病理學(xué):第一節(jié)　組織損傷的免疫機(jī)制

由內(nèi)源性或外源性抗原所致的細(xì)胞或體液介導(dǎo)的免疫應(yīng)答導(dǎo)致的組織損傷稱免疫損傷（immune injury)通常稱之為變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction)或超敏反應(yīng)( hypersensitivity reaction)。引起免疫性損傷的抗原可以是內(nèi)源的或外源的，同種的或自體的，其中來自外環(huán)境的外源性抗原所致的過敏反應(yīng)有些是可以預(yù)防的，如接觸毒葛所致的接觸性皮炎，接觸花粉所致的枯草熱等，均可通過避免接觸抗原加以預(yù)防。部分同種抗原所致的過敏反應(yīng)如輸血反應(yīng)，通過受、供血液的交叉配型亦可以避免。

變態(tài)反應(yīng)按免疫機(jī)制的不同可分為四類，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型。

一、Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)

Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)又稱過敏反應(yīng)（anaphylaxis)，因反應(yīng)迅速，故又有速發(fā)型超敏反應(yīng)（immediate hypersensitivity)之稱。本型變態(tài)反應(yīng)是通過抗原（致敏原)進(jìn)入機(jī)體后與附著在肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上的IgE分子結(jié)合，并觸發(fā)該細(xì)胞釋放生物活性物質(zhì)，引起平滑肌收縮、血管通透性增加、漿液分泌增加等52667788.cn臨床表現(xiàn)和病理變化。

致敏原的種類繁多，常見的有①異種蛋白質(zhì)：如異種動(dòng)物血清、蜂毒、昆蟲毒液、疫苗、寄生蟲、食物、花粉、胰島素等；②藥物：如各種抗生素、有機(jī)碘、汞劑等。

【發(fā)病機(jī)制】

Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)在人類乃由IgE抗體所介導(dǎo)。致敏原刺激扁桃體、腸的集合淋巴結(jié)或呼吸道粘膜中的淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、在TH細(xì)胞的協(xié)同作用下，產(chǎn)生IgE（在一般情況下，這一過程受TS細(xì)胞的抑制)。IgE的Fc片段與肥大細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞的Fc受體相結(jié)合，造成了致敏狀態(tài)。當(dāng)機(jī)體再次接觸相同的致敏原時(shí),它們與附著于肥大細(xì)胞上之IgE相結(jié)合。多價(jià)抗原與二個(gè)以上領(lǐng)近的Ige 分子發(fā)生交聯(lián)，激發(fā)了二個(gè)平行但又獨(dú)立的過程，其一是肥大細(xì)胞的脫顆粒和顆粒中介質(zhì)（原發(fā)性介質(zhì))的釋放；另一是細(xì)胞膜中原位介質(zhì)合成和釋放（圖4－1)。

1．原發(fā)性介質(zhì)存在于肥大細(xì)胞的顆粒中，通過脫顆粒而釋放，主要包括①組胺，可引起強(qiáng)烈的支氣管平滑肌收縮，血管擴(kuò)張、通透性增加，粘液分泌增加；②趨化因子(chemotactic factor, CF),其中嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子（ECF-A)和中性粒細(xì)胞趨化因子（NCF)分別引起嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤；③中性蛋白酶可裂解補(bǔ)體及激肽原而產(chǎn)生其他炎癥介質(zhì)。

圖4－1 Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)中肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)的機(jī)制

2．繼發(fā)性介質(zhì)由激活的肥大細(xì)胞所產(chǎn)生，主要通過磷脂酶A2的激活，作用於膜磷脂而產(chǎn)生花生四烯酸，進(jìn)而通過5－脂氧化酶和環(huán)氧化酶途徑分別產(chǎn)生白細(xì)胞三烯（leucotrienes,LT)和前列腺素（prostaglandins,PG)：①白細(xì)胞三烯是最強(qiáng)烈的血管活性和致痙物質(zhì)，其效應(yīng)較組胺高數(shù)千倍，而LTB4對(duì)中性、嗜酸性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞有很強(qiáng)的趨化性；②前列腺素D2（PGD2)多產(chǎn)生于人肺肥大細(xì)胞，可引起強(qiáng)烈的支氣管痙攣和粘液分泌增多；③血小板激活因子(platelet activating factor， PAF)可引起血小板聚集和組胺釋放，該因子的產(chǎn)生也是磷脂A2激活所致，但并非花生四烯酸的代謝產(chǎn)物。此外肥大細(xì)胞尚可分泌多種細(xì)胞因子，其中如TNF－α對(duì)促進(jìn)炎細(xì)胞浸潤亦起重要作用。

Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)過程無補(bǔ)體參與，在一般情況下不破壞細(xì)胞，其致病作用主要是通過上述各生物活性物質(zhì)引起。本型反應(yīng)有局部性和全身性兩類；：局部性反應(yīng)常表現(xiàn)為局部組織水腫、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、粘液分泌增加或支氣管平滑肌痙攣等變化，如皮膚蕁麻疹（食物過敏)，過敏性鼻炎（枯草熱)及哮喘等。而全身性過敏反應(yīng)如抗血清、藥物（如青霉素)的過敏性休克，可造成迅速死亡。死亡病例尸檢時(shí)，可見喉頭水腫，兩肺出血水腫，有時(shí)伴急性肺氣腫及右心擴(kuò)張，血不凝固，其余內(nèi)臟除淤血外，通常無特征性形態(tài)變化。

二、Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)

Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)又名細(xì)胞毒性抗體反應(yīng),是由抗體與靶細(xì)胞表面的抗原相結(jié)合而介導(dǎo)�？乖�可以是細(xì)胞膜自身成分，也可以是吸附在細(xì)胞表面的外源性抗原或半抗原，可通過不同的機(jī)制而引起細(xì)胞損害。

1.補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)（complement mediated cytotoxicity,CMC)　特異性抗體（IgM或IgG)與細(xì)胞表面的抗原相結(jié)合，固定并激活補(bǔ)體，直接引起細(xì)胞膜的損害與溶解，或通過抗體的Fc片段及C3b對(duì)巨噬細(xì)胞相應(yīng)受體的親和結(jié)合，由巨噬細(xì)胞所介導(dǎo)。此反應(yīng)常累及血細(xì)胞（紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板)和細(xì)胞外組織如腎小球基底膜，引起細(xì)胞和組織損害。

臨床上此類Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)常見于下列情況：①血型不符的輸血反應(yīng)，這是由于供者紅細(xì)胞抗原與受者血清中的相應(yīng)抗體相結(jié)合而導(dǎo)致紅細(xì)胞的溶解；②新生兒溶血性貧血（胎兒有核紅細(xì)胞增多癥)是由于母體（Rh陰性)和胎兒（Rh陽性)抗原性差異所致，母體產(chǎn)生的抗Rh抗體（IgG)通過胎盤引起胎兒紅細(xì)胞破壞，導(dǎo)致溶血；③自身免疫性溶血性貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少性紫癜等疾病，它們是由于不明原因引起自身血細(xì)胞抗體形成而導(dǎo)致相應(yīng)血細(xì)胞的破壞；④某些藥物反應(yīng)，藥物作為半抗原與血細(xì)胞膜結(jié)合形成抗原，激發(fā)抗體形成，后者針對(duì)血細(xì)胞－藥物復(fù)合物（抗原)而引起血細(xì)胞的破壞。

2．依賴抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)（antibody dependent cellular　cytotoxity,ADCC) 在本反應(yīng)中，靶細(xì)胞為低濃度的IgG抗體所包繞，IgG的Fc片段可與一些具有Fc受體的細(xì)胞（K細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞)相接觸而引起靶細(xì)胞的溶解（圖4－2)，后者需要消耗能量但不涉及吞噬反應(yīng)或補(bǔ)體的固定。ADCC反應(yīng)主要與寄生蟲或腫瘤細(xì)胞的消滅以及移植排斥有關(guān)。

圖4－2 抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用（ADCC)示意圖

3．抗體介導(dǎo)的細(xì)胞功能異�；颊唧w內(nèi)存在抗某種受體的自身抗體，抗體與靶細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合從而導(dǎo)致靶細(xì)胞的功能異常。由于不結(jié)合補(bǔ)體，因而不破壞靶細(xì)胞亦無炎癥反應(yīng)。例如重癥肌無力（myasthenia gravis)，是由于患者體內(nèi)存在抗乙酰膽堿受體的自身抗體，此抗體可與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板突觸后膜的乙酰膽堿受體結(jié)合，削弱神經(jīng)肌沖動(dòng)的傳導(dǎo)而導(dǎo)致肌肉無力。

三、Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)

Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)又名免疫復(fù)合物介導(dǎo)的超敏反應(yīng)（immune complex mediated　hypersensitivity)。免疫復(fù)合物是抗原和抗體相結(jié)合的產(chǎn)物，在生理情況下它能及時(shí)被吞噬系統(tǒng)所清除。如免疫復(fù)合物是沉積于血管壁進(jìn)而引起血管炎癥，則導(dǎo)致疾病。引起人體免疫復(fù)合物疾病的抗原種類繁多，有微生物（細(xì)菌、病毒等)、寄生蟲、異體蛋白（食物、血清等)、藥物（青霉素、普魯卡因酰胺等)、自身抗原（變性IgG、核酸等)、腫瘤抗原（腫瘤相關(guān)抗原、癌胚抗原等)及其他原因不明性抗原。至于抗體則限于能被補(bǔ)體固定的IgG和IgM，而非IgA、IgD或IgE。

