Cushing綜合征
庫欣綜合征(CushingSyndrome)，即柯興綜合征，又稱皮質(zhì)醇增多癥，是最常見的腎上腺皮質(zhì)疾病。本病可發(fā)生在任何年齡，以15～40歲為最多見，約占總數(shù)的80%，女性明顯多于男性，男女之比為1：2—4。庫欣綜合征因腎上腺皮質(zhì)長期分泌過量皮質(zhì)醇所致。長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或飲用酒精飲料可引起類庫欣綜合征，此不屬于本節(jié)討淪的范疇。
一、病因和發(fā)病機(jī)制
庫欣綜合征的病因可分ACTH依賴性和ACTH非依賴性兩大類。ACTH依賴牲是指垂體或垂體以外的某些腫瘤組織分泌過量ACTH，使雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生并分泌過量皮質(zhì)醇，皮質(zhì)醇的分泌過多是繼發(fā)性的。ACTH非依賴性是指腎上腺皮質(zhì)的腫瘤性生長（腺瘤或腺癌)而自主地分泌過量皮質(zhì)醇。表1列出了幾種主要病因的百分比。
表1 庫欣綜合征的病因分類及比例(％)
北京協(xié)和醫(yī)院 MayoClinic Baxter Rabin
庫欣病(垂體性) 74.472.468 70
異位ACTH綜合征 4.810.91510
腎上腺皮質(zhì)腺瘤 17.8 7.4 910
腎上腺皮質(zhì)腺癌 3.0 5.8 810
腎上腺大結(jié)節(jié)增生 3.5
北京協(xié)和醫(yī)院1980年1月～1990年3月共168例庫欣綜合征的統(tǒng)汁資料
1．庫欣病 庫欣病即垂體分泌過量ACTH引起的皮質(zhì)醇增多癥，約占庫欣綜合癥病例總數(shù)的70％。垂體為什么會分泌過量ACTH?這是個爭論已久的老問題。近二、三十年來，由于經(jīng)鼻經(jīng)蝶竇垂體顯微手術(shù)的廣泛應(yīng)用、下丘腦—垂體激素檢測手段的進(jìn)步及超微結(jié)構(gòu)與免疫細(xì)胞化學(xué)染色技術(shù)的發(fā)展，使這個爭論已久的問題趨向明朗，但仍然有很多問題明確。綜合文獻(xiàn)中多數(shù)學(xué)者的看法，歸納為以下幾種原因：
1.1 垂體ACTH腺瘤 庫欣病患者在經(jīng)蝶垂體探查時，約有70％一80%患者存在垂體ACTH腺瘤。垂休ACTH腺瘤摘除后，有80％以上的病人獲得了臨床和內(nèi)分泌功能的完全緩解，而且其中多數(shù)病人還會出現(xiàn)暫時性的垂體—腎上腺皮質(zhì)功能低下。垂體ACTH腺瘤周圍的正常垂體組織中的ACTH分泌細(xì)胞呈透明變性退化，此種細(xì)胞稱為Crooke細(xì)胞。近來有人還證明庫欣病患者外周血中皮質(zhì)釋放激素(CRH)濃度低于正常人，這些事實(shí)對垂體ACTH腺瘤具有自主分泌能力提供了有力的證據(jù)。然而，有些事實(shí)難以用“自主性”來解釋，如庫欣病患者在注射外源性CRH后．血ACTH及皮質(zhì)醇的上升幅度比正常人還高，大劑量地塞米松能抑制庫欣病患者ACTH及皮質(zhì)醇的分泌；最近有人觀察了庫欣病患者24小時ACTH血濃度的變化，發(fā)現(xiàn)庫欣病患者不僅ACTH脈沖的波幅增大，且脈沖頻率及整體水平都增加，從而認(rèn)為其中包括了下丘腦也有異常的因素。
垂體ACTH瘤可能存在著若干不同的類型。Lamberts認(rèn)為，來源于垂體前葉ACTH 細(xì)胞或來源于殘存的垂體中葉細(xì)胞的ACTH瘤各有特點(diǎn)。Nelson認(rèn)為，雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后會出現(xiàn)Nelson綜合征的垂體ACTH瘤和不會出現(xiàn)的Nelson綜合征的垂體ACDH瘤本來就不是同一類型，
垂體ACTH瘤和其它垂體瘤不同：微腺瘤的比例高達(dá)80％以上，大腺瘤只有10%～20％；垂體ACTH瘤的局部浸潤傾向明顯大于其它垂體瘤，可以向鄰近的海綿竇、蝶竇及鞍上池浸潤；極個別的垂體ACTH瘤為惡性的腺癌，可向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。
