藥物分析-授課教案:第七章　芳香胺類藥物分析

基本內容

注解（進展、輔助

手段和時間分配)

1.芳胺類藥物的分析

芳香胺類藥物主要分為兩類：對氨基苯甲酸酯類；酰胺類藥物。

一、 結構與性質

(一) 對氨基苯甲酸酯類藥物　

　　有對氨基苯甲酸酯的母體，結構通式如下：

1、典型藥物：

苯佐卡因　　　　  　　　　　　 鹽酸普魯卡因

(Benzocaine)  (Procaine Hydrochloride)

鹽酸丁卡因

(Tetracaine Hydrochloride)

鹽酸普魯卡因胺（抗心律失常藥)化學性質與本類藥物相似。結構如下：  

2、主要化學性質

1)芳伯氨基特性　顯重氮化－偶合反應；與芳醛縮合反應；易氧化變色等。

2)水解特性 含酯鍵（或酰胺鍵)易水解。

3)弱堿性 除苯佐卡因外，脂烴胺側鏈為叔胺氮原子，有弱堿性。能與生物堿沉淀劑發(fā)生沉淀反應；但在水溶液中不能用標準酸直接滴定，在非水溶劑中能滴定。

4)其它特性。　

講授結合多媒體教學

復習舊課（3min)；

作業(yè)解析(5min)；

引入新課(2min)；

2min

講解結構通式，引入典型藥物

鹽酸普魯卡因的命名：

4-氨基苯甲酸2-（二乙氨基)乙酯鹽酸鹽

3min

鹽酸丁卡因的命名：

4- (丁氨基) 苯甲酸-2-(二甲氨基) 乙酯鹽酸鹽。

鹽酸普魯卡因胺有命名：

N-〔(2-二乙氨基) 乙基〕－4－氨基苯甲酰胺鹽酸鹽。

7min

生成schiff堿(西fo堿)。P148鹽酸普魯卡因注射液中對氨基苯甲酸的檢查采用此法顯色(薄層色譜)。

3min

生物堿沉淀反應是利用大多數(shù)生物堿在酸性條件下，與某些沉淀劑反應生成弱酸不溶性復鹽或絡合物沉淀。

生物堿沉淀劑：碘化鉍鉀試劑、改良的碘化鉍鉀試劑等。

基本內容

注解（進展、輔助

手段和時間分配)

　　�；�衍生物，共性是具有芳酰氨基，基本結構為：

　　1、典型藥物：對乙酰氨基酚（撲熱息痛)等解熱鎮(zhèn)痛藥、鹽酸利多卡因和鹽酸布比卡因等局部麻醉藥及醋氨苯砜抗麻風藥。結構為：

對乙酰氨基酚　　  　 醋氨苯砜　　　　　　　

(Paracetamol)  (Acedapsone)

鹽酸利多卡因　　 　  　　　　鹽酸布比卡因　

(Lidocaine Hydrochloride)    (Bupivacaine Hydrochloride)

2、主要化學性質

　  1)水解后顯芳伯氨基特性　易水解為芳伯氨基，并顯芳伯氨基特性反應。水解反應的速度受空間位阻影響。

　  2)水解產物易酯化　對乙酰氨基酚→醋酸→醋酸乙酯的香味。

3)酚羥基特性　對乙酰氨基酚(FeCl3)。

4)弱堿性　利多卡因和布比卡因的脂烴胺側鏈有叔胺氮原子，顯堿性，可以成鹽，與生物堿沉淀劑發(fā)生沉淀反應。

　　5)與重金屬離子發(fā)生沉淀反應　鹽酸利多卡因等酰氨基上的氮可在水溶液中與銅離子或鈷離子絡合，生成有色的配位化合物沉淀。

　　此外，本類藥物的紫外吸收和紅外吸收光譜特征均可供分析用。

2min

醋氨苯砜的命名：

4,4’-磺酰基雙（乙酰苯胺)

鹽酸利多卡因：N-（2,6-二甲苯基)－ 2－（二乙氨基)乙酰胺鹽酸鹽一水合物。

鹽酸布比卡因：N-（2,6-二甲苯基)－ 2－（二乙氨基)乙酰胺鹽酸鹽一水合物。

3min

利多卡因和醋氨苯砜無酚羥基特性，可區(qū)別。

基本內容

注解（進展、輔助

手段和時間分配)

(一) 重氮化－52667788.cn/yaoshi/偶合反應

分子結構中具有芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物，均可發(fā)生重氮化反應，生成的重氮鹽可與堿性β－萘酚偶合生成有色的偶氮染料。

