasad統(tǒng)計可以遺傳的染色體和基因定位已明確的癲癇近40種，其中包括：①特發(fā)性和癥狀性全身性癲癇如青少年肌陣攣性癲癇、良性家族性新生兒驚厥、兒童失神發(fā)作、特發(fā)性全身性癲癇和伴高熱驚厥的全身性癲癇等；②部分性癲癇如常染色體顯性夜間發(fā)作性額葉癲癇、中央-顳葉棘波放電兒童良性癲癇、良性嬰兒家族性驚厥等；③進行性肌陣攣性癲癇。它包括Unverricht-Lundborg病、Lafora病、Gaucher病、肌陣攣癲癇破碎紅肌纖維病、粘脂病I型、神經(jīng)蠟樣質脂褐質沉積癥等；④染色體畸變和腦發(fā)育異常，如結節(jié)性硬化癥、性連鎖無腦回畸形、無腦回畸形、Down綜合征、Wolf-Hirschhorn綜合征、Angelman綜合征、Fragile X綜合征等；⑤線粒體病和代謝病，如線粒體腦病-乳酸血癥-卒中樣發(fā)作，吡哆醇缺乏癥、生物素酶缺乏癥和非酮性高甘氨酸血癥等；⑥其他，如Rasmussen腦炎、抗藥性難治性發(fā)作。 隨著人類基因組研究的進展，各國學者也在繪制特發(fā)性癲癇的基因圖譜，首先要篩選出先征者家系中與其癲癇類型相似的受累成員，再用已知的與癲癇遺傳有關的DNA標記物(主要有染色體6p、8q、16p、1q、20q、2lq、lOq等)以及在動物實驗中已證實與癲癇遺傳有關的DNA標記物(主要為與小鼠棘波基因座同源的一些染色體位點如1q、2q、llp、12q、15q、16p等)進行家系基因篩查。對于通過上述的家系基因篩查呈現(xiàn)陰性結果的患者，還可進一步運用PCR／微小衛(wèi)星序列對其部分剩余的基因組進行篩查。由此不難看出，在家系基因篩查過程中對于候選基因的不斷開發(fā)和研究，不僅能夠為癲癇基因診斷提供更多的選擇途徑，而且還能在基因篩查過程中更快的檢測出與癲癇和其他疾病有關的基因突變位點。如Noebels等在小鼠癲癇易感性動物模型上的研究發(fā)現(xiàn)了近20種自發(fā)性單基因座的突變與某些特殊癲癇表型有關。另外也有不少學者正在試圖通過應用分子克隆技術來尋找癲癇疾病中一些與癲癇發(fā)作機制有關的受體或神經(jīng)細胞離子通道的基因。這些研究將為人類癲癇的基因位點的確立帶來新的突破。 由于臨床上癲癇的遺傳具有高度的異質性，因此有關癲痼的遺傳學研究，不僅要對與癲癇有關的遺傳基因進行更深入的探討和研究，基因對癲癇發(fā)病機制的研究也是十分重要的。因為神經(jīng)細胞的興奮性可能是由多基因操縱和控制的，這就有必要探索這些因素之間的相互關系和作用，為癲癇的預防和治療提供重要的理論基礎。將遺傳學、分子生物學與神經(jīng)生物學結合起來研究癲癇的發(fā)病機理，預期可以在不遠的未來會取得突破性進展。 | |
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| | 癲癇的診斷 |
| 絕大多數(shù)癲癇病人體檢和神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常發(fā)現(xiàn)。發(fā)作時的癥狀是診斷的重要依據(jù)。因此，癥狀的描述要詳盡，確切可靠。但病人發(fā)作時大多數(shù)有意識障礙，難以描述發(fā)作時的情景，往往要從家屬或目擊者那里獲得診斷所需的細節(jié)。過去史要包括出生前、圍產(chǎn)期、新生兒期詳細情況，以及嬰幼兒期的發(fā)育情況。詳問腦損傷史，特別是外傷、感染、中毒史。家族史著重于發(fā)作性疾病和遺傳特征。 癲癇的診斷首先要明確發(fā)作的癥狀是否是癲癇，發(fā)作屬于哪一類型，是否存在致瘸病灶，是否有誘因。力求找出病因，注意不要忽略腦瘤、感染、腦寄生蟲病、代謝紊亂、先天性代謝異常等疾病。病史不確切，體檢又無異常發(fā)現(xiàn)時，往往需要借助于一些特殊的儀器檢查。 | |