1.2 垂體ACTH細(xì)胞增生 垂體ACTH細(xì)胞增生在庫欣病中的比例各家報(bào)告不一，從0至14％不等。北京協(xié)和醫(yī)院病理科對經(jīng)蝶竇切除的136例庫欣病患者的垂體標(biāo)本進(jìn)行了檢查，91例(66．9％)常規(guī)染色即發(fā)現(xiàn)垂體瘤，余45例進(jìn)行了垂體連續(xù)切片和免疫組織化學(xué)染色檢查，發(fā)現(xiàn)其中17例(12.5％)仍有ACTH細(xì)胞腺瘤，17例(12．5％)未見異常僅11例(8.1％)為垂體ACTH細(xì)胞增生。垂體ACTH細(xì)胞增生可為彌漫性、簇狀或形成多個結(jié)節(jié)，還有—些在增生的基礎(chǔ)上形成腺瘤。增生的原因尚不清楚。有些可能為下丘腦CRH分泌過多。北京協(xié)和醫(yī)院曾報(bào)告l例阿狄森病逐漸發(fā)展為庫欣病，經(jīng)蝶手術(shù)探查切除了一個直徑為5mm的垂體ACTH瘤后庫欣病獲得緩解。很明顯，該患者因腎上腺皮質(zhì)功能低下，使下丘腦CRH細(xì)胞及垂體ACTH細(xì)胞增生及分泌亢進(jìn)。垂體ACTH腺瘤是在ACTH細(xì)胞增生的基礎(chǔ)上形成的。有些垂體ACTH細(xì)胞增生是因?yàn)橄虑鹉X以外的腫瘤異位分泌cRH所致。然而，至今仍然有很多垂體ACTH細(xì)胞增生找下到肯定的原因。
2. 異位ACTH綜合征 垂體以外的腫瘤組織分泌過量有生物活性的ACTH，使腎上腺皮質(zhì)增生并分泌過量皮質(zhì)醇，由此引起的庫欣綜合征為異位ACTH綜合征。多種腫瘤可分泌ACTH 。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告，引起異位ACTH綜合征的最常見原因?yàn)?a class="channel_keylink" href="/edu/200904/108792.shtml" target="_blank">肺癌，尤其是小細(xì)胞性肺癌，約占50%，其次為胸腺瘤(10％)。胰島腫瘤(10%)，支氣管類癌(5%) 其它還有甲狀腺髓樣癌，嗜鉻細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、胃腸道腫瘤及性腺腫瘤等等，異位分泌ACTH的腫瘤分顯性和隱性兩種。顯性腫瘤瘤體大，惡性程度高，發(fā)展快，腫瘤易發(fā)現(xiàn)，但常無典型的庫欣綜合征臨床表現(xiàn)。隱性腫瘤相反，腫瘤小、惡性程度低，發(fā)展慢，難以發(fā)現(xiàn)，常常有典型的庫欣綜合征臨床表現(xiàn)，因而難以和垂體性的庫欣病鑒別 異位ACTH綜合征在國外文獻(xiàn)中報(bào)告甚多，占庫欣綜合征的l0％—18％。國內(nèi)近年亦受到重視，陸續(xù)有個例報(bào)告。北京協(xié)和醫(yī)院自1985年以來已診治12例，約占同期庫欣氏綜合癥的10%，說明在中國異位ACTH綜合征并非像過去認(rèn)為的那樣少。
垂體以外的腫瘤如何能合成和分泌ACTH，此問題尚未完全闡明。①APUD學(xué)說，因?yàn)榧s3／4異位分泌ACTH的腫瘤來自APUD細(xì)胞。②脫抑制學(xué)說，按照現(xiàn)代觀點(diǎn)，人體的每一個細(xì)胞，都具有相同結(jié)構(gòu)的DNA。由于細(xì)胞的高度分化，每個細(xì)胞內(nèi)的基因只有益小部分表達(dá)出來。也就是說，人體的每一個細(xì)胞都存在合成ACTH的基因，僅僅尤于細(xì)胞分化，除垂體ACTH細(xì)胞外，其它細(xì)胞中的ACTH基因并不表達(dá)。在腫瘤條件下，基因調(diào)控和表達(dá)出現(xiàn)了紊亂，某些不該表達(dá)的基因(如ACTH)也表達(dá)出來了，從而使這些腫瘤細(xì)胞具備了合成和分泌ACTH的能力。
研究證明；異位分泌ACTH的腫瘤細(xì)胞中合成ACTH的基因長度和堿基順序與正常垂體ACTH細(xì)胞并無差別，但其信息RNA稍有不同，使這些腫瘤細(xì)胞中ACTH原(ProopiomeIanocotin,POMC)的糖基側(cè)鏈的長度和結(jié)構(gòu)有差異，其后果是腫瘤細(xì)胞將大量未成熟的POMC及其中間產(chǎn)物分泌入血．這些產(chǎn)物無ACTH的生物活性。
腫瘤異位分泌ACTH一般是自主性的，不受CRH興奮，也不被糖皮質(zhì)激素抑制，但支氣管類癌分泌ACTH與眾不同，多數(shù)可被大劑量地塞米松抑制。有人認(rèn)為：一些支氣管類癌除異位地分泌ACTH外，還同時分泌CRH。