苯佐卡因、鹽酸普魯卡因和鹽酸普魯卡因胺(鹽酸溶液中) + 亞硝酸鈉進行重氮化反應；

對乙酰氨基酚和醋氨苯砜(鹽酸或硫酸)加熱水解 + 亞硝酸鈉進行重氮化反應。

如鹽酸普魯卡因的鑒別反應如下：　

對乙酰氨基酚的鑒別方法：

(紅色)

鹽酸丁卡因結構中的芳香仲胺在酸性溶液中與亞硝酸鈉反應，生成乳白色的 N－亞硝基化合物沉淀

1min

通過對化學性質的分析，引入鑒別試驗。

提示：具有芳伯氨基及潛在芳伯氨基的藥物處理方法不同。

5min

可與具有芳伯氨基的同類藥物區(qū)別

此處鹽酸丁卡因作為一特例講解。

基本內容

注解（進展、輔助

手段和時間分配)

對乙酰氨基酚

【鑒別】  (1) 本品的水溶液加三氯化鐵試液，即顯藍紫色。   

(三) 與重金屬離子反應

1.與Cu²⁺和Co²⁺反應　鹽酸利多卡因，在碳酸鈉試液中，與硫酸銅反應生成藍紫色配位化合物，溶于氯仿則顯黃色。（鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因和苯佐卡因等無此反應)。

鹽酸利多卡因：[中國藥典(2005年版)]

^【鑒別】 

    (2) 取溶液2ml ，加硫酸銅試液0.2ml 與碳酸鈉試液1ml,即顯藍紫色；加氯仿2ml,振搖后放置，三氯化碳層顯黃色。

鹽酸利多卡因，在酸性溶液中與氯化鈷試液反應，生成亮綠色細小鈷鹽沉淀。(藥典)

2. 與Hg²⁺反應　鹽酸利多卡因 + 硝酸汞試液煮沸→顯黃色；對氨基苯甲酸酯類藥物顯紅色或橙黃色，可與之區(qū)別。

3. 羥肟酸鐵鹽反應　鹽酸普魯卡因胺分子中具有芳酰胺結構，加入濃過氧化氫溶液，緩緩加熱至沸后，先被氧化成羥肟酸，再與三氯化鐵作用形成配位化合物羥肟酸鐵，其溶液顯紫紅色，隨即變?yōu)榘底厣�至棕黑色。中國藥�?005年版采用本法鑒別鹽酸普魯卡因胺。

5min

復習無機化學中及前幾次課中的相關知識：

此處配位單元本身就是配合物。此處配位單元本身就是配合物。配位單元是由一定數(shù)目含有孤對電子的分子或離子與金屬離子以配位鍵結合而成的結構單元。配位單元如帶電荷叫配離子，它能再與電荷相反的離子形成配合物。配位單元如不帶電荷稱為配位分子，這時配位單元本身就是配合物。

2min

鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因和苯佐卡因等無Cu²⁺和Co²⁺反應

基本內容

注解（進展、輔助

手段和時間分配)

(四) 水解產物反應

　　本類藥物分子中有些具有酯的結構，在堿性條件下水解，利用其水解產物與試劑的反應進行鑒別。中國藥典2005年版采用此法鑒別鹽酸普魯卡因、苯佐卡因。

1. 鹽酸普魯卡因的鑒別方法　取本品約0.1g，加水2ml溶解后，加10％氫氧化鈉溶液1ml，即生成白色沉淀，加熱變?yōu)橛蜖钗铮ㄆ蒸斂ㄒ?；繼續(xù)加熱，產生的蒸汽（二乙氨基乙醇)能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變?yōu)樗{色；熱至油狀物消失后（生成可溶于水的對氨基苯甲酸鈉)，放冷，加酸酸化，即析出白色沉淀。此沉淀能溶于過量的鹽酸。

2. 苯佐卡因的鑒別方法

(五) 制備衍生物測熔點

1.三硝基苯酚衍生物  鹽酸利多卡因與三硝基苯酚反應，生成能難溶于水的三硝基苯酚利多卡因黃色沉淀；濾過，沉淀用水洗滌后，105℃干燥后，熔點約為228～232℃。鹽酸布比卡因與三硝基苯酚按此法制備的三硝基苯酚布比卡因衍生物，其熔點約為194℃。

鹵仿反應：乙醛或甲基酮在堿性條件下與鹵素作用(常用次鹵酸鈉如NaOI或鹵素的堿溶液如Br2+OH-)，三個α氫原子可完全被鹵素取代。特別是生成的碘仿，為難溶于水的黃色固體，并有特殊臭味，極易識別。

