5.臨床試驗必須遵循隨機化原則分組 在進行一項臨床試驗工作時，往往由于時間、人力、物力限制不能把所有患者都作為研究對象，而只能抽取其中一部分作為樣本，使它能代表總體。抽樣如遵循隨機化原則則所抽的樣本研究結(jié)果能推至總體。隨機抽樣不等于隨便抽樣，亦即患者分到試驗組或?qū)φ战M是不帶主觀因素，不憑醫(yī)生或病人主觀意愿。隨機化是需要一定的技術(shù)來實現(xiàn)的。
如研究治療某病的藥物療效時，用志愿者作試驗組，用拒絕者作對照組。這樣即使試驗結(jié)果該藥物有效，也不一定屬實。因志愿者可能是病情嚴重者，也可能是病情較輕者，所以試驗組中有藥物和病情嚴重程度兩個因素在影響效果。這種分組就不是隨機化分組。
隨機抽樣是研究的樣本由總體中抽取時，使每個單位都有同等機會可能被抽中。
隨機抽樣共分4種：單純、分層、機械及整群隨機抽樣法，這幾種方法常結(jié)合使用。
隨機化的方法很多，除用抽簽、抓鬮、擲骰等法外；比較科學(xué)又方便的方法是用隨機數(shù)目表。隨機數(shù)目表是按隨機抽樣的原理編制并經(jīng)統(tǒng)計學(xué)方法檢驗，其結(jié)果比抽簽方法更理想。這是一種最簡便適用的隨機化方法。使用時可參閱有關(guān)的統(tǒng)計學(xué)書籍。目前，除了查閱隨機數(shù)目表得到隨機數(shù)字外，更簡單的方法是用帶隨機數(shù)目的電子計算器或計算機等可直接由按鍵而得出一系列隨機數(shù)目。
總之，當我們進行臨床試驗時，將凡可能影響結(jié)果的因素，一切順序，一律加以隨機化，并有一定數(shù)量重復(fù)的情況下，此時再進行顯著性檢驗，從而對試驗結(jié)果作出評價才是有意義的。
以上談及臨床試驗設(shè)計必須遵循“對比齊同”、“重復(fù)”和“隨機化”等原則。除此之外，還應(yīng)注意到觀察指標的選定和避免主觀因素等問題。
觀察指標選定的標準和界限應(yīng)明確肯定。一般說，自覺癥狀是需要的，但必須重視取得客觀指標如體征、化驗、X線片、細菌培養(yǎng)、心電圖、病理切片等資料，并應(yīng)努力尋找特異度和靈敏度高的客觀指標。
如有人比較洋地黃和夾竹桃葉治療心力衰竭的療效。將“心悸氣促減輕，心前區(qū)郁悶改善、浮腫消退”等作為療效觀察指標，結(jié)果往往難于統(tǒng)一判定，如能用“呼吸、心率次數(shù)或心電圖變化”等作為觀察指標就比較客觀一些。
因此在臨床試驗中，避免模棱兩可、籠統(tǒng)的觀察指標，盡量采用客觀和確切的指標，將有助于準確的評定結(jié)果。
避免主觀因素：在試驗設(shè)計和判斷療效時，如何避免主觀因素，這是值得注意的問題。有許多藥物療效（如止痛、安眠、止咳藥等)，不能用客觀指標來進行測定。當醫(yī)生多次詢問受試的病人，病人為了感謝醫(yī)生的熱情關(guān)懷，也常會表示病情有所減輕，這樣就會影響真實效果。在動物實驗中，也有人曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)“安慰”現(xiàn)象，每天受人愛撫2～3次的動物能耐受較大的毒性。
6.盲法試驗（blind trial)任何臨床試驗都希望得到無偏倚的試驗結(jié)果，而偏倚可以來自從臨床試驗設(shè)計到結(jié)果分析的任一環(huán)節(jié)，可以來自參加研究的醫(yī)護人員，也可來自受試病人。如何才能使臨床試驗避免這一類偏性。臨床上常采用盲法試驗。
在臨床試驗中，如果試驗的研究者或受試者一方或雙方都不知道試驗對象分配的所在組，接受的是試驗措施還是對照組，這種試驗的方法，稱盲法試驗，其目的是為了有效地避免受試者或研究者的偏倚和主觀偏見。
根據(jù)盲法程度可分為單盲和雙盲法：
