屬于免疫復(fù)合物可能起某些作用的臨床疾病有：由血清，藥物或病毒性肝炎抗原所致的血清病；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；多動(dòng)脈炎；冷球蛋白血癥；超敏性肺炎；支氣管肺曲霉病；急性腎小球腎炎；慢性膜增生性腎小球腎炎和有關(guān)腎疾病(參見(jiàn)第231節(jié))。在支氣管肺曲霉病，藥物或血清引致的血清病以及某些類(lèi)型的腎疾病中，人們認(rèn)為在Ⅲ型反應(yīng)之前先有IgE介導(dǎo)的反應(yīng)。
經(jīng)典的實(shí)驗(yàn)室Ⅲ型反應(yīng)的動(dòng)物模型是局部Arthus反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)性血清病。Arthus反應(yīng)(是一種典型的局部皮膚反應(yīng))首先給動(dòng)物超免疫接種以產(chǎn)生大量循環(huán)IgG抗體，然后以小量抗原作皮內(nèi)注射�？乖c過(guò)量的IgG一起沉積，激活補(bǔ)體，局部迅即(4～6小時(shí))出現(xiàn)顯著的炎癥，水腫，疼痛等損害，進(jìn)而可發(fā)展為一個(gè)內(nèi)含大量多形核白細(xì)胞的無(wú)菌性膿腫，以至組織壞死。顯微鏡下可見(jiàn)壞死性脈管炎伴有小動(dòng)脈管腔閉塞。由于抗體先已存在，因而注射抗原后到出現(xiàn)反應(yīng)沒(méi)有時(shí)間間隔。
實(shí)驗(yàn)性血清病是將大量抗原注入未致敏動(dòng)物，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間，抗體產(chǎn)生，當(dāng)達(dá)到臨界水平時(shí)(在人為10～14日)，形成抗原抗體復(fù)合物，沉積于血管內(nèi)皮，造成以多形核白細(xì)胞存在為特征的廣泛血管損傷。在出現(xiàn)血管炎期間，可測(cè)出血清補(bǔ)體降低，在血管炎區(qū)域可查見(jiàn)抗原，抗體和補(bǔ)體�？乖贵w復(fù)合物本身不能造成損傷，而是需要有血管通透性增高的存在，如發(fā)生在IgE介導(dǎo)的反應(yīng)(Ⅰ型)以及當(dāng)補(bǔ)體被激活可增強(qiáng)免疫復(fù)合物沉積在血管。
診斷
人體疾病中，當(dāng)出現(xiàn)血管炎時(shí)，可懷疑有Ⅲ型反應(yīng)。在多動(dòng)脈炎時(shí)，血管炎的存在是支持免疫復(fù)合物起作用的唯一臨床證據(jù)。進(jìn)一步可作直接免疫熒光試驗(yàn)(見(jiàn)上文)，可顯示抗原，免疫球蛋白和補(bǔ)體存在于血管炎區(qū)域。
實(shí)驗(yàn)研究方面，動(dòng)物腎小球因有免疫球蛋白和補(bǔ)體而著色，在熒光顯微鏡下可見(jiàn)沿腎小球基底膜有粗顆粒狀沉積物(所謂"凹凸不平的隆起")。類(lèi)似的分布景象也見(jiàn)于人類(lèi)Ⅲ型腎疾病(參見(jiàn)第231節(jié))。電子顯微鏡下可查見(jiàn)電子致密的沉積物(與實(shí)驗(yàn)性血清病時(shí)所見(jiàn)相似)，后者被認(rèn)為就是抗原抗體復(fù)合物。偶爾，用免疫熒光法可檢出炎癥組織內(nèi)存在抗原和抗體，這已在系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎疾病和肝炎抗原有關(guān)的血清病時(shí)的血管炎性損害中得到證實(shí)。
查出針對(duì)馬血清，肝炎抗原，DNA，變性IgG(類(lèi)風(fēng)濕因子)和一些真菌孢子等抗原的循環(huán)抗體，是支持Ⅲ型反應(yīng)的又一證據(jù)。例如在系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎疾病加重期間，出現(xiàn)對(duì)自身的未變性雙螺旋DNA的抗體增高和血清補(bǔ)體降低。如果抗原是未知的，可測(cè)定血清總補(bǔ)體濃度和前幾種補(bǔ)體成分(C1，C4或C2)的濃度，濃度降低表明經(jīng)典途徑補(bǔ)體激活，也說(shuō)明正在發(fā)生Ⅲ型反應(yīng)。
在變應(yīng)性肺曲霉病時(shí)皮內(nèi)曲霉菌抗原試驗(yàn)可引起IgE介導(dǎo)的風(fēng)團(tuán)紅暈反應(yīng)，繼而出現(xiàn)Arthus樣反應(yīng)。