3. 腎上腺皮質(zhì)腫瘤 分泌皮質(zhì)醇的腎上腺皮質(zhì)腫瘤有良性的腺瘤和惡性的腺瘤之分，國外腺瘤和腺瘤的比例相仿，分別占庫欣綜合征的6％～10％。在中國，腺瘤的比例顯著高于腺癌。北京協(xié)和醫(yī)院報(bào)告的274例庫欣綜合征中，腎上腺皮質(zhì)腺瘤和腺癌分別為55例(20.1％)及7例(2.6％)。沈陽中國醫(yī)科大學(xué)報(bào)告的Z34例中，腎上腺皮質(zhì)腺瘤和腺癌分別為76例(32.5%)及7例(2.9%)。
不論是腎上腺皮質(zhì)腺瘤還是腺癌，其皮質(zhì)醇的分泌都是自主性的，因而下丘腦CRH及垂體ACTH細(xì)胞都處于抑制狀態(tài)。腫瘤以外的腎上腺組織，包括同側(cè)和對側(cè)，都呈萎縮狀態(tài)。
腎上腺皮質(zhì)腺瘤一般較小，多數(shù)直徑為2—4cm，重10～40g，成圓形或橢園形，有完整包膜。腺瘤一般為單個，兩側(cè)的機(jī)率大致相等，偶有雙側(cè)腺瘤。腺癌比較大，重量多數(shù)超過100g。北京協(xié)和醫(yī)院報(bào)告過4例，重量為511—2500g，平均1226g。腺癌的形狀不規(guī)則，呈分葉狀，常有出血、壞死及囊性變。腫瘤周圍血管中或血栓中常有瘤細(xì)胞。腎上腺皮質(zhì)腺癌早期轉(zhuǎn)移的可能性很大，骨、肺、肝及淋巴結(jié)是常見的轉(zhuǎn)移部位。
腎上腺皮質(zhì)腺瘤細(xì)胞種類單—，主要分泌皮質(zhì)醇。腺癌組織除分泌大量皮質(zhì)醇外，還分泌大量腎上腺弱雄激素，如脫氫表雄酮及雄烯二酮等。
4. 幾種少見病因
4.1 腎上腺皮質(zhì)大結(jié)節(jié)樣增生 又稱腺瘤樣增生。表現(xiàn)為雙側(cè)性，體積可大于腺瘤，多個結(jié)節(jié)融合在一起。其原因不甚清楚，多數(shù)認(rèn)為系腎上腺皮質(zhì)在增生的基礎(chǔ)上形成結(jié)節(jié)。起因于ACTH的過量分泌，這些結(jié)節(jié)表現(xiàn)有很強(qiáng)的自主性，垂體ACTH分泌常常被抑制，外源性糖皮質(zhì)激素難以抑制其皮質(zhì)醇的分泌。美國MayoClinic將此單獨(dú)列為一種病因，占庫氏綜合癥的l 5％。北京協(xié)和醫(yī)院亦發(fā)現(xiàn)了一些典型病例。另有一些作者認(rèn)為腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)>O.4cm即應(yīng)歸于此類，這樣，腎上腺皮質(zhì)大結(jié)節(jié)樣增生的比例就達(dá)成了庫興氏病8%～40%。
4.2 腎上腺外腎上腺腫瘤 腎上腺皮質(zhì)在胚胎發(fā)育時有一個遷涉的過程。少數(shù)腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞在此過程中會散落在途中，這些散落的腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞有可能發(fā)展為腫瘤。
4.3 原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)性發(fā)育不良(Primary Adrenocortical Nodular Dysplasia)這是一種很少見的庫欣綜合征。見于青少年。有時同一家族中數(shù)人受累。腎上腺皮質(zhì)總重量不大，有多個小結(jié)節(jié)。皮質(zhì)醇分泌過量，超大劑量的地塞米松不能將其抑制。血ACTH水平低于最小可測值。血ACTH及皮質(zhì)醇對CRH興奮試驗(yàn)無反應(yīng)。腎上腺小結(jié)節(jié)內(nèi)有大量淋巴細(xì)胞浸潤。有人發(fā)現(xiàn)在患者血漿中存在腎上腺細(xì)胞生長刺激免疫球蛋白或腎上腺細(xì)胞生長刺激因子。所以，目前認(rèn)為這種類型的庫欣綜合征有點(diǎn)像Graves甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥，是一種腎上腺的自家免疫性疾病。
二、臨床表現(xiàn)
庫欣綜合征的典型臨床表現(xiàn)包括：向心性肥胖、多血質(zhì)、高血壓、皮膚薄、寬大紫紋、肌無力和肌肉萎縮。骨質(zhì)疏松等，此外，還有毳毛多、月經(jīng)失調(diào)、性功能低下、生長發(fā)育遲緩及精神癥狀等。這—系列的臨床癥候群主要是由于長期皮質(zhì)醇分泌過多引起，同時與ACTH分泌異常及腎上腺皮質(zhì)的其它激素分泌異常也有關(guān)系。庫欣綜合征的主要臨床表現(xiàn)及出現(xiàn)頻率見表2。