2min

此處的熔點測定為鑒別，其自身的熔點為性狀。

如鹽酸利多卡因：

【性狀】

熔點  本品的熔點（附錄Ⅵ C)為75～79℃。

基本內容

注解（進展、輔助

手段和時間分配)

中國藥典(2005年版)鹽酸利多卡因的鑒別：

【鑒別】  取本品0.2g，加水20ml溶解后，照下述方法試驗。  

(1) 取溶液10ml，加三硝基苯酚試液10ml，即生成沉淀；濾過，沉淀用水洗滌后，干燥，依法測定（附錄Ⅵ C)，熔點為228 ～232 ℃，熔融時同時分解。

2.硫氰酸鹽衍生物

中國藥典(2005年版)鹽酸丁卡因的鑒別：

【鑒別】  (1) 取本品約0.1g，加5 ％醋酸鈉溶液10ml溶解后，加25％硫氰酸銨溶液1ml,即析出白色結晶；濾過，結晶用水洗滌，在80℃干燥，依法測定（附錄Ⅵ C)，熔點約為131 ℃。

(六) 紫外特征吸收光譜

2min

3min

請同學注意：此表中Ch.P(2005)中對乙酰氨基酚的UV圖譜是用于含量測定，而非教材中所寫的用于鑒別。

基本內容

注解（進展、輔助

手段和時間分配)

(七) 紅外吸收光譜

以鹽酸普魯卡因與鹽酸普魯卡因胺的紅外圖譜為例說明。

   圖 鹽酸普魯卡因與鹽酸普魯卡因胺的紅外吸收光譜(氯化鉀壓片法)

表  鹽酸普魯卡因與鹽酸普魯卡因胺的紅外吸收光譜的主要區(qū)別

四、雜質檢查

(一) 對乙酰氨基酚的雜質檢查

合成工藝：A、對硝基氯苯→水解→對硝基酚→還原→對氨基酚→乙�；�，制得；B、酚→亞硝化、還原→對氨基酚，乙酰化。在生產過程中除可能引入一般雜質外，還可能引入特殊的雜質。

5min

強調：

酯羰基、酯基與酰胺基在光譜上的不同。

8min

基本內容

注解（進展、輔助

手段和時間分配)

　　檢查方法　取本品1.0g，加乙醇10ml溶解后，溶液應澄清，無色；如顯渾濁，與1號濁度標準液比較，不得更濃；如顯色，與棕紅色2號或橙紅色2號標準液比較,不得更深。

2. 有關物質  主要包括中間體、副產物及分解產物。例如：對氨基酚、對氯乙酰苯胺、O-乙酰基對乙酰氨基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌和醌亞胺等。以對硝基氯苯為原料，可能引入對氯乙酰苯胺，藥典采用薄層色譜法對此項雜質進行限度檢查。

　　檢查方法 取本品的細粉1.0g，置具塞離心管或試管中，加乙醚5ml，立即密塞，振搖30分鐘，離心或放置澄清，取上清液作為供試品溶液；另取每 1ml中含對氯乙酰苯胺1.0mg的乙醇溶液適量，用乙醚稀釋成每1ml中含50μg的溶液作為對照液。吸取供試品溶液200μl與對照溶液40μl，分別點于同一硅膠GF254 薄板上。以氯仿－丙酮－甲苯（13:5:2)為展開劑，展開后，晾干，置紫外光燈（254nm)下檢視，供試品溶液如顯雜質斑點，與對照溶液的主斑點比較，不得更大，更深。

3.對氨基酚 本品在合成過程中，由于乙�；�不完全或貯藏不當發(fā)生水解，均可引入對氨基酚，使本品產生色澤并對人體有毒性，應嚴格控制其限量。

利用對氨基酚在堿性條件下可與亞硝基鐵氰化鈉生成藍色配位化合物，而對乙酰氨基酚無此反應的特點，與對照品比較，進行限量檢查。

檢查方法 取本品1.0g，加甲醇溶液（1→2)20ml溶解后，加堿性亞硝基鐵氰化鈉試液1ml，搖勻，放置30min；如顯色，與對乙酰氨基酚對照品1.0g加對氨基酚50μg用同一方法制成的對照液（臨用配制)比較，不得更深(0.005％)。

比色：檢查中間體對氨基酚；

比濁：檢查還原劑鐵粉。

此檢查方法應參考。因對乙酰氨基酚中除對氨基酚外，還可能有其它副產物及分解產物。例如：苯醌和醌亞胺等。因此采用平行的原則即對照品對乙酰氨基酚加對氨基酚的方法排除其它雜質的干擾。

提醒學生借鑒其檢查方法

基本內容

注解（進展、輔助

手段和時間分配)

