血液病學:慢性粒細胞白血病(Chronic Myelogenous Leukemia)

慢性粒細胞白血病（CML)是發(fā)生于造血干細胞水平上的克隆性疾病。細胞呈惡性增生，以細胞成熟障礙為特征，臨床為一慢性過程，大量白血病細胞浸潤引起脾臟明顯腫大以及新陳代謝增高等表現(xiàn)。

【臨床表現(xiàn)】

患者發(fā)病年齡以30－40歲居多，兒童少見，其主要表現(xiàn)如下：

一、起病緩慢

早期可無任何癥狀，常因脾大或其他原因檢查血象時偶被發(fā)現(xiàn)。一般患者很難明確起病時間。

二、早期可出現(xiàn)的自覺癥狀

以乏力、低熱、多汗盜汗、體重減輕等新陳代謝亢進為主要表現(xiàn)。

三、脾腫大

為慢性粒細胞白血病的顯著特征，有時可達臍下，甚至抵達盆腔，質堅實，無壓痛，如有脾梗塞或脾周圍炎，可發(fā)生劇烈疼痛，呼吸時加重，可出現(xiàn)摩擦感、摩擦音。因巨脾存在而引起腹脹、腹部下墜感。肝臟可輕度腫大。

四、其他少見之表現(xiàn)

①骨質破壞：發(fā)生率29％，X線改變主要為溶骨性損害，也有類似多發(fā)性骨髓瘤的穿鑿樣改變。②中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累；尸檢腦膜白血病發(fā)生率20－50％，但在慢性期臨床確診卻很少，急變期發(fā)生率為3.5-6.9%。③門脈高壓癥：認為是肝竇浸潤后造成的門脈血流阻力增加引起的，可有食道靜脈曲張、嘔吐、黃疸、腹水等表現(xiàn)。④白細胞淤滯：白細胞>50×109常常發(fā)生血管內淤積，＞200×109/L者幾乎均可出現(xiàn)�？捎嘘幥o持續(xù)性勃起、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血、呼吸窘迫綜合征之表現(xiàn)。⑤骨髓纖維化：是CML急性變的信號，是預后不良的指征。有廣泛骨髓纖維化的CML病人，對化療藥物耐受性差，�？蓪е聡乐毓撬枰种啤＂奘塞|粒細胞增多和高組織胺血癥；可表現(xiàn)有氣喘、蕁麻疹、皮膚搔癢、神經(jīng)性水腫、腹瀉、胃酸分泌增高

【實驗室檢查】

一、血象

①白細胞總數(shù)顯著增高，常在50×109／L以上。半數(shù)患者在100－400×109／L，少數(shù)可達1000×109／L,極少數(shù)＜50×109／L。血片中的中性晚幼粒、中性中幼粒及桿狀核占大多數(shù)。原粒及早幼粒常＜10％。嗜鹼粒細胞比例增高，中性粒細胞鹼性磷酸常常減低或陰性。②血小板常增多，可高達1000×1012／L。③紅細胞及血紅蛋白正�；蛟龈�，也可輕度減低。網(wǎng)織紅細胞多有增高。血片中成熟紅細胞大小不均，可見有核紅細胞、異形紅細胞，嗜多染及點彩紅細胞，但無淚滴狀紅細胞。

二、骨髓象

骨髓細胞增生明顯活躍或極度活躍，粒紅比例高達10－50：1，分類計數(shù)與血象相近似。晚期作骨髓活檢可有纖維組織增多。

三、染色體檢查

約90％以上CML患者有一種異常染色體，即第22號染色體的一條長臂缺失，缺失部分易位到9號染色體之一長臂末端。即t(9q+,22q －)。缺失長臂的22號染色體稱為費城染色體（Philadelphia Chromosome,ph＇)。 Ph＇染色體還可見于患者的其他系列細胞（如幼紅細胞、巨核細胞及淋巴細胞等)Ph＇染色體陰性患者的預后比陽性者差。

52667788.cn/jianyan/四、生化檢查

（一)血清維生素B12和B12結合力顯著增高（可為正常人的15倍)，是由于成熟粒細胞含有B12結合蛋白（轉鈷胺蛋白)，CML患者的粒細胞破碎和分解，B12結合蛋白被釋放，故血清B12增加。當CML緩解時，白細胞數(shù)雖然已恢復正常，但血清B12值尚4倍于正常人，認為存在粒細胞無效生成。

（二)高尿酸血癥　由于白細胞大量增殖，核酸代謝加快，引起高尿酸血癥，尤其在治療時，白細胞大量的崩解，常導致高尿酸性腎病、腎結石、也可發(fā)生痛風。

（三)乳酸脫氫酶升高，病情緩解時下降。

（四)中性粒細胞鹼性磷酸酶活性顯著降低，積分常為O，在發(fā)生感染時或CML急性變時可增高，但其增高之積分不如類白血病反應明顯。

【臨床分期】

CML的自然病程可分為慢性期和急變期，兩期之間可能有一個移行階段，稱為加速期（acceleratedphase)。

一、慢性期

此期病情穩(wěn)定，平均為3年，也有個別可長達10－20年。近幾年來由于采取有效的治療，可使急變期再回到慢性期，獲得第二次穩(wěn)定期。

二、加速期

是指患者在慢性期的治療過程中出現(xiàn)病情進展的各種征象，但尚未達到急性的標準。此期表現(xiàn)有：血及骨髓原始細胞＞5％而＜20％；骨髓膠原纖維增加；無其他原因出現(xiàn)貧血和血小板減少或血小板增高（＞1000×109／L);出現(xiàn)新的核型異常，體外GMCFU生長異常以及白細胞攝取胸腺嘧啶脫氧核苷增加等均可作為判斷加速期的指標。