表2 庫欣綜合征主要臨床表現(xiàn)
臨 床 表 現(xiàn) 發(fā)生頻率(％)
向心性肥胖 89．2
多血質(zhì) 89．6
高血壓73．5
紫紋 61．6
痤瘡 72．9
皮膚薄87．5
女子多毛 83．8
水腫 64. 2
骨質(zhì)疏松 69．0
病理性骨折9．9
兒童生長發(fā)育遲緩 72. 7
月經(jīng)紊亂或閉經(jīng) 67．9
低血鉀28．4
糖耐量低減和／或糖尿病38．8
（根據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院資料)
1. 向心性肥胖 庫欣綜合征患者多數(shù)為輕至中度肥胖，極少有重度肥胖。有些臉部及軀于偏胖，但體重在正常范圍。典型的向心性肥胖包括滿月臉、水牛背、懸垂腹和鎖骨上窩脂肪墊。少數(shù)患者為均勻性肥胖。向心性肥胖的原因尚不甚清楚。 —般認(rèn)為．高皮質(zhì)醇血癥可使食欲增加，易使病人肥胖；但皮質(zhì)醇的作用是促進(jìn)脂肪分解，因而在對皮質(zhì)醇敏感的四肢。脂肪分解占優(yōu)勢，皮下脂肪減少，加上肌肉萎縮，使四肢明顯細(xì)小。高皮質(zhì)醇血癥時胰島素的分泌增加。胰島素是促進(jìn)脂肪合成的，結(jié)果在對胰島素敏感的臉部和軀干。脂肪的合成占優(yōu)勢，腎上腺素分泌異常也參與了脂肪分布的異常。
2. 糖尿病和糖耐量低減 庫欣綜合征約有半數(shù)患者有糖耐量低減，約20％有顯性糖尿病。高皮質(zhì)醇血癥使糖原異生作用加強(qiáng)．還可對抗胰島素的作用，使細(xì)胞對葡萄糖的利用減少。于是血糖上升，糖耐量低減，以致糖尿病。如果患者有潛在的糖尿病傾向，則糖尿病更易表現(xiàn)出來。
3. 負(fù)氮平衡引起的臨床表現(xiàn) 庫欣綜合征患者蛋白質(zhì)分解加速，合成減少，因而機(jī)體長期處于負(fù)氮平衡狀態(tài)，其后果為：肌肉萎縮無力，以肢帶肌更為明顯；皮膚菲薄、寬大紫紋、皮膚毛細(xì)血管脆性增加而易有瘀斑；嚴(yán)重骨質(zhì)疏松，易有病理性骨拆，骨折的好發(fā)部位是肋骨和胸腰椎，傷口不易愈合。不是每例庫欣綜合征患者都有典型的寬大呈火焰狀的紫紋。單純性肥胖患者常有細(xì)小紫紋，在鑒別時應(yīng)予注意。
4．高血壓和低血鉀 皮質(zhì)醇本身有潴鈉排鉀作用。庫欣綜合征時高水平的血皮質(zhì)醇是高血壓低血鉀的主要原因，加上有時脫氧皮質(zhì)酮及皮質(zhì)酮等弱鹽皮質(zhì)激素的分泌增加，使機(jī)體總鈉量顯著增加，血容量擴(kuò)大，血壓上升并有輕度水腫。尿鉀排量增加 致低血鉀和高尿鉀，同時因氫離子的排泄增加至堿中毒。庫欣綜合征的高血壓一般為輕至中度，低血鉀堿中毒的程度也較輕，但異位ACTH綜合征及腎上腺皮質(zhì)癌患者由于皮質(zhì)醇分泌量的大幅度上升，同時弱鹽皮質(zhì)激素分泌也增加，因而低血鉀堿中毒的程度常常比較嚴(yán)重。
5. 生長發(fā)育障礙 由于過量皮質(zhì)醇會抑制生長激素的分泌及其作用，抑制性腺發(fā)育，因而對生長發(fā)育會有嚴(yán)重影響。少年兒童時期發(fā)病的庫欣綜合征患者，生長停滯青春期遲延．如再有脊椎壓縮性骨折，身材更矮。
6．性腺功能紊亂 高皮質(zhì)醇血癥不僅直接影響性腺，還可對下丘腦—垂體前葉的促性腺激素分泌有抑制，因而庫欣綜合征患者性腺功能均明顯低下。女性表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂 繼發(fā)閉經(jīng)，極少有正常排卵。男性表現(xiàn)為性功能低下，陽痿。
除腎上腺皮質(zhì)腺瘤外，其它原因的庫欣綜合征均有不同程度的腎上腺弱雄激素，如脫氫表雄酮及雄烯二酮的分泌增加。這些激素本身雄性素作用不強(qiáng)，但可在外周組織轉(zhuǎn)化為睪丸酮。其結(jié)果是庫欣綜合征患者常有痤瘡，女子多毛，甚至女子男性化的表現(xiàn) 這些弱雄激素還可抑制下丘腦一垂提一性腺軸，是性腺功能低下的另一原因。
7. 精神癥狀 多數(shù)病人有精神癥狀，但一般較輕，表現(xiàn)為欣快感、失眠、注意力不集中，情緒不穩(wěn)定等。少數(shù)病人會出現(xiàn)類似躁狂憂郁或精神分裂癥樣的表現(xiàn)。