雜質來源  水解產生

檢查方法  TLC  雜質對照品法 限度不得超過1.2％。

五、含量測定

(一) 亞硝酸鈉滴定法

中國藥典（2005年版)收載用本法測定含量的有：苯佐卡因、鹽酸普魯卡因及其片劑，鹽酸普魯卡因胺及其片劑與注射液，醋酸氨苯砜及其注射液。

1. 原理　芳伯氨基藥物在酸性溶液中與亞硝酸鈉定量反應，生成重氮鹽。

2.測定的主要條件　

　　1)加入適量溴化鉀加快反應速度：在鹽酸存在下，重氮化反應的歷程為：

慢 快 快

整個反應的速度取決于第一步，而第一步反應的快慢與含芳伯氨基化合物中芳伯氨基的游離程度有密切關系。如芳伯氨基的堿性較弱，則在一定強度酸性溶液中成鹽的比例較小，即游離芳伯氨基多，重氮化反應速度就快；反之，則游離芳伯氨基較少，重氮化反應速度就慢。所以，在測定中一般向供試溶液中加入適量溴化鉀（中國藥典規(guī)定加入2g)，使重氮化反應速度加快。

　　溴化鉀與鹽酸作用產生溴化氫，后者與亞硝酸作用生成NOBr：

HNO₂ ＋ HBr → NOBr ＋H₂O 　　　　(1)

若供試溶液中僅有HCl，則生成NOCl：

　　　　　　　 HNO₂ ＋ HCl → NOCl ＋H₂O　　　　　 (2)

由于(1)式的平衡常數(shù)比(2)式的約大300倍，即生成的NOBr量大得多，也就是在供試液中NO+的濃度大得多，從而加速了重氮化反應。     

亞硝酸鈉法用時15min，其他4種方法分別用時3min,含量測定共計用時27min。

具游離芳伯氨基的藥物可用本法直接測定。

具潛在芳伯氨基的藥物，如芳香族硝基化合物（如無味氯霉素)經(jīng)還原，也可用本法測定。

具潛在芳伯氨基的藥物，如具酰胺基藥物（對乙酰氨基酚等)經(jīng)水解，也可用本法測定。

復習：

在一定溫度下，可逆反應達到平衡時，生成物的濃度以反應方程式中該物質分子式前的系數(shù)為乘冪的乘積與反應物的濃度以反應方程式中該物質分子式前的系數(shù)為乘冪的乘積之比是一個常數(shù)，這個關系叫化學平衡定律，這個常數(shù)叫平衡常數(shù)。

基本內容

注解（進展、輔助

手段和時間分配)

酸度加大，反應向左進行，故可以防止偶氮氨基化合物的生成。若酸度過大，又可阻礙芳伯氨基的游離，反而影響重氮化反應速度。在太濃的鹽酸中還可使亞硝酸分解。所以，加入鹽酸的量一般按芳胺類藥物與酸的摩爾比約為1:2.5～6。

3) 室溫（10～30℃)條件下滴定：通常溫度高，重氮化反應速度快；但溫度太高，可使亞硝酸逸失，并可使重氮鹽分解：

　　4)滴定管尖端插入液面下滴定：重氮化反應為分子反應，反應速度較慢，故滴定不宜過快。為了避免滴定過程中亞硝酸揮發(fā)和分解，滴定時將滴定管尖端插入液面下約2/3處，一次將大部分亞硝酸鈉滴定液在攪拌條件下迅速加入，使其盡快反應。然后將滴定管尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，再緩緩滴定。尤其是在近終點時，因尚未反應的芳伯氨基藥物的濃度極稀，須在最后一滴加入后，攪拌1～5分鐘，再確定終點是否真正到達。這樣可以縮短滴定時間，也不影響結果。

　　3.指示終點的方法　有電位法、永停滴定法、外指示劑法和內指示劑法等。藥品標準中多采用永停滴定法或外指示劑法指示終點。

1)永停滴定法： 中國藥典規(guī)定用永停法指示亞硝酸鈉滴定法的終點。電極應為鉑－鉑電極系統(tǒng)。用亞硝酸鈉液滴定，終點前，溶液中無亞硝酸，線路無電流通過，電流計指針指零。終點時溶液中有微量亞硝酸存在，電極即起氧化還原反應，線路中遂有電流通過，此時電流計指針突然偏轉，并不再回復，即為滴定終點。

2)外指示劑法：常用碘化鉀-淀粉糊劑或指示劑，滴定到達終點時，稍過量的亞硝酸鈉在酸性溶液中氧化碘化鉀，析出的碘遇淀粉即顯藍色。

結合反應歷程及課件動畫圖片加以分析，使學生更好理解。

要使學生了解可逆電對的三種情況。

外指示劑法的不足：

①混淆終點。

②增加誤差。

基本內容

注解（進展、輔助

手段和時間分配)