| | 腦電圖(EEG) |
| EEG是癲癇診斷的最基本和最常用的檢查方法�？梢源_定癲癇的性質，也可以幫助發(fā)作的分類。描記時間不應少于30分鐘，應有清醒和睡眠的圖形，許多發(fā)作型在入睡時異常波形明顯增多。必要時可做24小時EEG監(jiān)測以提高診斷水平。EEG異常波形(棘波、尖波、棘慢復合波、尖慢復合波、高幅陣發(fā)性慢波)的存在有利于排除非癲癇性發(fā)作性疾患。在癥狀性癲癇，EEG可發(fā)現(xiàn)病灶的部位，但不能判明病變性質。EEG和錄像同時在屏幕上顯示可供直接判斷發(fā)作類型、放電起源部位及其擴散情況。 傳統(tǒng)的EEG根據(jù)電極放置的部位不同，主要有顱外的頭皮電極和特殊電極以及顱內(nèi)電極。特殊電極有蝶骨電極、鼻咽電極和卵圓孔電極。顱內(nèi)電極包括硬膜下電極和腦內(nèi)深部電極。硬膜外電極可通過移動電極部位和適當?shù)碾姶碳矸治龊痛_定腦的功能定位，這對設計和界定手術切除范圍有重要的指導意義。為了將EEG上記錄到的電活動與臨床癲癇發(fā)作的癥狀聯(lián)系起來，采用腦電-錄像同步長程監(jiān)測技術可更準確的觀察到癲癇放電的開始、擴散和終止過程以及出現(xiàn)的時間、變化過程、持續(xù)的長短以及與睡眠周期的關系，分析其與臨床發(fā)作過程的對應關系。 | |
| | 腦磁圖(MEG) |
| 腦磁圖是20世紀90年代中期發(fā)展起來的一種無創(chuàng)傷腦電和腦功能診斷方法。它測定的是腦磁場信號，測量神經(jīng)元的正切磁場，和腦平面成切向的電流；反映細胞內(nèi)的電流。EEG測量的是體積電流即細胞外電流，由于頭皮導電率各不相同，EEG的信號會產(chǎn)生失真，信號源的定位有一定困難。而腦磁場信號可以穿透頭皮，收集各個部位點的磁場強度，再經(jīng)過計算機處理成腦斷面圖像，可以大大提高定位的精確度，因此腦磁圖用于腦內(nèi)信號源定位較為理想。但大腦產(chǎn)生的磁場信號極其微弱，需要較為復雜的儀器，設備費用昂貴，使用受條件限制。 | |
| | 神經(jīng)影像學檢查 |
| (一)計算機體層掃描(CT) CT能直接顯示活體腦的結構，因此對癲癇病因的研究有很大幫助。現(xiàn)已普遍用于癲癇檢查，不同作者報導異常發(fā)現(xiàn)率差異較大，在20％到70％之間，可以發(fā)現(xiàn)病灶如腦軟化灶、腦腫瘤、腦梗死灶、腦膿腫等，或腦內(nèi)結構異常如神經(jīng)元異位、胼胝體發(fā)育不良、透明隔缺損、腦血管畸形、腦畸形等。螺旋CT采用三維動態(tài)成像技術比常規(guī)CT發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)異常率要高一些。 (二)磁共振(MR) MR比CT敏感，對腦結構的顯示更細致，適用于腦內(nèi)病灶和腦內(nèi)結構的檢查，癲癇患者的陽性率在30％～80％。特別是顳葉癲癇檢查的陽性率比常規(guī)CT高4～5倍。此外MR對神經(jīng)系統(tǒng)變性和腦發(fā)育畸形也有較大價值。 (三)單光子發(fā)射斷層掃描(SPECT)和正電子發(fā)射斷層掃描(PET) SPECT和PET都是用放射性示蹤劑的計算機斷層掃描成像技術。SPECT用的是能直 接放出(射線的放射性核素如123I、99mTe、56Ga等。