8. 易有感染 庫欣綜合征患者免疫功能低下，易有各種感染，如皮膚毛囊炎、牙周炎．泌尿系感染、甲癬乃至體癬等等。
9. 高尿鈣和腎結(jié)石 高皮質(zhì)醇血癥時小腸對鈣的吸收受影響，但骨鈣被動員，大量鈣離子進(jìn)入血液后從尿中排出。因而，血鈣雖在正常低限或低于正常，但尿鈣排量增加，易出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)結(jié)石。有人報(bào)告庫欣綜合征患者泌尿系結(jié)石的發(fā)病率為15％。
庫欣綜合征病因不同，臨床表現(xiàn)大多相似，但異位ACTH綜合征中如原發(fā)腫瘤（如小細(xì)胞性肺癌)惡性程度高，病程進(jìn)展快，常于典型的庫欣綜合征出現(xiàn)之前即死亡，突出的臨床表現(xiàn)是高血壓、低血鉀、堿中毒、水腫、皮膚色素沉著及肌肉萎縮無力等 易于漏診，腎上腺皮質(zhì)腺癌患者可有典型臨床表現(xiàn)，但雄性激素水平特別高，若為女性，可出現(xiàn)顯著的男性化。
少數(shù)庫欣綜合征患者的血皮質(zhì)醇水平及臨床表現(xiàn)時輕時重，時好時壞，呈周期性改變，稱為周期性庫欣綜合征�？沙霈F(xiàn)在各種病因，原因尚不清楚。
三、診斷和鑒別診斷
1. 庫欣綜合征的診斷一般分兩步：
1.1 確定是否為庫欣綜合征；
1.2 明確庫欣綜合征的病因，這兩步可穿插進(jìn)行。
庫欣綜合征患者若有向心性肥胖、寬大紫紋、多血質(zhì)、皮膚薄等典型臨床表現(xiàn)，則可為本病的診斷提供重要線索。有典型表現(xiàn)的患者約占80% ，但可只有其中的—、二項(xiàng)。有些病人表現(xiàn)不典型，因而庫欣綜合征應(yīng)和其它疾病，如單純性肥胖、高血壓、糖尿病，多囊性卵巢綜合征等相鑒別。有庫欣綜合征典型臨床表現(xiàn)者，亦應(yīng)小心地除外因長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(包括局部應(yīng)用)或飲用酒精飲料引起的類庫欣綜合征。
2. 確定庫欣綜合征：必須有高皮質(zhì)醇血癥的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)：
2.1 血皮質(zhì)醇測定，由于皮質(zhì)醇分泌是脈沖式的，而且血皮質(zhì)醇水平極易受情緒、靜脈穿刺是否順利等影響，單次血皮質(zhì)醇測定對本病診斷的價值不大。北京協(xié)和醫(yī)院的資料說明，庫欣綜合征患者上午8點(diǎn)血皮質(zhì)醇水平僅半數(shù)高于正常。血皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律的消失比早上單次測定有意義。下午4點(diǎn)血皮質(zhì)醇測定也有—定價值，但不如半夜0點(diǎn)。若病人取血前入睡困難，或取血不順利，則即使半夜0點(diǎn)血皮質(zhì)醇高于正常，也難以說明患者皮質(zhì)醇分泌過多。
2.2 24小時尿游離皮質(zhì)醇測定(UFC)，可以避免血皮質(zhì)醇的瞬時變化，也可以避免血中CBG濃度的影響，對庫欣綜合征的診斷有較大的價值，其診斷符合率約為98％。24小時尿l7—羥皮質(zhì)類固醇(17-OHCS)測定具有和UFC相似的意義，但前者測定方法相當(dāng)繁瑣，并應(yīng)以毫克肌酐尿加以校正，留準(zhǔn)24小時尿是UFC或17—OHCS測定可靠性的關(guān)鍵。
2.3 小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)是確定是否為庫欣綜合征的必需實(shí)驗(yàn)。不論是經(jīng)典的Liddie法，還是簡化了的過夜法,其診斷符合率都在90％以上。兩法都做，則符合率可提高到98．2％(北京協(xié)和醫(yī)院資料)。
2.國家醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)4 對于—些用上述方法難以確診的病例，應(yīng)進(jìn)行胰島素低血糖試驗(yàn)。憂郁癥的病人，血皮質(zhì)醇及UFC均可高于正常，血皮質(zhì)醇的晝夜節(jié)律消失，小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)也可陽性，但對胰島素低血糖試驗(yàn)卻是正常反應(yīng)。庫欣綜合征患者，不論是何種病因，胰島素誘發(fā)的低血糖(<2．22mmol／L，40mg／d1)應(yīng)激均不能引起血ACTH及皮質(zhì)醇水平的顯著上升。