(二) 非水溶液滴定法

鹽酸丁卡因和鹽酸利多卡因側鏈烴胺的叔胺氮具有弱堿性，而鹽酸布比卡因側鏈哌啶環(huán)上的叔胺氮也具有弱堿性，均可采用非水溶液滴定法測定含量。鹽酸丁卡因和鹽酸利多卡因測定時，將供試品溶解在冰醋酸中，以結晶紫為指示劑，用高氯酸液(0.1mol/L)滴定至終點；而鹽酸布比卡因測定時，則以萘酚苯甲醇為指示劑。由于藥物均為鹽酸鹽，用高氯酸滴定時有氫鹵酸生成，故在滴定前加入醋酸汞溶液，使成為氯化高汞，以除去氫鹵酸的干擾。

在滴定鹽酸丁卡因時，因其在冰醋酸中顯較弱的堿性，因此加入適量醋酐。因醋酐解離生成的醋酐合乙酰氧離子比醋酸合質子的酸性還強，有利于丁卡因堿性的增強，使滴定突躍敏銳。滴定至終點時，溶液顯藍色。

鹽酸利多卡因測定時無需加入醋酐，滴定至終點時，溶液顯綠色；而鹽酸布比卡因測定時是以萘酚苯甲醇為指示劑，滴定至終點時，溶液亦顯綠色。

鹽酸利多卡因非水溶液滴定法反應過程如下：

1.對乙酰氨基酚的測定　 

2.片劑溶出度測定

3.分光光度法測定人唾液中對乙酰基酚的含量

(四) 比色法

(五) 鹽酸普魯卡因胺的快速熒光測定　

(六) 高效液相色譜法

(七)體內藥物分析

結合以往的學生試驗，給同學簡單講解試驗過程中應注意的事項。

請同學記�。�

中國藥典（2005年版)測定對乙酰氨基酚原料、片劑、注射液、栓劑及膠囊劑的含量方法：用百分吸收系數(shù)（)法。

問題討論(5min)；

作業(yè)和習題布置(2min)；

歸納總結(3min)。

小 結

本節(jié)課主要講授了①芳胺類藥物的鑒別試驗方法和含量測定的亞硝酸鈉滴定法(掌握)；②芳胺類藥物的特殊雜質檢查和含量測定的非水滴定法和分光光度法(熟悉)；③芳胺類藥物的基本結構與主要化學性質(了解)。

復習思考題

或

作 業(yè) 題

1、三氯化鐵試劑可用于芳胺類某些藥物的區(qū)別：具三氯化鐵反應的是 A 利多卡因；B 醋氨苯砜； C 苯佐卡因； D 對乙酰氨基酚； E 普魯卡因

2、亞硝酸鈉滴定法在本類藥物含量測定中的須注意的主要條件有哪些？

3、亞硝酸鈉滴定法在本類藥物含量測定中指示終點的方法？ChP（2005)亞硝酸鈉滴定法測定對氨基水楊酸鈉的含量時，指示滴定終點的方法為哪種

4、非水滴定法中加入醋酸汞的目的？

5、下列藥物不能采用重氮化滴定法的是A 鹽酸丁卡因 B 苯佐卡因C 貝諾酯

 D 利多卡因 E 普魯卡因

6、鹽酸異丙腎上腺素的檢查項目是A. 有關物質B.二苯酮C.鹽酸D.醛E.酮體

7、以下那種藥物中應檢查對氨基苯甲酸A. 鹽酸普魯卡因B. 鹽酸普魯卡因胺

C. 注射用鹽酸普魯卡因D. 鹽酸普魯卡因胺片E. 鹽酸普魯卡因注射液

8、芳氨類藥物有哪些鑒別方法？

9、對乙酰氨基酚特殊雜質是什么，怎樣檢查？

10、芳氨類藥物有哪些含量測定方法？

教 學 效 果

與 分 析

多媒體教學和板書相結合，并結合一定的實例，加深學生對知識點的認識和了解。特別是通過問題討論，讓大家對所學知識進行回顧、討論，建立一個互動的教學氛圍。效果較好。

基本內容

注解（進展、輔助

手段和時間分配)

一、結構與性質

(一) 基本結構與典型藥物

本類藥物為擬腎上腺素類藥物，共性為具有苯乙胺的基本結構。其中腎上腺素、鹽酸異丙腎上腺素和鹽酸多巴胺分子結構中苯環(huán)的1,2位上都有2個鄰位酚羥基，與兒茶酚類似，都屬于兒茶酚胺類藥物。本類藥物的基本結構為：

 苯乙胺類典型藥物

講授結合多媒體教學

15min,其中結構介紹2min，典型藥物介紹13min.

