散發(fā)性克汀病

【概述】　返回

　　散發(fā)性克汀病（sporadic cretinism)或呆小病是由于先天因素使甲狀腺激素分泌減少引起生長發(fā)育減慢、智力遲鈍的疾病，見于非甲狀腺腫流行地區(qū)。世界上不少國家已將新生兒甲低篩查定為法律，各國發(fā)病率不一，美國1987年報告為1/6179，歐洲12國1978年報告為1/3000～1/7900；澳大利亞1981年報告為1/4678；日本同年報告為1/7900；我國上海于1984年報告為1/6873；天津1987年報告為1/7900。

【診斷】　返回

　　典型克汀病依靠臨床表現(xiàn)就可確診，經(jīng)過治療后面改變可與原來面目全非，因此治療前應(yīng)攝取外觀像以作臨床佐證。應(yīng)爭取早期診斷早期治療，不典型病例應(yīng)結(jié)合化驗、X線檢查，必要時進行診斷性治療用以確診。

　　1.產(chǎn)前診斷　羊水測定TSH及rT₃，同時測母血TSH，如果母血TSH正常而羊水TSH增高，rT₃降低則可擬診。rT₃(羊水)正常值：＜20周330±31ng/dl；20～30周323±91ng/dl；～35周91±3ng/dl；～42周93±5ng/dl。

　　2.新生兒篩查　新生兒出生后血TSH于20～60分鐘達高峰，1～4天逐漸下降，故應(yīng)查出生后30分鐘內(nèi)臍血TSH或4～7天足跟血T₄及TSH，可用濾紙干血滴標(biāo)本，采血后郵寄至化驗中心檢查，陽性者再以靜脈血復(fù)查T₄、TSH，必要時查血TBG、FT4I及RT3U等。

　　早期應(yīng)與巨結(jié)腸、營養(yǎng)不良、Beckwith Wiedemann（巨舌-凸臍-內(nèi)臟巨大-低血糖綜合征)綜合征相區(qū)別。巨腸雖有便秘，多伴嘔吐、腹脹可見腸型，大便量多有惡臭，BMR不低，鋇漢腸可見結(jié)腸痙攣段與擴張段，血T₄與TSH正常。營養(yǎng)不良常合并腹瀉、腹脹，伴有消瘦、低鉀等，哭聲細尖高調(diào)，舌薄且尖，血T₄、TSH均正常。B-W綜合征血清T₄正常。尚應(yīng)與TSH暫時增高癥、早產(chǎn)兒暫時性血T₄降低，及低T₃綜合征相區(qū)別，必要時觀察或治療一段時間，結(jié)合化驗診斷之。

　　3.不典型病例之診斷　 如曾經(jīng)不規(guī)則治療而化驗、臨床不典型者，可停藥觀察3～3周，觀察甲低癥狀、體征之再現(xiàn)，及化驗異常之出現(xiàn)，然后再投藥治療，觀察臨床與化驗之好轉(zhuǎn)以便確診。

　　4.家族性甲狀腺激素合成及功能障礙克汀病之診斷。

　　(1)攝取碘缺陷　 可能由于使碘化物進入細胞的“碘泵”發(fā)生了故障�？刹槲�¹³¹I率24小時＜12%，尚可查唾液碘/血漿碘＜10（正常應(yīng)＞10)。

　　(2)碘有機化缺陷（過氧化酶缺陷)　 最常見。服過氯酸鹽后碘被迅速排擠出。方法是：給予¹³¹I1微居里后1.5～2小時測定甲狀腺放射性碘濃度，同時給過氯酸鉀10mg/kg，2小時后復(fù)查甲狀腺¹³¹I濃度，若下降＞10%為陽性。應(yīng)與Pendred綜合征相鑒別（詳見單純性甲狀腺腫鑒診斷節(jié))。

　　(3)碘化酪氨酸偶聯(lián)缺陷（絡(luò)合酶缺陷)

　　當(dāng)尿排泄¹³¹I超過口服量1%持續(xù)5天時，及給甲亢平一過氯酸鹽后，尿中排¹³¹I增高二倍時，應(yīng)疑為此病。

　　(4)脫碘酶缺陷　給予¹³¹I標(biāo)記的DIT，6小時后測定尿中放射性物質(zhì)的化學(xué)性質(zhì)，正常人尿中90%為放射性無機碘，而患兒為¹³¹I-DIT。