迄至目前，血清免疫復(fù)合物可用冷沉淀反應(yīng)(利用某些復(fù)合物在冷環(huán)境中發(fā)生沉淀的性質(zhì))檢測(cè)。應(yīng)用精密儀器作分析性超速離心和蔗糖密度梯度離心也可檢測(cè)可溶性復(fù)合物。根據(jù)復(fù)合物能與補(bǔ)體成分起反應(yīng)(如C1q結(jié)合試驗(yàn))以及能抑制單克隆類(lèi)風(fēng)濕因子與IgG起反應(yīng)的性質(zhì)。Raji細(xì)胞試驗(yàn)則是根據(jù)含有補(bǔ)體成分的免疫復(fù)合物與細(xì)胞受體相互作用(如Raji細(xì)胞表面的C3受體)的原理建立的。此外還有一些測(cè)定方法，但上述三種最為常用。沒(méi)有一個(gè)單項(xiàng)試驗(yàn)?zāi)軝z測(cè)所有的免疫復(fù)合物，因而這些方法在臨床醫(yī)學(xué)中僅限于用來(lái)監(jiān)控某些疾病的活動(dòng)程度。
自身免疫性疾病
自身免疫性疾病是一類(lèi)由于免疫系統(tǒng)針對(duì)內(nèi)源性抗原產(chǎn)生自身抗體隨即引起組織損傷的疾病。
這里討論造成自身免疫病的致病性免疫機(jī)制(表148-4)。各特殊疾病的臨床表現(xiàn)見(jiàn)本書(shū)有關(guān)章節(jié)。
自身免疫應(yīng)答的發(fā)展
雖然自身免疫應(yīng)答的細(xì)節(jié)尚未完全了解，但抗原性刺激的后果，不論是抗體生成或T細(xì)胞活化或是耐受狀態(tài)，看來(lái)對(duì)自身抗原和外源性抗原都一樣是由同樣的一些因素所決定的。關(guān)于自身抗原的免疫應(yīng)答的發(fā)展，有五種機(jī)制得到承認(rèn)：
1、隱蔽的抗原(如某些細(xì)胞類(lèi)物質(zhì))可能不被識(shí)別為"自身的"；這類(lèi)抗原若進(jìn)入循環(huán)，可引起免疫應(yīng)答。此種情況可見(jiàn)于交感性眼炎，其時(shí)由于創(chuàng)傷，正常隱蔽于眼內(nèi)的抗原被釋放出來(lái)。自身抗體單獨(dú)不能致病，因其不能與隱蔽抗原結(jié)合。例如，精子抗體和心肌抗原的抗體分別被輸精管基底膜和心肌細(xì)胞膜所阻斷。然而免疫活性T細(xì)胞則無(wú)此種限制，因而可能在損傷的發(fā)生上起重要作用。醫(yī)學(xué).全在.線(xiàn)www.med126.com
2、"自身的"抗原發(fā)生化學(xué)，物理學(xué)或生物學(xué)的變化后可變?yōu)榫哂忻庖咴�。某些化學(xué)物質(zhì)與身體的蛋白質(zhì)結(jié)合后，使后者獲得免疫原性(如接觸性皮炎)。藥物可引起幾種自身免疫應(yīng)答(見(jiàn)下文藥物超敏反應(yīng))。光敏感性可作為物理性變應(yīng)性的例子；紫外線(xiàn)使皮膚蛋白質(zhì)發(fā)生改變，以致病人對(duì)之產(chǎn)生變應(yīng)性。生物學(xué)改變的抗原見(jiàn)于新西蘭小鼠，當(dāng)以一種已知能與宿主組織結(jié)合的RNA病毒持續(xù)感染小鼠，使組織改變而引起抗體生成，從而發(fā)生類(lèi)似系統(tǒng)性紅斑狼瘡的自身變應(yīng)性疾病。
3、異種抗原可引起與正常"自身的"抗原發(fā)生交叉反應(yīng)的免疫應(yīng)答。例如鏈球菌M蛋白與人心肌之間發(fā)生的交叉反應(yīng)。
4、自身抗體的生成可能是免疫活性細(xì)胞發(fā)生突變的結(jié)果。此說(shuō)可解釋少數(shù)淋巴瘤病人存在單克隆自身抗體的現(xiàn)象。
5、自身免疫現(xiàn)象可能是一種副現(xiàn)象(epiphenomena)，其原發(fā)的發(fā)病機(jī)制可能是對(duì)不明抗原(如病毒)所發(fā)生的免疫應(yīng)答。
正常情況下自身免疫反應(yīng)可能受特異性T抑制細(xì)胞群作用的監(jiān)控。任何上述過(guò)程均可導(dǎo)致T抑制細(xì)胞缺陷或與T抑制細(xì)胞缺陷有關(guān)。也許抗獨(dú)特型抗體(針對(duì)其他抗體的抗原結(jié)合位的抗體)所致的抗體活性調(diào)節(jié)的紊亂也起著一定作用。
其他一些實(shí)驗(yàn)研究中顯示的復(fù)雜機(jī)制的作用，尚有待闡明。例如本身不具抗原性的佐劑(如鋁，細(xì)菌內(nèi)毒素)卻能使其他物質(zhì)的抗原性增強(qiáng)。Freund完全佐劑是一種含有加熱殺死的分枝桿菌的礦物油的抗原乳劑，通常在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生自身免疫時(shí)需用到。
遺傳因子在自身免疫疾病中也有作用。這類(lèi)病人的親屬對(duì)同樣類(lèi)型的自身抗體發(fā)生率增高，而且自身免疫病的發(fā)生率也是單卵孿生較雙卵孿生為高。女性患病多于男性。遺傳作用顯示為一種素質(zhì)。不少環(huán)境因素可能促使有疾病易感素質(zhì)的人群發(fā)生疾病，例如在系統(tǒng)性紅斑狼瘡，環(huán)境因素可能是潛在病毒感染，藥物或紫外線(xiàn)照射造成的組織損傷。溶血性貧血的發(fā)生可能有類(lèi)似的情況，系環(huán)境因素作用于G6PD缺乏者所致(參見(jiàn)第127節(jié))，G6PD缺乏者是一種遺傳所決定的生化異常的素質(zhì)。