注意：

是結構中苯環(huán)的1,2位上都有2個鄰位酚羥基，而非教材中所寫的3,4位。此處根據(jù)典型藥物結構向同學講解清楚

通過教學課件向同學講解并比較各典型藥物的結構。

如：腎上腺素為：(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羥基乙基]-1,2-苯二酚；

鹽酸去氧腎上腺素為：

(R)-4-(2- 氨基-1- 羥基乙基 )-1，2-苯二酚重酒石酸鹽一水合物

基本內容

注解（進展、輔助

手段和時間分配)

基本內容

注解（進展、輔助

手段和時間分配)

　  1.弱堿性　烴氨基側鏈，其氮為仲胺氮，顯弱堿性。其游離堿難溶于水，易溶于有機溶劑，其鹽可溶于水。

2.酚羥基特性　可與重金屬離子絡合呈色，露置空氣中或遇光、熱易氧化，色漸變深，在堿性溶液中更易變色�！�

3.光學活性　多數(shù)藥物分子結構中具有手性碳原子，具有旋光性，可供分析用。

二、鑒別試驗

(一) 與三氯化鐵反應---酚羥基

腎上腺素和鹽酸去氧腎上腺素等藥物的分子結構中具有酚羥基，與Fe³⁺ 離子絡合顯色，加入堿性溶液，隨即被高鐵離子氧化而顯紫色或紫紅色。

 (二) 與甲醛－硫酸反應

腎上腺素和鹽酸去氧腎上腺素等藥物可與甲醛在硫酸中反應，形成具有醌式結構的有色化合物。

藥典未采用此法，(略)

(三) 氧化反應---酚羥基

(四) 紫外特征吸收與紅外吸收光譜

(五) 與亞硝基鐵氰化鈉反應（Rimini試驗)

重酒石酸間羥胺分子中具有脂肪伯氨基，加水溶解后，加亞硝基鐵氰化鈉試液、丙酮數(shù)滴與碳酸氫鈉少量，加熱后即顯紅紫色。此為有脂肪族伯胺的專屬反應。

試驗中所用的丙酮必須不含甲醛。

(六)雙縮脲反應

鹽酸麻黃堿、鹽酸偽麻黃堿分子結構中，芳環(huán)側鏈具有氨基醇結構，可顯雙縮脲反應。如鹽酸麻黃堿的鑒別[中國藥典(2005)]：

【鑒別】  (1) 取本品約10mg，加水1ml 溶解后，加硫酸銅試液2 滴與20％氫氧化鈉溶液1ml ，即顯藍紫色；加乙醚1ml ，振搖后，放置，乙醚層即顯紫紅色，水層變成藍色。

(一) 酮體檢查

在生產中由酮體氫化還原制得的藥物，若氫化不完全，易引入酮體雜質，所以藥典規(guī)定檢查酮體。如腎上腺素、重酒石酸去甲腎上腺素、鹽酸去氧腎上腺素、鹽酸異丙腎上腺素和鹽酸甲氧明等。

如：鹽酸甲氧明：【檢查】  酮胺  取本品，加水制成每1ml 中含1.5mg 的溶液，照分光光度法（附錄Ⅳ A)，在347nm 的波長處測定，吸收度不得過0.06。

(二) 有關物質檢查

采用薄層色譜法，如沙丁胺醇的檢查：

8min

舉例介紹

化學性質是下面所進行的鑒別、檢查和含量測定的依據(jù)。

15min，結合藥典、教學課件講解

如中國藥典(2005)：

腎上腺素、重酒石酸去甲腎上腺素、鹽酸去氧腎上腺素的鑒別

結合藥典、教學課件講解。

如中國藥典(2005年版)中重酒石酸去甲腎上腺素的鑒別

雙縮脲：

在堿性溶液中，雙縮 

脲能與Cu²⁺作用，形成紫色或紫紅色絡合物，這個反應叫雙縮脲反應。

雙縮脲試劑：0.1g/ml NaOH和0.01g/ml的CuSO4。

12min，酮體的來源和檢查方法

基本內容

注解（進展、輔助

手段和時間分配)