用 γ照相機通過斷層掃描和圖像重建技術可以測定局部腦血流。多數(shù)病人癲癇發(fā)作期腦血流增加，發(fā)作間期腦血流減少。PET所用放 射性核素均能發(fā)射正電子如11C、13O、14N、15F等，這些都是人體的重要組成成分，因此，PET不僅能測定局部腦血流，還能測量腦代謝的變化和腦受體功能。癲癇病人發(fā)作時腦血流和代謝均明顯增加，發(fā)作后和發(fā)作間期腦血流和代謝均受到抑制，腦血流減少，代謝減緩。通過PET檢查可以獲得病人眩血流和腦代謝的資料，有助于癲癇灶的定位。 神經(jīng)影像學檢查結合EEG或腦磁圖改變可對癲癇灶和癲癇病灶的相互關系進行分析判斷更有利于癲癇病灶的定位。20世紀90年代后期出現(xiàn)的腦功能成像不僅顯示腦形態(tài)學變化的信息，而且還可以同時顯示腦功能方面改變的信息，這使人們對癲癇病灶和癲癇源的早期診斷提供了重要的手段。 | |
| | 神經(jīng)心理學的檢查 |
| 目前神經(jīng)心理學檢查已經(jīng)成為癲癇患者的重要檢查項目，主要是對癲癇患者患病前后，抗癲癇藥物治療前后或者手術前后的各種心理、精神和行為等的調查和分析研究。神經(jīng)心理學檢查不僅有助癲癇的定性和定位診斷，而且針對病人的心理障礙可以進行心理治療，減少發(fā)作頻率，改善病人的生存質量。 | |
| | 家譜和遺傳基因的分析 |
| 近年來已發(fā)現(xiàn)了多種與遺傳有關的癲癇、癲癇綜合征以及癲癇性腦病，同時也已經(jīng)從分子水平上發(fā)現(xiàn)了數(shù)十種與癲癇發(fā)病有關的遺傳或變異基因。因此，通過家譜分析和遺傳基因的檢測不僅有助于從分子水平闡述癲癇的發(fā)病機理，而且也可以在分子水平上對癲癇做出明確的診斷，并指導疾病的遺傳咨詢，同時為基因治療癲癇和預防控制家族性癲癇的發(fā)病提供了重要的科學依據(jù)。 | |
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| | 癲癇的治療 |
| | 抗癲癇藥物的研究 |
| (一)抗癲癇藥(AED) 由于癲癇的病因和發(fā)病機制迄今仍處于探索之中，因此，癲癇的治療主要是對癥治療，用抗癲病藥控制發(fā)作。19世紀末到20世紀初溴化物是主要的抗癲癇藥物，1912年德國Haupt-mann發(fā)現(xiàn)長期使用苯巴比妥(Phenobarbital，PB)可以減少驚厥的發(fā)作頻率，以后PB逐漸取代溴劑成為治療癲癇的主要藥物。20世紀30年代末期Putnam和Merritt建立了最大電休克驚厥動物模型，報導了無鎮(zhèn)靜作用的苯妥因(phenytoin，PHT)有抗癲癇作用。從此，PB和PHT．成為臨床最常用的AED。20世紀50年代發(fā)現(xiàn)苯二氮卓類藥物(benzodiazepines，BDZ)具有抗驚厥作用，陸續(xù)合成了安定(diazepam)、硝基安定(nitrazepam)、氯硝安定(clonazepam)以及后來合成的氧異安定(clobazepam)等。20世紀50年代后期臺成了卡馬西平(carbamazepme，CBZ)，20世紀60年代實驗證明它具有抗驚厥作用。經(jīng)臨床試用它對復雜性部分發(fā)作、全身性大發(fā)作和部分性發(fā)作效果都很好，很快成為一線AED，大有取代PHT之趨勢。1962年年輕的法國學者Eymard在研究凱林(khelline)衍生物治療癲癇過程中，偶然發(fā)現(xiàn)作為凱林溶劑的丙戊酸(valproic acid，VPA)具有明顯的抗驚厥作用。