　　(5)甲狀腺球蛋白代謝異�！� 甲狀腺球蛋白合成障礙，患兒血中不正常的碘化蛋白。它們不能進行脫碘，因而大量由尿排出，查尿中碘化組氨酸增多應(yīng)疑及此病。或可用血漿層析判斷異常蛋白。

　　(6)甲狀腺對TSH不起反應(yīng)　曾報告1例男孩，父母系近親結(jié)婚，患兒為先天性非甲狀腺腫性克汀病，吸¹³¹I試驗正常，血TSH增高且生物活性，但患兒體內(nèi)對TSH無反應(yīng)，甲狀腺組織代謝試驗（在體外)對TSH亦無反應(yīng)。

　　(7)甲狀腺激素分泌困難　 巨噬細胞胞漿的蛋白水解酶缺陷，不能將甲狀腺球蛋白消化后釋放T₃與T₄入血。

　　(8)周圍組織對甲狀腺激素不起反應(yīng)　 缺陷在于細胞核受體異常，甲狀腺激素不能發(fā)揮它的生理作用，臨床可有聾啞、甲狀腺腫、甲狀腺功能可正�；蚪档停�但TSH正�；蛏愿�，T₃與T₄亦正�；蛏愿�，RT3U正常。亦有報告部分周圍組織對甲狀腺激素不起反應(yīng)者。

　　以上1～7均為常染色體隱性遺傳，8為常染色體顯性遺傳。

【治療措施】　返回

　　1.一般治療　 應(yīng)樹立信心堅持終身治療，不能中斷，否則前功盡棄；尚應(yīng)加強輔導(dǎo)，經(jīng)常教育患兒，使智力有所進步。飲食中應(yīng)富于熱卡、蛋白質(zhì)、維生素及礦物質(zhì)如鈣、鐵等。

　　2.藥物治療

　　(1)甲狀腺片　 開始量應(yīng)由小至大，尤其病久基礎(chǔ)代謝率低下者，以防心力衰竭出現(xiàn)。干甲狀腺片所含T₃及T₄量不穩(wěn)定，各地產(chǎn)品所含之量亦不統(tǒng)一，故應(yīng)定期查血T₄、TSH及臨床觀察療效以確定劑量足夠與否，一般用量可參考下列之表：

表　治療克汀病甲狀腺片劑量表

　　每人需要量略不同，可間隔5～7天漸加量一次。藥量過小會影響智力與體格發(fā)育，藥量過大又會造成人為甲亢，消耗過多成歲氮平衡也會影響發(fā)育，用藥量可根據(jù)血THS濃度正常，血T₄在正常偏高值，以備部分T₄轉(zhuǎn)變?yōu)門₃。還可以根據(jù)臨床表現(xiàn)：每日一次正常大使，食欲好轉(zhuǎn)，心率維持在：兒童110/min、嬰兒140/min左右，腹脹消失，智力進步。長期服藥過程中，還應(yīng)隨年齡增長不斷撫養(yǎng)加劑量以滿足機體需要。反應(yīng)：過量可致腹瀉、心悸、吐瀉、多汗、煩躁不安，發(fā)熱等。長期用藥過大量可致消瘦，個別可有過敏反應(yīng)，出現(xiàn)頻繁期外收縮，宜將藥量分多次口服。

　　合資心包積液者如無心包填塞癥狀出現(xiàn)可不泌作心包穿刺，經(jīng)甲狀腺片口服治療后，心包積液可行吸收消失。

　　早產(chǎn)兒及低體重兒暫時性甲低亦宜治療以免影響腦發(fā)育，可觀察治療至確診后為止。

　　(2)三碘甲腺原氨酸（T₃)作用快，消失快，適用于小嬰兒或甲狀腺腫有壓迫癥狀者。劑量20μg相當(dāng)于干甲狀腺片40mg。

　　(3)維生素類　 甲、乙、丙、丁種維生素應(yīng)長期按臨床需要補充，尤其易有口角炎者應(yīng)供應(yīng)核黃素。劑量可根據(jù)具體情況決定。

　　(4)礦物質(zhì)　 鈣片亦應(yīng)長期服用以供給生長發(fā)育之用，貧血者應(yīng)加服鐵劑。

　　(5)碘　 在家族懷酶缺陷甲狀腺腫克汀病中，由于攝取碘與脫碘酶缺陷者，應(yīng)供應(yīng)碘以補充丟失，以便合成激素。脫碘酶缺陷者補碘后甲狀腺腫可消失。