(三) 鹽酸苯乙雙胍中有關雙胍的檢查

有關雙胍  取本品1.00g ，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，照紙色譜法（附錄Ⅴ A)試驗，精密吸取上述溶液0.2ml ，分別點于兩張色譜濾紙條(7.5cm×50cm) 上，并以甲醇作空白點于另一色譜濾紙條，樣點直徑均為0.5 ～152667788.cncm ；照下行法，將上述色譜濾紙條同置展開室內，以醋酸乙酯－乙醇－水(6:3:1) 為展開劑，展開至前沿距下端約7cm 處，取出，晾干，用顯色劑（取10％鐵氰化鉀溶液1ml ，加10％亞硝基鐵氰化鈉溶液與10％氫氧化鈉溶液各1ml ，搖勻，放置15分鐘，加水10ml與丙酮12ml，混勻)噴其中一張點樣紙條（有關雙胍顯紅色帶，Rf值約為0.1 )，參照此色譜帶，在另一張點樣及空白紙條上，剪取其相應部分并向外延伸1cm ，并分剪成碎條，精密吸取甲醇各20ml分別進行萃取后，照分光光度法（附錄Ⅳ A)，在232nm 的波長處測定吸收度，不得過0.48。   

四、含量測定

本類藥物的原料多采用非水溶液滴定法和溴量法測定含量，其制劑的測定方法較多，有提取容量法、陰離子表面活性劑滴定法、比色法、紫外分光光度法和高效液相色譜法等�！�

(一) 非水溶液滴定法

在列舉的14型藥物中，有11藥物的原料藥均采用非水溶液滴定法測定含量。常用的測定條件為：冰醋酸為溶劑，加入醋酸汞試液以消除氫鹵酸的干擾，并用結晶紫指示液指示終點。僅鹽酸甲氧明測定中以萘酚苯甲醇指示終點；鹽酸苯乙雙胍和鹽酸克侖特羅的測定采用電位滴定法。如堿性較弱，終點不明顯可加入醋酐，提高其堿性，使終點突躍明顯。其測定的主要條件詳見表 7－7。

1.重酒石酸去甲腎上腺素的測定　取本品0.2g，精密稱定，加冰醋酸10ml，振搖溶解后(必要時微溫)，加結晶紫指示劑1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L)滴定，至溶液顯藍綠色，并將滴定結果用空白試驗校正。每1ml的高氯酸滴定液（0.1mol/L)相當于31.93mg的C₈H₁₁NO₃.C₄H₄O₆。

由于重酒石酸在冰醋酸溶液中酸性較弱，不干擾高氯酸的滴定和結晶紫指示劑終點顏色的變化。故可以高氯酸直接滴定。

2.鹽酸克侖特羅的測定　取本品約0.25g，精密稱定，加冰醋酸20ml，微熱使溶解，放冷，加醋酸汞試液5ml，照電位滴定法，用高氯酸滴定液（0.1mol/L)滴定，并將滴定結果用空白試驗校正。每1ml的高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當于31.37mg的C₁₂H₁₈C_l2N₂O·HCl。

注意展開劑的蒸氣飽和程度對樣品色譜行為的影響，尤其在使用混合溶劑時更為突出。

此處為紙色譜法的實例。

30min

結晶紫：

可由堿式色(紫色)變至藍紫、藍、藍綠、綠、黃綠，最后轉變?yōu)樗崾缴?黃色)。

萘酚苯甲醇:

堿式色：黃色

酸式色：綠色

基本內容

注解（進展、輔助

手段和時間分配)

*醋酸汞的作用--消除氫鹵酸的干擾。

*為何用電位法指示終點？---由于鹽酸克侖特羅的游離堿堿性較弱，終點突躍不明顯。

3.硫酸沙丁胺醇的測定　取本品約0.4g，精密稱定，加冰醋酸10ml，微熱使溶解，放冷，加醋酐15ml和結晶紫指示液1滴用高氯酸滴定液（0.1mol/L)滴定，并將滴定結果用空白試驗校正。每1ml的高氯酸滴定液（0.1mol/L)相當于57.67mg的（C₁₃H₂₁NO₃)₂ H₂SO₄ 。

有機堿的硫酸鹽，因硫酸在滴定液中酸性很強，只能滴定至HSO₄^-。

  *為何在放冷的條件下加醋酐？

---防止氨基被乙�；�，乙�；�物堿性很弱，如為伯氨基的乙�；�物，以結晶紫為指示劑時不能被滴定，用電位滴定法尚可測定，但突躍很小，這樣就會使滴定結果偏低。仲氨基的乙�；�物，以指示劑法和電位滴定法都不能被滴定。但在低溫時可防止乙酰化，所以加冰醋酸溶解樣品后，應在放冷的條件下再加醋酐。

 (二) 溴量法

重酒石酸間羥胺、鹽酸去氧腎上腺素及其注射液均采用溴量法測定含量。其測定原理系藥物分子中的苯酚結構，在酸性溶液中酚羥基的鄰、對位活潑氫能與量的溴定量地發(fā)生溴代反應，再以碘量法測定剩余的溴，根據(jù)消耗的硫代硫酸鈉滴定液的量，即可計算供試品的含量。如鹽酸去氧腎上腺素：