三、急變期

骨髓或外周血原始細胞≥20％；或原始加早幼粒細胞，外周血達30％，骨髓達50％；或出現(xiàn)髓外原始細胞浸潤。

急變的細胞形態(tài)，急粒變占60％；急淋變占20％；未分化占15％；其余可為紅系，巨核或混合性變。一旦發(fā)生急變，獲第2次完全緩解＜30％，中數(shù)生存期2－6月。

【診斷及鑒別診斷】

典型病例依據(jù)臨床表現(xiàn)，血象及骨髓象特點可作出正確診斷，但有時尚須與下列疾病鑒別：

一、類白血病反應

類白是由于其他疾病引起反應性白細胞增高，與慢粒有許多相似之處，如白細胞總數(shù)明顯增高，外周血有幼稚細胞，也可出現(xiàn)脾腫大。但類白的骨髓增生程度比較輕。一般以成熟階段的中性粒細胞為主，伴有鹼性磷酸酶積分明顯增高。無Ph＇染色體，可隨原發(fā)病治愈而自行緩解。

二、其他骨髓增生性疾病

CML為骨髓增生性疾病之一。該組病的共同特征是均有細胞增生且可相互轉化。但各自均有其特點，骨髓纖維化常有淚滴樣紅細胞，骨髓穿刺往往發(fā)生“干抽”，骨髓活檢可見纖維化病變。真性紅細胞增多癥，以紅細胞增生為主，粒紅比例下降，幼紅細胞出現(xiàn)巨幼變以及多血癥之臨床表現(xiàn)。原發(fā)性血小板增多癥與慢粒，雖然兩病均有巨核細胞的明顯增生，但前者常有成堆血小板圍繞在巨核細胞周圍且粒紅比例均較正�？少Y鑒別。

三、其他脾腫大性疾病

如黑熱病、晚期肝硬化均可有脾大，臨床常與慢粒相混淆。但血象及骨髓象可資鑒別。

【治療】

一、化療

（一)單藥化療　常用藥物馬利蘭4-8mg／日，當白細胞降到＜20×109／L時停藥或用2mg/1～2日維持。該藥使用方便，控制疾病較持久，中數(shù)生存期30－40月，但作用緩慢，付作用有骨髓抑制、肺和骨髓纖維化、皮膚色素沉著等。羥基脲2-3克／日，白細胞降至10－15×109／L停藥或以0.5-1.0／日維持。其與馬利蘭相比，作用較快，但緩解時間短，中數(shù)生存期與馬利蘭相似，但無馬利蘭之付作用。其他藥物見表5－3－9，但中數(shù)生存期不如前二藥，單藥治療雖可達到完全緩解，但Ph＇陽性細胞不能完全抑制。

表5－3－9 治療CML之藥物

（二)聯(lián)合化療　強烈聯(lián)合化療可使CML中數(shù)生存明顯延長，使Ph＇陽性細胞明顯減少，甚至可完全抑制。但骨髓抑制發(fā)生率較高，引起感染和出血。適合于中、高危病例�；�療方案見表5－3－10。

表5－3－10 聯(lián)合化療方案

二、骨髓移植

同種異體骨髓移植（BMT)是目前認為能治愈慢性粒的方法。對有供者的患者，年齡在55歲以下，不管其病期如何均應選擇BMT，以診斷后1年內的慢性期CML移植療效最佳。自身骨髓移植和自身外周血干細胞移植亦能明顯延長生存期，如在移植后并用α－干擾素，尚有治愈的希望。

三、干擾素治療

干擾素具有抗細胞增殖作用。不論在體外試驗或體內治療都有抑制Ph＇陽性細胞的作用。與聯(lián)合化療不同，干擾素對Ph＇陽性細胞的抑制是緩慢發(fā)生，達到完全緩解的病人，3年生存率為94％。α－干擾素的劑量為3～9×106u／日每周三次肌注。毒性反應有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、流感樣癥狀，晚期毒性有食欲下降，消瘦、帕金森氏綜合征，免疫性血小板減少等。

四、脾切除

臨床證明，脾切除不能延長病人的生存期，故不主張作為常規(guī)治療，有以下指征者可行脾切除⑴繼發(fā)性脾功能亢進；⑵長期化療后發(fā)生頑固性血小板減少；⑶伴有頑固性貧血；⑷有脾梗塞征象；⑸巨脾經(jīng)化療或放療無縮小且伴有癥狀者，老年者或巨脾已進入急變期，脾切除十分危險，須慎重。

五、脾區(qū)照射

脾區(qū)每次照射0.25-2.0Gy，總劑量10－15Gy ，平均緩解期4－8月。凡化療失敗者，脾照射不但無效，尚可導致嚴重骨髓抑制，列為禁忌。

六、白細胞清除術

本法可作為應急治療，有白細胞／血小板過高招致血栓形成、高粘滯血癥、出血等危險情況與化療藥物配合，使白細胞／血小板迅速降到安全水平。

七、急性變的治療

治療急性白血病所有的方案，也可適合于治療慢粒急變。

【預后】

CML的自然病程，對未經(jīng)治療者從診斷起，中數(shù)生存期為19月。1902年開始應用放射治療后，病人情況略有改善。60年代馬利蘭、羥基脲問世，開始了慢�；�療的新紀元。中數(shù)生存期延長到30－45月。近10年來從單藥化療發(fā)展到聯(lián)合化療以及其他治療手段（如BMT、干擾素)發(fā)展，CML的中數(shù)生存期也從3年增至4年或更長。柏

（伍柏松)