【病因?qū)W】　返回

　　其中90%為甲狀腺發(fā)育不全或異位，其余為先天酶缺乏以致甲狀腺激素合成不足、下視丘-垂體性甲低及暫時性甲代。

　　1.甲狀腺組織未發(fā)育、發(fā)育不良或異位

　　(1)母體接受放射¹³¹I治療后（孕婦、乳母應(yīng)禁忌)。(2)自身免疫性疾�。�母患甲狀腺疾病，使甲狀腺組織某些成分進入血中，產(chǎn)生抗體，破壞了胎兒甲狀腺)。(3)胎內(nèi)受有毒物質(zhì)影響造成發(fā)育缺陷。(4)胎兒早期TSH分泌減少，致使甲狀腺發(fā)育不良。(5)胚胎期甲狀腺停留在舌根部，或異位在喉頭前、胸腔內(nèi)或氣管內(nèi)，以舌根部異位甲狀腺最多見。

　　2.母體孕期攝入致甲狀腺腫藥物　 如丙基硫脲嘧啶、甲巰咪唑（他巴唑)、碘化物等。

　　3.甲狀腺激素合成及功能障礙　 呈家族性甲狀腺腫型，見于非地方性甲狀腺腫流行區(qū)，常見有八種缺陷：(1)甲狀腺攝取或轉(zhuǎn)運碘障礙；(2)過氧化酶缺陷致酪氨酸碘化缺陷；(3)碘化酪氨酸偶聯(lián)缺陷；(4)脫碘酶缺陷；(5)產(chǎn)生異常的含碘蛋白質(zhì)；(6)甲狀腺對TSH不起反應(yīng)；(7)甲狀腺激素分泌困難；(8)周圍組織對甲狀腺激素不起反應(yīng)。

【臨床表現(xiàn)】　返回

　　主要特點有三；智力遲鈍、生長發(fā)育遲緩及基礎(chǔ)代謝率低下。

　　1.新生兒及嬰兒期　胎動少，約20%宮內(nèi)生存＞42周，出生體重常大于第90百分位，前囪大可達4×4cm，后囪可大于0.5×0.5，身長與頭圍可正常，胎便排出遲緩，經(jīng)常便秘、嗜睡、嗵奶差、生理黃疸延長，哭聲嘶啞低直、腹脹、呆滯、體溫不升，常在35℃以下，皮膚呈花斑狀、涼且濕，額部皺紋多似老人狀，舌在寬且厚，呼吸道有粘液性水腫可引起鼻塞及分泌物增多，面容臃腫狀，鼻根低平，眼距寬，高血脂者面部可見白色皮脂腺疹，前后發(fā)際低，心率慢，臍凸出等。由于母奶中含有甲狀腺激素，因此可掩蓋某些癥狀使晚出現(xiàn)。

　　2.幼兒及兒童期　 生長發(fā)衣遲緩，智力低下，表情呆滯，安靜、出牙、坐、站、走均落后于同齡兒。上/下身比例落后（正常出生時1.7/1；5歲時1.3/1；10歲時1/1)說話晚，前囪閉合晚，納呆，便秘、腹脹，怕冷，皮膚與手掌、足底發(fā)黃是由于胡蘿卜素血癥（胡蘿卜素轉(zhuǎn)變?yōu)榧追N維生素需要甲狀腺激素參與)，但鞏膜不黃。四肢伸側(cè)及軀干可見毛囊角化。全身臃腫狀，是為粘液性水腫，非指凹性，多在面部、眼瞼、鎖骨上凹、頸背、手背、腹部等處明顯。毛發(fā)稀疏、粗、脆，無光澤，前發(fā)際低，眼距寬，眼瞼裂小，鼻根低平，唇厚，舌大寬常伸出在唇間形成典型面容。某些可合并甲狀腺腫，心臟可擴大，可有心包積液，多者可出現(xiàn)憋氣、心率慢，血壓低，臍疝，手足寬、厚、指趾短，手背皮膚多皺褶。某些面呈貧血貌。少數(shù)腓腸肌及前臂肌肉呈假性肥大，似大力士狀，稱為Kocher-Debré-sémélaìgne綜合征，其原因尚不詳，肌肉活檢未發(fā)現(xiàn)特殊組織化學(xué)及超微結(jié)構(gòu)改變，經(jīng)甲狀腺片治療后，約10天左右開始變軟縮小。