3. 庫欣綜合征的病因診斷對于治療方法的選擇是必不可少的。而病因鑒別有時是極為困難的。常用的方法有：
3.1 大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)：這是目前最常用的方法。垂體性的庫欣病患者服藥第二日UFC(或17—OHCS)水平可以被抑制到對照日50％以下，符合率約為80％。腎上腺腺瘤或腺癌患者一般不能被抑制到50％以下。異位ACTH綜合征患者大多數(shù)不被抑制，但某些支氣管類癌患者例外。過夜大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)的結(jié)果與經(jīng)典法相似，且有快速、簡便的優(yōu)點(diǎn)，近年來受到重視。
3.2 血ACTH測定腎上腺皮質(zhì)腫瘤：不論良性還是惡性，其血ACTH水平均低于正常低限，因腎上腺腫瘤自主分泌的大量皮質(zhì)醇，嚴(yán)重地抑制了垂體ACTH的分泌。ACTH依賴性的庫欣病及異位ACTH綜合征患者血ACTH水平均有不同程度的升高。垂體性的庫欣病患者，呈存在高皮質(zhì)醇血癥的抑制，血ACTH水平仍在正常高限或輕度升高。異位ACTH綜合征患者中，顯性腫瘤的ACTH分泌量大．血ACTH常高于300pg／ml，明顯高于庫欣病患者，而隱性腫瘤患者的血ACTH水平與庫欣病重迭。因而，血ACTH鑒別對鑒別ACTH依賴性和非依賴性有肯定的意義，但對鑒別垂體性還是異位ACTH分泌僅作參考。ACTH生物合成中的相關(guān)肽N-POMC(阿黑皮素原氨基端肽)及β—促脂素(β-LPH)的測定有和ACTH相似的意義。
3.3 甲吡酮試驗(yàn)本試驗(yàn)鑒別垂體性還是腎上腺性有肯定的價值，但對鑒別垂體性還是異位ACTH性有不同意見。本試驗(yàn)若以ACTH(或N—POMC)為指標(biāo)，可能對兩者鑒別有幫助。垂體性庫欣病患者在服用甲吡酮24小時(750mg，每4小時1次，X 6次)后，血N—POMC水平比服藥前顯著上升，而異位ACTH綜合征者變化不明顯。
3.4 CRH興奮試驗(yàn)：垂體性庫欣病患者在靜脈推注羊CRH-41100ug或1ug／kg體重后血ACTH及皮質(zhì)醇水平均顯著上升，上升幅度比正常人還高，而多數(shù)異位ACTH綜合征患者無反應(yīng)。所以，本試驗(yàn)對這兩種ACTH依賴性庫欣綜合征的鑒別診斷有重要價值。有人報(bào)告，如異位分泌ACTH的腫瘤同時分泌CRH,則對外源性CRH有反應(yīng)。
3.5 靜脈導(dǎo)管分段取血測ACTH或ACTH相關(guān)肽對異位ACTH綜合征和垂體性庫欣病的鑒別及對異位ACTH分泌瘤的定位有意義，如將導(dǎo)管插入垂體的引流靜脈一一雙側(cè)巖下靜脈，雙側(cè)同時取血或靜注CRH后雙側(cè)同時取血測ACTH；對垂體ACTH瘤的側(cè)別定位(確定腫瘤在左側(cè)還是右側(cè))，有重要意義。
影像檢查對庫欣綜合征的病因鑒別有腫瘤定位是必不可少的。首先應(yīng)確定腎上腺是否有腫瘤。目前，腎上腺CT及B型超聲檢查已為首選，取代了過去曾廣泛應(yīng)用的腹膜后注氣造影。CT的靈敏度很高，只要用薄層掃描，直徑lcm以上的腫瘤不會漏診。腺瘤應(yīng)當(dāng)和腎上腺結(jié)節(jié)相鑒別。腎上腺腺瘤直徑多數(shù)在2cm以上，圓形或橢圓形，腺癌要大得多，形態(tài)不規(guī)則，分葉狀中間密度不均。腎上腺結(jié)節(jié)多數(shù)較小，形狀不規(guī)則。也偶有巨大結(jié)節(jié)者 常為雙側(cè)性，多個融合在一起。腎上腺B型超聲可以發(fā)現(xiàn)大多數(shù)腎上腺腫瘤，在無條件做CT的地區(qū)很有用處。腎上腺同位素131I—膽固醇掃描對區(qū)別雙側(cè)腎上腺增生還是單側(cè)腎上腺腫瘤有益。若雙側(cè)腎上腺區(qū)同位素都有顯像，則應(yīng)檢查是否有垂體瘤或垂休以外的異位ACTH分泌瘤。由于垂體ACTH瘤的80％～90％為微腺瘤。因而蝶鞍平片及體層相的陽性發(fā)現(xiàn)很少。蝶鞍CT冠狀位、薄層、矢狀位及冠狀位重建及造影劑加強(qiáng)等方法，可以提高垂體微腺瘤的發(fā)現(xiàn)率。目前分辨率最好的CT的微腺瘤發(fā)現(xiàn)率為60％，蝶鞍磁共振(MRl)檢查優(yōu)于CT。