（1)單盲試驗：研究者知道每個病人用藥的具體內(nèi)容，而病人不知道。方法簡單、容易進行，可消除受試者的心理偏性，治療中遇到的問題便于醫(yī)師及時作出處理，但在收集和評價資料時，有可能受來自研究者所產(chǎn)生的偏倚的影響。有時醫(yī)護人員在判斷療效標準中對治療組掌握得松、對照組嚴，或怕對照組沒有得到治療而感到不安，自覺或不自覺給對照組病人加以“補償性”治療等。這些顯然會影響試驗結(jié)果的正確性。
對照組需用安慰劑，安慰劑（placebo)是一種在外形上與“有效”的藥物無法區(qū)別，但又不具有特異有效成分的制劑。安慰劑還要與試驗藥物在顏色、氣味、溶解度和包裝上都要高度相似。在安慰劑對病人病情有不利影響時，可用標準藥，它也要與試驗藥的色、形、味或劑型相同。通過安慰劑研究已經(jīng)表明有不少經(jīng)常用的藥物效果不理想，如護肝藥肝泰樂、抗心絞痛的氨茶堿等。
（2)雙盲試驗：執(zhí)行醫(yī)療措施的醫(yī)護人員和病人都不知道每個病人接受何種治療，這樣可使醫(yī)生對每個患者詢問、檢查同樣認真負責、實事求是。此法的優(yōu)點可避免來自病人和醫(yī)生兩方面的偏倚。但雙盲試驗執(zhí)行較困難。
雙盲法試驗要求有一整套的完善代號和保密制度，還要有一套保證安全的措施。對一些危重病人的治療不宜使用。
�。�3)三盲法：即受試者、觀察者和資料分析或報告者都不知道參與受試的對象分在哪個組。它可避免資料分析者引起的偏倚，但執(zhí)行過程中有時有一定困難，在臨床試驗中通常應(yīng)用“雙盲”隨機對照試驗。
總之，盲法試驗適用于療效評價依賴于病人或醫(yī)師的藥物試驗。例如，鎮(zhèn)定藥或安眠藥的評定及抗精神病藥物的評定等。主要根據(jù)病人的主訴來決定藥效的試驗可用單盲法；主要由醫(yī)師主觀判定決定藥效的試驗須用雙盲法。
由以上所談到的一些問題，可見臨床試驗設(shè)計與一般實驗設(shè)計的原則是一致的。但由于影響試驗的因素比較復(fù)雜，而且試驗的對象是人，所以必須以不影響病人治療為先決條件。當患者病情嚴重時，首先應(yīng)考慮搶救，不宜選作科研對象。新用藥物應(yīng)當事先經(jīng)過各種周密試驗（包括動物試驗在內(nèi)即臨床前研究)，對藥物的安全性有相當把握，才能進行小規(guī)模臨床試驗（Ⅰ期試驗)，而且在臨床試驗過程中必須嚴密觀察，萬一有比較嚴重副作用發(fā)生時，應(yīng)當立即停止試驗。
�。ǘ�)臨床試驗的五大基本類型
1.歷史性對照研究
2.非隨機同期對照研究
3.隨機對照試驗
4.交叉試驗
5.序貫試驗
現(xiàn)著重介紹隨機對照試驗，并簡單說明序貫試驗方法
1.隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT)RCT是隊列研究的特例，它嚴格按照隨機化的方法，將研究對象分為試驗組（或干預(yù)組)和對照組，前瞻性地觀察兩組結(jié)果，然后進行分析比較、評價，從而得出研究的結(jié)論。
圖6-1 隨機對照試驗?zāi)Ｊ綀D
如“雙盲對照電針與阿米替林治療抑郁癥療效分析”（摘自中華神經(jīng)精神病雜志.1985，18（15)：273)一文中的臨床試驗即是隨機對照試驗。
該試驗在進行分組時，先按隨機數(shù)字表進行分組，并用雙盲法來避免試驗偏性。
設(shè)三組進行試驗①電針加中性膠囊；②阿米替林膠囊；③電針加阿米替林膠囊，這樣既可比較電針與阿米替林的效應(yīng)，又可查明電針加用阿米替林有否協(xié)同作用。
試驗還檢測了不同醫(yī)師之間的一致性，一致性測驗達98％～100％，達到了統(tǒng)一的診斷標準。三組病人在治療前病情一致有可比性，最后對試驗結(jié)果作了統(tǒng)計分析。