【輔助檢查】　返回

　　1.血清T₄　正常值45～130μg/L(4.5～13μg/dl)。新生兒期＜60μg/L(6μg/dl)即為減低，應(yīng)除外由于TBG減少而使血T4降低者。在治療過程中應(yīng)定期測定。

　　2.血清T₃　正常值800～200ng/L(80～200ng/dl)，輕癥甲低T₃往往正常，嚴(yán)重甲低時才減低，地方性克汀病血T₃可增高，某些慢性病、肝病時血T₃減低，但是rT₃增高，甲狀腺功能正常，故應(yīng)配合血T₃、血TSH等共同判定甲狀腺功能。

　　3.血清TSH　正常值＜10mu/L(10μu/ml)。本病常＞20mu/L(20μu/ml)，如至10～20mu/L(10～20μu/ml)之間，表示甲狀腺儲備功能降低。如血TSH、T₄均低，為繼發(fā)于下丘腦、垂體的甲低，應(yīng)做TRH興奮試驗以區(qū)別之。治療甲低過程中應(yīng)定期TSH以調(diào)整劑量。

　　4.血清甲狀腺球蛋白　 如為陰性說明無甲狀腺組織，或甲狀腺球蛋白合成異常；如為陽性而血T₄、T₃下降，TSH上升說明有殘余甲狀腺組織。

　　5.吸¹³¹I率　甲低時24小時吸¹³¹I率＜12%，（正常應(yīng)45%)，如＜2%是為先天無甲狀腺。

　　6.其他　血糖降低，血膽固醇及甘油三酯增高，血CPK、LDH增高，基礎(chǔ)代謝率低等。

【鑒別診斷】　返回

　　常需與下列相鑒別：

　　1.先天愚型　 面容特殊，外眼角上吊，眼內(nèi)眥皮，舌尖外伸，皮膚細，毛發(fā)軟少，關(guān)節(jié)松弛，趾與余四趾分開較明顯，小指中節(jié)短，X線可見鈣化不全，可有通常掌紋，常合并先天性心臟病，染色體核型多為21三倍體，血T₄多數(shù)正常。

　　2.腦發(fā)育不全　 眼神呆滯，常有外斜視，全身比例正常，皮膚細，無粘液水腫，BMR不降低，血T₄正常。

　　3.垂體性侏儒　 智力正常，全身比例正常，面容正常，皮膚細，很少粘液性水腫與便秘，血中生長激素減少，TSH低。

　　4.軟骨營養(yǎng)障礙　 智力正常，全身不成比例，四肢粗短，上身長于下岙，X線長骨象可見特征性骨干變短，干骺端擴大，邊緣不規(guī)則，血T₄正常。

　　5.腎性佝僂病　 智力正常，有佝僂病體征，血鈣低，血磷增高，X線長骨象有佝僂病改變，某些病例可有尿與腎功能改變。

　　6.粘多糖�、裥汀� 智力低下，多毛，好動，毛發(fā)濃密，濃眉大眼，鼻根低平，鼻翼寬大，角膜云翳，肝、脾大，爪狀手，X線頭顱蝶鞍象可呈小提琴狀或鞋底狀，胸片可見飄帶肋，指骨遠端及掌骨近端變尖，胸椎12、腰椎1-2前緣呈魚嘴或鳥嘴狀改變。尿酸性粘多糖陽性。

　　7.苯丙酮尿癥　 智力低下，尿有鼠尿霉臭味，毛發(fā)黃，皮膚白晰，濕疹，可有抽風(fēng)，血苯丙氨酸常＞1.22mmol/L(20mg/dl)，正常0.06～0.18mmol/L(1～3mg/dl)，尿FeCI_３試驗可呈陽性。

　　8.家族性TBG缺乏　為伴性遺傳疾病，血T₄降低，RT₃U增高，TSH、FT₄正常，甲狀腺功能亦正常，不須治療。男患者為純合子，TBG近完全缺乏，女性為雜合子，TBG中等缺乏，男∶女=9∶1。占新生兒1/10，000～1/14，000。

【預(yù)后】　返回

　　胎兒后半期及出生后頭半年正值腦細胞發(fā)育階段，故該時期發(fā)病者影響智力較重，應(yīng)爭取早期診治，生后3個月內(nèi)治療者，90%智力可達正常。3歲以后發(fā)病者智力多正常。預(yù)后尚發(fā)病原因有關(guān)：無甲狀腺者41%智商（I、Q)＞85，激素合成障礙者44%IQ＞85，異位甲狀腺者78%IQ＞85。