VPA首先在法國開始臨床試用，它對全身性大發(fā)作和失神發(fā)作都有效，毒副作用也比較少見，很快得到推廣應用，成為一線AED。 目前一般將60年代以前合成的AED如PB、PHT、CBZ、VPA等稱謂老AED或稱一線AED。PB、PHT、CBZ和VPA也是目前最為廣泛應用的AED。最近，有些發(fā)達國家，由于PB和PHT的一些副作用，已將其列入二線AED，僅將CBZ和VPA列為一線AED，而且更多地選用一些新AED。 新AED往往指近十幾內(nèi)年，根據(jù)癲癇發(fā)病和藥物作用機理而設計、合成的一些化合物。近年來發(fā)現(xiàn)具有抗驚厥作用的化合物越來越多，開始臨床觀察的化合物已有二十余種，其中有些已在美國、歐洲、加拿大或日本獲準作為抗癲癇藥用于臨床，如拉莫三嗪(lamotrigine，LTG)、加巴噴丁(gabapentin，GBP)、非氨酯(felbamate，F(xiàn)BM)、塞加賓(tiagabine，TGB)、氨己烯酸(vigabatrin，VGB)、托吡酯(topiramate，TPM)、奧卡西平(oxcarbazepine，OCBZ)、氧異安定(clobazam，CLB)、唑尼沙胺(zonisamide，ZNS)以及最近在歐美國家應用的左乙拉西坦(levetiracetam)等。新抗癲癇藥臨床應用時間不長，價格都比較昂貴，主要用于難治性癲癇，作為一線AED的添加藥。這些新抗癲癇藥還需要長期的臨床觀察，進一步確定其療效和副作用。 目前臨床比較常用和推廣應用的抗癲痼藥物也就六七種之多。因此，相對于癲癇在人群中較高的患病率和癲癇臨床表現(xiàn)的多樣性而言，抗癲癇藥物的研究和開發(fā)已日益受到人們的廣泛關注。 (二)抗癲癇藥作用機理的研究 抗癲癇藥物的作用機制大致分為三種途徑： ①調節(jié)電依賴性離子通道，特別是對Na+或K－通道的抑制作用，進而影響神經(jīng)細胞膜的動作電位、電活動的傳播以及陣發(fā)性放電等； ②增強抑制性神經(jīng)介質的抑制功能，特別是GABA對神經(jīng)元的抑制功能； ③降低興奮性氨基酸特別是谷氨酸等對神經(jīng)元的興奮作用，主要包括競爭性和非競爭性NMDA受體的拮抗劑。但多數(shù)AED都可能同時通過多種途徑來實現(xiàn)其抗癲癇作用。 隨著分子生物學研究的進展，使人們能夠在分子水平上對抗癲癇藥物的作用機制有了更深入的了解，就目前臨床常用的各種抗癲癇藥物而言，其分子生物學作用機制主要有以下內(nèi)容： ①抑制電壓依賴的鈉離子通道，如PHT、CBZ、FBM、LTG、ZNA等； ②通過非NMDA受體系統(tǒng)抑制鈉離子通道，如TPM等； ③通過NMDA受體系統(tǒng)抑制鈉離子通道，如FBM等； ④抑制低閾值的T型電壓依賴性鈣流，如ESM、ZNA等； ⑤增加GABA-α受體介導的氯離子流動，如PB、FBM、TPM等； ⑥抑制突觸前GABA遞質的再攝取，如TGB等； ⑦通過抑制GABA轉氨基代謝而增加腦內(nèi)GABA的含量，如VPA、VGB等； ⑧通過一些尚不明了的機制增加腦內(nèi)GABA的含量，如GBP、TPM等； ⑨抑制腦內(nèi)碳酸酐酶的活性，如乙酰唑胺(acetazolamide)等。 (三)藥代動力學研究 抗癲癇藥藥代動力學研究是癲癇治療的一大進步。掌握一些藥代動力學的基本知識，有助于指導臨床合理用藥，提高藥物療效。影響藥代動力學的因素是多方面的，有些可以預測，有些則難以預測。病人之間個體差異很大時，用同一劑量藥物治療顯然得不到完全一致的療效。因此通過治療藥物監(jiān)測，實行個體化給藥方案，可以大大提高藥物療效。 | |