請同學思考并回答：

(1) 醋酸汞的作用？

(2) 為何用電位法指示終點？

請同學討論：

為何在放冷的條件下加醋酐？

碘量法一般常用三種：直接碘量法；剩余碘量法；置換碘量法。此處為置換碘量法。

溴液：

溴酸鉀+溴化鉀的混合溶液

至近終點時，加淀粉指示液，為什么？

基本內容

注解（進展、輔助

手段和時間分配)

【含量測定】  取本品約0.1g，精密稱定，置碘瓶中，加水20ml使溶解，精密加溴液(0.1mol/L)50ml，再加鹽酸5ml,立即密塞，放置15分鐘并時時振搖，注意微開瓶塞，加碘化鉀試液10ml ，立即密塞，振搖后，用硫代硫酸鈉滴定液(0.1mol/L)滴定，至近終點時，加淀粉指示液，繼續(xù)滴定至藍色消失，并將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml溴滴定液(0.1mol/L)相當于3.395mg 的C₉H₁₃NO₂.HCl。

(三) 比色法

(四) 提取酸堿滴定法

本法是根據(jù)本類藥物的鹽酸鹽或硫酸鹽可溶于水，而藥物本身為游離堿不溶于水，可以溶于有機溶劑的一般通性進行的。常用的測定方法是將供試品溶于水或礦酸溶液中，加入適量的堿性試劑使藥物游離后，用適當?shù)挠袡C溶劑提取。然后將提取液蒸干，殘渣中加中性乙醇溶解，用標準酸滴定液直接滴定；或在提取液中加過量的標準酸滴定液，蒸去有機溶劑后，再用標準堿滴定液回滴定。

如硫酸苯丙胺的含量測定：

(五) 腎上腺素的熒光分光光度法

(六) 高效液相色譜法

第三節(jié)　芳氧丙醇胺類藥物

一、藥物結構與主要理化性質

二、鑒別試驗

三、鹽酸卡替洛爾中有關物質的檢查

本品中有關物質的檢查，采用薄層色譜法的高低濃度對比法進行。

檢查方法：

根據(jù)操作，對照溶液是由供試品稀釋500倍制備而成，則對照溶液的濃度是供試品溶液濃度的0.2%�？梢�，鹽酸卡替洛爾中有關物質的限量應控制在0.2%以內。

四、含量測定

(一)鹽酸卡替洛爾原料藥含量測定方法

 (二)鹽酸卡替洛爾滴眼液含量測定方法

 (三)體內藥物分析

10min,請同學注意：此處與教材有出入：

鹽酸卡替洛爾中有關物質的限量應控制在0.2%以內。

問題討論(5min)；

作業(yè)和習題布置(2min)；

歸納總結(3min)。

小 結

本次課主要講授了苯乙胺類藥物的結構與主要化學性質、鑒別試驗、特殊雜質檢查及含量測定方法。  

復習思考題

或

作 業(yè) 題

1、三氯化鐵試劑可用于芳胺類某些藥物的區(qū)別：具三氯化鐵反應的是 A 利多卡因；B 醋氨苯砜； C 苯佐卡因； D 對乙酰氨基酚； E 普魯卡因

2、亞硝酸鈉滴定法在本類藥物含量測定中的須注意的主要條件有哪些？

3、亞硝酸鈉滴定法在本類藥物含量測定中指示終點的方法？ChP（2005)亞硝酸鈉滴定法測定對氨基水楊酸鈉的含量時，指示滴定終點的方法為哪種

4、非水滴定法中加入醋酸汞的目的？

5、下列藥物不能采用重氮化滴定法的是A 鹽酸丁卡因 B 苯佐卡因C 貝諾酯

 D 利多卡因 E 普魯卡因

6、鹽酸異丙腎上腺素的檢查項目是A. 有關物質B.二苯酮C.鹽酸D.醛E.酮體

7、以下那種藥物中應檢查對氨基苯甲酸A. 鹽酸普魯卡因B. 鹽酸普魯卡因胺

C. 注射用鹽酸普魯卡因D. 鹽酸普魯卡因胺片E. 鹽酸普魯卡因注射液

教 學 效 果

與 分 析

多媒體教學和板書相結合，并結合一定的實例，加深學生對知識點的認識和了解。特別是通過問題討論，讓大家對所學知識進行回顧、討論，建立一個互動的教學氛圍，使同學們掌握本次課的教學內容。效果較好。