免疫復(fù)合物沉積引起組織損傷的主要環(huán)節(jié)是固定并激活補(bǔ)體，產(chǎn)生生物活性介質(zhì)，而導(dǎo)致組織損傷及炎癥反應(yīng)，包括：

1．補(bǔ)體激活 補(bǔ)體激活所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)有：①通過釋放C3b促進(jìn)吞噬作用；②提供趨化因子（C5b、C567)，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞游走；③釋放過敏毒素（C3a，C5a)，增加血管通透性和引起平滑肌收縮；④攻擊細(xì)胞膜造成細(xì)胞膜損傷甚至溶解（C5b～9復(fù)合體)。

2．血小板聚集和Ⅻ因子激活免疫復(fù)合物可引起血小板聚集和Ⅻ因子（Hageman factor)激活，兩者均可促進(jìn)炎癥過程和微血栓形成，從而導(dǎo)致缺血和壞死。

3．炎癥介質(zhì)釋放白細(xì)胞吞噬抗原抗體復(fù)合物后可釋放多種炎癥介質(zhì)，包括前列腺素、擴(kuò)張血管的肽類物質(zhì)、陽性趨化物質(zhì)以及多種溶解體酶，其中的蛋白酶能消化基底膜、膠原、彈力纖及軟骨。此外，激活的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的氧自由基也可引起組織損害。

Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)因復(fù)合物沉積部位的不同，導(dǎo)致的免疫復(fù)合物病有局限性與全身性兩類。

局限性免疫復(fù)合物沉積引起的變態(tài)反應(yīng)又稱Arthus 反應(yīng)，是急性免疫復(fù)合物性血管炎所致的局部組織壞死，常發(fā)生在皮膚。實(shí)驗(yàn)性Arthus反應(yīng)可采用具有循環(huán)抗體的免疫動(dòng)物以相應(yīng)的抗原作皮下注射來引起，當(dāng)注射在皮下的抗原彌散到局部血管時(shí)，即可與血液中的抗體相結(jié)合而形成免疫復(fù)合物沉積于血管壁，激發(fā)炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為局部水腫、出血和壞死，血管壁纖維素樣壞死明顯，常伴有血栓形成，局部的缺血更加重了組織的損害。

全身性免疫復(fù)合物病又稱血清病（serum sickness)，乃因抗原抗體在循環(huán)中形成可溶性復(fù)合物在組織中沉積而致病。其中，一次大量免疫復(fù)合物形成并在多器官沉積，引起急性血清�。欢�反復(fù)持續(xù)沉積則引起慢性血清病。血清病常累及的部位是腎、心血管、關(guān)節(jié)滑膜、皮膚等血管豐富的組織。

急性血清病的臨床表現(xiàn)根據(jù)免疫復(fù)合物的量和形成的速度而異。當(dāng)大量異體蛋白注入含有大量相應(yīng)抗體的血液時(shí)，迅速形成高濃度的免疫復(fù)合物，可導(dǎo)致虛脫。這是由于補(bǔ)體被激活，中性粒細(xì)胞釋放溶酶體酶，血小板激肽的釋放，以及凝血與纖溶系統(tǒng)被激活所致。臨床表現(xiàn)與過敏性休克相似。經(jīng)典的血清病是在首次注射異體蛋白7～10天(產(chǎn)生抗體)后出現(xiàn),臨床上表現(xiàn)為短暫的發(fā)熱、皮膚蕁麻疹、周圍關(guān)節(jié)腫脹、淋巴結(jié)腫大和蛋白尿等，血清補(bǔ)體含量明顯降低。免疫復(fù)合物沉積所致的血管病表現(xiàn)為管壁纖維素樣壞死伴大量中性粒細(xì)胞浸潤，免疫熒光或免疫電鏡檢查可證實(shí)管壁有抗體和補(bǔ)體存在。

慢性血清病是在持久抗原血癥，免疫復(fù)合物形成和沉積所致。慢性免疫復(fù)合物病最常累及腎，引起膜性腎小球腎炎。

四、Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)

Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)又名遲發(fā)型超敏反應(yīng)，是特異性致敏T細(xì)胞所介導(dǎo)，其中包括經(jīng)典的遲發(fā)型超敏反應(yīng)和細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)，兩者均系致敏T細(xì)胞接觸特異性抗原而引起，分別受到MHC－Ⅱ類和MHC－Ⅰ類抗原的限止。在遲發(fā)型超敏反應(yīng)中，有其他細(xì)胞的參與，其中巨噬細(xì)胞為主要的效應(yīng)細(xì)胞。在細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)中，致敏T細(xì)胞本身具有效應(yīng)功能，可直接攻擊靶細(xì)胞。Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)是各種細(xì)胞內(nèi)感染，特別是結(jié)核桿菌、病毒、真菌和寄生蟲感染所致的免52667788.cn/jianyan/疫反應(yīng)。其他如化學(xué)物質(zhì)所引起的接觸性皮炎及移植排斥也屬本型反應(yīng)。

1．遲發(fā)型超敏反應(yīng)遲發(fā)型超敏反應(yīng)最經(jīng)典的例子是結(jié)核菌素反應(yīng)。結(jié)核菌素是結(jié)核菌的蛋白脂多糖成分。對(duì)先前已致敏的個(gè)體，皮內(nèi)注射結(jié)核菌素，8～12小時(shí)后局部出現(xiàn)硬結(jié)。一般在1～3天達(dá)到高峰。鏡下可見表皮和真皮淺部有多量單核細(xì)胞的聚集和多少不等的中性粒細(xì)胞浸潤，血管通透性明顯增高，間質(zhì)中有較多纖維蛋白的沉積。

本反應(yīng)的發(fā)生主要由CD4＋T細(xì)胞介導(dǎo)，當(dāng)機(jī)體再次接觸特異性抗原時(shí)，致敏CD4＋細(xì)胞受刺激，激活分裂并釋放各種生物活性物質(zhì)，名為淋巴因子（lymphokines)，淋巴因子和其他細(xì)胞因子（cytokines)一樣，通過三種方式產(chǎn)生效應(yīng)，以促成遲發(fā)型超敏反應(yīng)的發(fā)生，即①自分泌（autocrine)機(jī)制，CD4＋細(xì)胞分泌的白介素2（IL－2)作用于CD4＋細(xì)胞表面的IL－2受體而使CD4＋細(xì)胞本身進(jìn)一步激活、增生并分泌；②旁分泌（paracrine)機(jī)制，CD4＋細(xì)胞分泌的干擾素（IFN－γ)等作用于鄰近的巨噬細(xì)胞,將其激活、聚集并分泌單核因子如IL－1、PDGF等，導(dǎo)致肉芽腫性炎癥的形成和發(fā)展；③內(nèi)分泌（endocrine)機(jī)制，使遠(yuǎn)處或系統(tǒng)細(xì)胞產(chǎn)生效應(yīng)，例如CD4＋細(xì)胞等分泌的腫瘤壞死因子（TNF－α)和淋巴毒因子（lymphotoxin)可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，前者增加其前列環(huán)素的分泌，使血管擴(kuò)張，后者使之表達(dá)淋巴細(xì)胞粘附分子（ELAM－1)有利于淋巴、單核細(xì)胞粘附并游出。

2．細(xì)胞毒反應(yīng) 由CD8＋T細(xì)胞所介導(dǎo)，此種淋巴細(xì)胞又名細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL)，其溶細(xì)胞作用是通過CTL表面的特異性受體對(duì)靶細(xì)胞表面抗原的識(shí)別、結(jié)合而受啟動(dòng)，通過細(xì)胞與細(xì)胞的直接接觸，最終導(dǎo)致靶細(xì)胞膜的溶解和細(xì)胞的壞死。

因此總的說來，Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)病變的特點(diǎn)是以單個(gè)核細(xì)胞浸潤為主的炎癥和組織壞死。如果局部有些難以降解的抗原刺激持續(xù)存在，則在單個(gè)核細(xì)胞浸潤的基礎(chǔ)上，數(shù)周后可出現(xiàn)類上皮細(xì)胞結(jié)節(jié)，形成典型的肉芽腫。胞內(nèi)寄生菌（如結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌)，某些真菌（如莢膜組織胞漿菌、新型隱球菌)，某些寄生蟲（如血吸蟲卵的可溶性抗原)感染以及病素感染，器官移植排斥反應(yīng)，腫瘤免疫等常出現(xiàn)明顯的Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)。

需要指出的是免疫反應(yīng)可通過上述四大類機(jī)制引起病變，但以一個(gè)疾病而言，由于抗原的特性，機(jī)體的反應(yīng)情況以及病程發(fā)展的不同階段，可以同時(shí)或先后出現(xiàn)不同類型的變態(tài)反應(yīng)，將在以下幾種疾病中進(jìn)一步說明。