為發(fā)現(xiàn)異位ACTH分泌瘤，胸像應(yīng)列入常規(guī)。如有可疑，應(yīng)進(jìn)一步做體層相或胸部CT。位于胸部的異位ACTH分泌瘤約占異位ACTH綜合征的60％．其它應(yīng)注意的部位是胰腺、肝、腎上腺、性腺等，但異位ACTH瘤的原發(fā)部位遠(yuǎn)不止這些，應(yīng)結(jié)合臨床決定檢查部位。為了解患者骨質(zhì)疏松的情況，應(yīng)作腰椎和肋骨等x線檢查。如為惡性的腎上腺腫瘤或異位ACTH分泌瘤，還應(yīng)注意是否有其它臟器的轉(zhuǎn)移。
四、治 療
1. 理想的治療應(yīng)達(dá)到；
1.1 糾正高皮質(zhì)醇血癥，使之達(dá)正常水平，即不過高也不過低
1.2 解除造成皮質(zhì)醇血癥的原發(fā)病因。病因不同，庫欣綜合征的治療方法有不同的選擇：
2. 庫欣病 腎上腺切除術(shù)是庫欣病治療的經(jīng)典方法。早期國外多采用雙側(cè)腎上腺全切術(shù)，可明顯解除高皮質(zhì)醇血癥，但術(shù)后出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能低下，需終生補(bǔ)充腎上腺皮質(zhì)激素。手術(shù)危險(xiǎn)性較大，手術(shù)死亡率較高。另外，本法并未解決垂體ACTH分泌亢進(jìn)的問題，相反，約有8％一40％的病人術(shù)后會出現(xiàn)Nelson綜合征，即：垂體瘤增大，血ACTH水平很高及嚴(yán)重的皮膚粘膜色素沉著。無Nelson綜合征的患者血ACTH濃度也會顯著升高，井有不同程度的色素沉著。我國過去多采用腎上腺次全切除術(shù)，即一側(cè)全切，一側(cè)大都切除，切多切少很難掌握，因而術(shù)后仍會有相當(dāng)多患者出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能低下，部分患者庫欣病復(fù)發(fā)。腎上腺次全切加垂體放療可以使療效有所改善，但難以解決根本問題。雙腎上腺全切術(shù)加腎上腺自體移植術(shù)的國內(nèi)報(bào)道較多，有程度不等的效果，但遠(yuǎn)期療效不肯定，
垂體瘤手術(shù)開始于Vushing本人，已有60多年歷史。但經(jīng)額手術(shù)困難大，風(fēng)險(xiǎn)多、無法切除鞍內(nèi)腫瘤，所以未獲推廣。70年代初，Hardy開創(chuàng)了在手術(shù)顯微鏡的幫助下，行經(jīng)鼻經(jīng)蝶竇垂體瘤摘除術(shù)，取得了滿意的療效。此法很快獲得推廣。近10余年來在先進(jìn)國家已成為庫欣病治療的首選。根據(jù)世界上若干中心較大系列的報(bào)告，本法治療庫欣病的治愈率在80％以上，術(shù)后復(fù)發(fā)率約在l0％左右，多數(shù)術(shù)后出現(xiàn)一過性的垂體—腎上腺功能低下。出現(xiàn)低下者的復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)低于術(shù)后腎卜腺皮質(zhì)功能正常者。常見的手術(shù)并發(fā)癥為一過性尿崩癥，腦脊液鼻漏、出血等，發(fā)生率不高，極少有因手術(shù)引起死亡者。北京協(xié)和醫(yī)院于70年代后期首先將本法引進(jìn)國內(nèi)，并作了若干改進(jìn)，至今已積累了150例以上的經(jīng)驗(yàn)。目前手術(shù)治愈率，并發(fā)癥發(fā)生率等均已達(dá)到了國際先進(jìn)水平。現(xiàn)在國內(nèi)已有不少醫(yī)院能開展這一手術(shù)。對于手術(shù)效果不好或術(shù)后復(fù)發(fā)的病例，可進(jìn)行再次經(jīng)蝶垂體手術(shù)，也可加垂體放療或藥物治療，或腎上腺手術(shù)。
垂體放療對于庫欣病是一種輔助治療。60Co或直線加速器增多有一定效果，如果放射治療時設(shè)計(jì)一種特制的頭部模型，使定位更為準(zhǔn)確，改兩個放射野為3個放射野，則可明顯改善垂體瘤放療的效果，英國有些專家把垂體放療列為首選之一，尤其是對兒童患者。
藥物治療對于庫欣綜合征(包括庫欣病)也是一種輔助治療，主要用于手術(shù)前的準(zhǔn)備。手術(shù)后療效不滿意時用藥物可達(dá)到暫時的病情緩解．藥物有兩類，—類針對腎上腺皮質(zhì)，通過對皮質(zhì)醇生物合成中若干酶的抑制以減少皮質(zhì)醇的合成。另一類針對下丘腦—垂體。常用藥物見表3。