| | 癲癇的外科治療 |
| 對于難治性癲癇可以采取外科手術，主要包括經(jīng)典的外科手術治療和腦立體定向損毀治療。但不論何種方法其控制癲癇發(fā)作的理論基礎是對癲癇病灶的切除或損毀和阻斷癲癇放電的傳導路徑。因此，手術治療癲癇的關鍵并非只是手術本身，更為重要的是術前對癲癇病灶以及癲癇電活動傳導路徑的準確定位和評估。這其中包括手術適應證的正確選擇，神經(jīng)電生理的監(jiān)測，神經(jīng)影像學的檢查，神經(jīng)心理學的分析評估，以及對術后可能導致的各種并發(fā)癥和后遺癥的綜合分析和判斷等。一般外科手術治療癲癇的常用方法主要有前顳葉局部切除術，顳葉外側皮質切除術、大腦半球切除術、腦胼胝體切開術、軟腦膜下皮質橫切術等。腦立體定向手術治療癲癇主要有X-刀和卜刀。 | |
| | 迷走神經(jīng)刺激術(Vagus Nerve Stimulation，VNS)及其在癲癇治療中的應用 |
| VNS方法治療癲癇的主要理論基礎源于刺激皮膚和其他一些感覺傳入纖維可影響腦電的同步化及睡眠周期。由于腦電活動的高度同步化是癲癇發(fā)作的重要電生理特征，這也就激發(fā)了人們試圖通過對迷走神經(jīng)加以適當?shù)拇碳韺崿F(xiàn)控制和預防癲癇發(fā)作的設想。目前，從解剖學、神經(jīng)電生理學、神經(jīng)遞質和分子生物學方面對VNS調節(jié)和控制癲癇發(fā)作的機制已做了大量工作。 為了避免VNS對患者呼吸及循環(huán)等系統(tǒng)的不良影響，臨床上一般選擇刺激右側迷走神經(jīng)。目前國際上對VNS治療癲癇的適應證尚無統(tǒng)一的標準，但從前期臨床試用的結果看，大多數(shù)難治性癲癇患者可以用VNS進行治療。Lennox-Gastaut綜合征、原發(fā)性全身性癲癇以及某些隱源性癲癇也都可以應用。目前VNS治療癲癇也缺乏明確統(tǒng)一的禁忌證。比較明確的是對既往曾經(jīng)有過右側鎖骨切除術的患者不宜進行VNS。 最新統(tǒng)計VNS臨床應用已超過16 000例，刺激參數(shù)和條件也逐漸規(guī)范化，但是對VNS的療效仍存在一些爭議，還需要通過多中心合作，大宗病例的隨訪，最后才能真實的反映VNS在治療難治性癲癇中的作用。 | |
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| | 癲癇社會心理學 |
| | 對癲癇的認識 |
| 癲癇發(fā)作非常突然，來勢兇猛，癥狀比一般疾病嚴重，發(fā)作后和常人一樣。因此，人們對癲癇一直存在誤解，遠古時代人們認為癲癇是神的懲罰或者是妖魔作怪"中邪"所致，至今在一些欠發(fā)達國家和地區(qū)仍然持有這種看法，許多人總是把精神錯亂、智能衰退和癲癇聯(lián)系在一起。無論是發(fā)達國家還是發(fā)展中國家對癲癇都存在不同程度的偏見和歧視。我國一項調查顯示：87％的家長反對子女與癲癇患者結婚；57％的家長不愿意子女與癲癇患兒玩耍；53％人反對雇傭癲癇病人。癲癇發(fā)病早，病程長，需長期服藥或終生服藥，病人已經(jīng)十分痛苦；公眾的誤解，社會的歧視使病人一直生活在病痛的陰影中。 | |
| | 癲癇病人心理和精神障礙問題 |
