一、鈣離子的生理意義
鈣是體內(nèi)重要的陽(yáng)離子之一，具有多項(xiàng)生理作用，早年知鈣是心搏動(dòng)、血液凝固所必需，現(xiàn)知鈣還參與許多生理、生化反應(yīng)，包括神經(jīng)細(xì)胞興奮性，遞質(zhì)釋放，肌肉收縮，腺體分泌，細(xì)胞運(yùn)動(dòng)等（表21-1)。
表21-1 Ca2+調(diào)節(jié)的細(xì)胞過(guò)程與鈣拮抗藥的效應(yīng)
| 組織細(xì)胞 | 細(xì)胞過(guò)程 | 鈣拮抗藥的效應(yīng) |
| 竇房結(jié)、房室結(jié) | 除極 | 抑竇房結(jié)起搏、抑房室結(jié)傳導(dǎo) |
| 心臟工作肌 | 除極、收縮 | 抑制動(dòng)作電位2相、降低收縮性 |
| 動(dòng)脈（冠狀、肺、外周) | 收縮 | 降低外周阻力、解冠脈痙縮、降肺動(dòng)脈阻力 |
| 靜脈 | 收縮 | 減少靜脈回流 |
| 支氣管、胃腸道、泌尿道及子宮平滑肌 | 收縮 | 緩解哮喘、食管痙縮、膽絞痛、痛經(jīng)、解輸尿管、膀胱疼痛 |
| 胰腺、腦垂體、腎上腺髓質(zhì) | 分泌 | 減少胰島素、垂體激素、兒茶酚胺的分泌 |
| 唾液腺、淚腺、胃粘膜 | 分泌 | 減少唾液、淚、胃泌素的分泌 |
| 肥大細(xì)胞 | 組胺釋放 | 抑制脫顆粒 |
| 多形核白細(xì)胞 | 運(yùn)動(dòng)、釋溶酶體酶 | 抑制中性白細(xì)胞的激活 |
| 血小板 | 聚集、收縮、胞排 | 抑制血小板的激活 |
| 神經(jīng)細(xì)胞 | 遞質(zhì)釋放 | 減少遞質(zhì)釋放 |
二、鈣通道的類型與分子結(jié)構(gòu)
鈣通道是細(xì)胞膜中蛋白質(zhì)小孔，Ca2+及Ba2+能通透進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，其他離子通透率甚低。當(dāng)膜電位接近—40mV時(shí)，鈣通道開(kāi)放率明顯增加，單個(gè)鈣通道每秒鐘可通過(guò)3×106個(gè)Ca2+。
1．根據(jù)激活方式的不同，鈣通道主要分兩類，即電壓門(mén)控性（voltage-gated)和配體門(mén)控性（ligand-gated)鈣通道。鈣拮抗藥對(duì)前者的阻滯作用比對(duì)后者為強(qiáng)。電壓門(mén)控性鈣通道中，根據(jù)電導(dǎo)值、動(dòng)力學(xué)特性等的不同，又分為幾種亞型，現(xiàn)知有L、T、N、P型。L型（long-lasting)開(kāi)放時(shí)間久，約10～20ms，表現(xiàn)為持續(xù)長(zhǎng)時(shí)鈣內(nèi)流，電導(dǎo)值25pS，激活電位-10mV，失活電位-60～-10mV ,衰變時(shí)間>500ms。T型（transient)的開(kāi)放時(shí)間短暫，引起瞬間短小Ca2+電流，電導(dǎo)值9pS,激活電位-70mV，失活電位-100～-60mV，衰變時(shí)間20～50ms。N型（neither L nor T)見(jiàn)于神經(jīng)元中，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，電導(dǎo)值13pS，激活電位-10mV，失活電位-100～-40mV，衰變時(shí)間50～80 ms。P型最初在哺乳動(dòng)物小腦浦肯野細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，故名，電導(dǎo)值隨條件不同變動(dòng)在9～19pS之間，激活電位-50mV，失活極慢，t1/2約1s。隨著研究深入，可能會(huì)有新的亞型被發(fā)現(xiàn)。
2．對(duì)鈣通道的分子結(jié)構(gòu)研究最多的是骨骼肌橫管中的L型通道，現(xiàn)知它由5個(gè)亞單位所組成，即α1（175kD),α2(143kD),β(54kD)，γ(30kD),δ(27kD)。其中，α1與β亞單位胞內(nèi)側(cè)有磷酸化部位，α2·γ·δ亞單位胞外側(cè)有糖基化部位。各亞單位排列如圖21-1。
圖21-1 鈣通道各亞單位位置示意圖
P磷酸化部位 Ψ糖基化部位
α1亞單位是主要功能單位，它能單獨(dú)發(fā)揮鈣通道的作用。幾種鈣拮抗藥硝苯地平、維拉帕米的受體（結(jié)合位點(diǎn))也在α1上。α1亞單位有4個(gè)重復(fù)結(jié)構(gòu)域，每域含6個(gè)跨膜α-螺旋片段，分別稱S1，S2，…S5，S6，都是疏水性的。S4含5～6個(gè)帶正電荷精氨酸，對(duì)膜電位的變化極為敏感，是鈣通道的電壓傳感器。S5與S6之間較長(zhǎng)的小袢陷入膜內(nèi)形成小孔供Ca2+通透，其鄰近部位常是鈣拮抗藥的結(jié)合部位。硝苯地平等二氫吡啶類藥的結(jié)合位點(diǎn)主要在Ⅲ域S6及其細(xì)胞外側(cè)，另也結(jié)合于Ⅳ域S6及其胞外側(cè)，所以認(rèn)為二氫吡啶類作用于細(xì)胞膜外側(cè)，維拉帕米的結(jié)合位點(diǎn)在Ⅳ域S6及其鄰近的胞內(nèi)側(cè)片段上，所以認(rèn)為它作用于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)。這些鈣拮抗藥與鈣通道結(jié)合后，引起通道蛋白質(zhì)構(gòu)象變化，終而阻滯Ca2+向細(xì)胞的內(nèi)流。
三．鈣拮抗藥的分類
鈣拮抗藥品種繁多，為了便于臨床選用，世界衛(wèi)生組織（WHO)曾于1987年公布鈣拮抗藥的分類，先按藥對(duì)鈣通道的選擇性分為兩類；再按藥對(duì)心血管系的作用，將藥分為6類。
�。ㄒ�)選擇性鈣拮抗藥
1．苯烷胺類，維拉帕米、加洛帕米。
圖21-2 鈣通道α亞單位的分子結(jié)構(gòu)與二類受體的結(jié)合位點(diǎn)
3．地爾硫卓類，地爾硫卓。
�。ǘ�)非選擇性鈣拮抗藥
1．氟桂嗪類，氟桂嗪、桂利嗪等。
2．普尼拉明類，普尼拉明等。
3．其他類，哌克昔林等。