表3 庫欣綜合征的藥物治療
藥 名作用機(jī)制劑 量 副 作 用
密妥坦 抑制皮質(zhì)醇合成中多種酶 6～lOg／d， 胃腸道反應(yīng)，頭昏
(0,P-DDD) 可直接作用于腎上腺細(xì)胞； 分次口服 頭痛、皮疹
氨基導(dǎo)眠能 對皮質(zhì)醇合成多種酶有0.75～1.Og／d 輕度頭疼、頭昏， (Aminoglutethanide) 抑制作用分次口服 嗜睡、皮疹
甲吡酮
(Metyrapone) 1lβ—羥化酶抑制劑 1.0g／d，分次口服 輕度頭痛、頭昏
酮康唑 抑制皮質(zhì)醇合成中多種 0.2～1.Og／d從小 惡心、發(fā)熱、肝功能受
(Ketoconazole) 酶 劑量開始分次口服 損，個別人肝功受損重
賽庚啶 血清拮抗劑，作用于下 24mg/d,分次服，持
(Cyproheptadine) 丘腦 續(xù)3個月以上 食欲增加，發(fā)胖惰睡
表3所列各藥物中除賽庚啶外均作用于腎上腺皮質(zhì)，抑制皮質(zhì)醇的合成，用藥后有可能出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全，對此可以通過補(bǔ)充地塞米松和將藥物減量來克服。0,P-DDD 對腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞有直接破壞作用，因而作用持久，尤其適用腎上腺皮質(zhì)癌的治療，其他藥物對皮質(zhì)醇合成的抑制都是短暫的，停藥后，血皮質(zhì)醇水平很快上升，由于用藥后庫欣病患者的ACTH分泌明顯增加，ACTH對皮質(zhì)醇分泌的促進(jìn)作用會抵消藥物對皮質(zhì)醇的抑制作用，從而使藥物不再有效。
其它見諸文獻(xiàn)的治療庫欣綜合征的藥物還有：溴隱亭(Bronmcryptine)、生長抑素的長效類似物SMS 201—995(Sandostatine或Octreotide)、RU486、Trilostane、Valproaic等。這些藥物的療效尚不肯定，所以不作詳細(xì)介紹。
3. 異位ACTH綜合征 手術(shù)切除異位分泌ACTH的腫瘤可達(dá)很好的效果。凡體積小、惡性程度低的異位ACTH瘤，手術(shù)切除可獲得痊愈，即使局部有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。切除這些淋巴結(jié)，加局部放執(zhí)業(yè)護(hù)士網(wǎng)療，療效仍良好。若腫瘤較大，和周圍粘連緊密．也應(yīng)將原發(fā)腫瘤盡量切除，術(shù)后加局部放療，可獲得庫欣綜合征的緩解，延長病人壽命。如腫瘤已無法切除�；蛞延羞h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，或高度懷疑異位ACTH綜合征．但找不到ACTH分泌瘤，則應(yīng)考慮作腎上腺切除術(shù)，以緩解嚴(yán)重威脅病人生命的高皮質(zhì)醇血癥。針對皮質(zhì)醇合成的藥物治療對降低皮質(zhì)醇也有幫助。
4. 腎上腺皮質(zhì)腺瘤 將腺瘤摘除，并保留已經(jīng)萎縮的腺瘤外腎上腺，即可達(dá)到治愈的目的。腎上腺皮質(zhì)腺瘤一般為單側(cè)，尚未見術(shù)后有復(fù)發(fā)的病例。腺瘤摘除后患者會有一過性的腎上腺皮質(zhì)功能低下，需補(bǔ)充小量糖皮質(zhì)激素，約半年至1年可逐漸撒去，由于腎上腺皮質(zhì)激素水于突然下降，即使已補(bǔ)充生理量的糖皮質(zhì)激素，患者在頭幾個月內(nèi)仍然有乏力、納差、惡心、關(guān)節(jié)肌肉疼痛等不適。極個別病人雙側(cè)都有腎上腺腺瘤，應(yīng)予注意。
5. 腎上腺皮質(zhì)腺癌 早期診斷。爭取在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移前將腫瘤切除，可狡得良好的效果，加已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除原發(fā)腫瘤的效果顯然不佳。由于多數(shù)內(nèi)分泌惡性腫瘤的惡性程度不是很高，切除原發(fā)腫瘤對提高化療或放療的效果，延長病人壽命仍有益處。藥物治療中首選為米托坦(Mitotane，o，p—DDD)。