| 近年來癲癇患者心理和精神障礙問題已引起臨床醫(yī)生和心理學家的重視，患者的心理與精神障礙主要有以下幾個方面問題： (一)日常生活 90％的癲癇患者有羞恥感，認為得了癲癇病很丟人，不愿意讓別人知道自己的病情;1／3的患者對自己的配偶保密。癲癇發(fā)作都很突然，任何時間，任何地點都有可能發(fā)作，病人感到對自己的病無能為力，羞愧、焦慮、沮喪甚至恐懼籠罩著病人的日常的生活。癲癇患者的失業(yè)率、離婚率、自殺率都明顯高于健康成年人。兒童患者往往存在過度保護，造成病兒長期需要他人照顧，依賴父母。 (二)慢性疾病 近年來的心理學研究認為不論疾病的病因如何，凡慢性疾病都將給患者帶來更多的心理壓力。這一"無病因范疇的慢病"學說表明；癲癇患者中來自癲病的各種精神壓力與其他慢病所造成的各種精神壓力并無兩樣，即各種精神壓力并非是癲癇的一種外在的功能表現(xiàn)，而是來自癲癇病的慢性病理過程。 (三)腦部疾患 在很多慢性疾病的病理累積過程中，對腦都會產(chǎn)生影響，一定程度的腦損害將直接造成患者行為的異常。癲癇本身就是腦內(nèi)某一局灶或局部區(qū)域異常病變，它可以造成遠隔部位腦組織功能的損害，并進而導致整個腦組織功能的退行性改變。腦組織的功能受損會引起患者各種心理防御機制的破壞。 (四)癲癇性精神障礙 癲癇患者有精神方面的問題比較多，不同來源的統(tǒng)計相差很大(2％～40％)�；颊叱霈F(xiàn)的精神癥狀復雜多變，目前尚無統(tǒng)一的分類標準。為了將癲癇性精神障礙同由于普通腦功能損害所致的精神障礙區(qū)分開來，目前精神病學家已經(jīng)開始研究和建立有關非癲癇性精神病患者的病理模型，以便進一步獲得有關不同側大腦半球損害所出現(xiàn)的各種特異性精神癥狀。這對手術治療癲癇，術前評價和心理學分析等都具有重要意義。 (五)治療問題 癲癇藥物治療需要長期有規(guī)律地服藥，病人往往對此缺乏認識，不按醫(yī)囑服藥。有文獻報導30％的病人癲癇"依從性"(compliance)不好。此外，在治療上病人急于求成，"有病亂投醫(yī)"在許多地方也很普遍。對藥物或手術治療的病人進行心理行為學監(jiān)測，分析和評估治療對病人心理和行為的影響具有十分重要的意義。 在分析癲痼患者是否存在心理和精神障礙時，不應該忽視成長、所受教育、生活環(huán)境以及遺傳因素等對人心理和精神活動的影響。不要不加分析地將病人所有的異常表現(xiàn)都歸置于癲癇。 | |
| | 癲癇患者的生存質量問題 |
| 近年來，關于癲癇患者的生存質量問題已越來越多的受到關注，癲癇患者的生存質量包括以下三個方面的內(nèi)容： (一)身體機能狀況 包括癲病患者機體的總體健康狀況、癲癇的發(fā)作情況、抗癲癇藥物及其他治療方法可能對患者機體所造成的各種副作用等。 (二)心理和行為表現(xiàn) 心理方面包括患者對癲癇的認識以及因患病而產(chǎn)生的各種心理變化如抑郁、焦慮、燥狂、恐懼等。行為主要指患者生活、學習和工作能力以及患者對疾病的應變能力。 (三)社會因素 包括患者發(fā)病前后和治療前后的社會活動情況，如與家庭成員及他人的交往情況，參加各種集體或社會活動的情況，婚姻狀況，就業(yè)及經(jīng)濟狀況等。因此，有關癲癇患者生活質量的評估不僅是用來衡量癲病患者身心健康等的重要依據(jù)，也是癲癇治療療效評價依據(jù)。 目前已有多種調查癲癇病人生存質量量表，如適用于兒童年齡段的HRQOL量表；適用于青少年年齡段的APSI-5量表；運用于成人的WPSI-6、QOLIE-89、QOLIE-31、QOLIE-10和QOLlE-AD-48量表等。從這些量表的內(nèi)容看主要涉及到兩個方面，一是有關患者生理、心理、精神、行為和社會活動等方面的內(nèi)容；二是有關癲癇本身和各種抗癲癇治療所造成的影響等。 | |
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