發(fā)病機(jī)制
關(guān)于自身免疫反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制，在許多情況下較之對(duì)自身免疫抗體生成的機(jī)制有更多的了解。在某些自身免疫性溶血性貧血，紅細(xì)胞為細(xì)胞毒性(Ⅱ型)自身抗體所包被，于是補(bǔ)體系統(tǒng)像對(duì)待被同樣包被抗體的異種粒子那樣，與細(xì)胞表面抗原及抗體所形成的復(fù)合物相互作用，導(dǎo)致紅細(xì)胞被吞噬和溶解。
自身免疫性腎損害可以是抗體介導(dǎo)(Ⅱ型)或免疫復(fù)合物(Ⅲ型)反應(yīng)的結(jié)果�？贵w介導(dǎo)反應(yīng)見(jiàn)于Goodpasture綜合征，其肺和腎的疾病與抗基底膜抗體的存在有關(guān)(參見(jiàn)第77節(jié))。系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴有腎炎(參見(jiàn)第50節(jié)和下文系統(tǒng)性紅斑狼瘡)是人所皆知的與可溶性抗原抗體復(fù)合物(免疫復(fù)合物)有關(guān)的自身免疫損傷的最好例子。另一例子是一種與含腎小管抗原的免疫復(fù)合物有關(guān)的膜性腎小球腎炎類(lèi)型。鏈球菌感染后腎小球腎炎可能部分是由于鏈球菌引致的交叉反應(yīng)抗體所致。但這種看法尚未證實(shí)。
在系統(tǒng)性紅斑狼瘡和其他一些系統(tǒng)性(與器官特異性相對(duì)而言)自身免疫病中，有各種各樣的抗體生成。血液有形成分的抗體與自身免疫性溶血性貧血(參見(jiàn)第127節(jié))，血小板減少癥，可能還與白細(xì)胞減少癥有關(guān)；抗凝抗體可引起出血問(wèn)題。細(xì)胞核物質(zhì)抗體使產(chǎn)生的免疫復(fù)合物不僅沉積于腎小球，也可沉積于血管組織和真皮與表皮結(jié)合處。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)可見(jiàn)凝聚的IgG類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)與補(bǔ)體的復(fù)合物沉積于滑膜。類(lèi)風(fēng)濕因子通常是一種對(duì)自身IgG重鏈恒定區(qū)上的受體有特異性的IgM球蛋白(偶為IgG或IgA)。IgG-RF-補(bǔ)體的聚合物也可見(jiàn)于中性粒細(xì)胞內(nèi)，在該處引起溶酶體酶釋放，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)。關(guān)節(jié)內(nèi)出現(xiàn)大量漿細(xì)胞，并可合成抗IgG抗體。T細(xì)胞和淋巴因子也可見(jiàn)于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)內(nèi)，可能也與炎癥過(guò)程有關(guān)。引致免疫變化的過(guò)程尚不清楚，有可能是細(xì)菌或病毒感染。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中血清補(bǔ)體濃度的降低反映發(fā)生了廣泛的免疫反應(yīng)；而類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎則不同，血清補(bǔ)體正常但滑膜內(nèi)補(bǔ)體濃度降低。
在惡性貧血，胃腸道腔內(nèi)出現(xiàn)能中和內(nèi)因子的自身抗體。而對(duì)抗胃粘膜細(xì)胞微粒體組分的自身抗體更多見(jiàn)。有一種假設(shè)，認(rèn)為細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫攻擊壁細(xì)胞，導(dǎo)致萎縮性胃炎，進(jìn)而減少內(nèi)因子生成，但仍可吸收足夠量的維生素B12以防發(fā)生原始巨紅細(xì)胞性貧血。若胃腸腔內(nèi)的內(nèi)因子自身抗體也在發(fā)展，則維生素B12的吸收將停止，而惡性貧血將發(fā)展起來(lái)。
橋本甲狀腺炎與針對(duì)甲狀腺球蛋白，甲狀腺上皮細(xì)胞微粒體，甲狀腺細(xì)胞表面抗原以及二級(jí)膠體抗原的自身抗體有關(guān)。通過(guò)微粒體抗體的細(xì)胞毒性和特殊使命T細(xì)胞的活性，可介導(dǎo)產(chǎn)生組織損傷和最終發(fā)生粘液水腫。原發(fā)性粘液水腫病人也可查出低滴度的抗體，提示它是一種未經(jīng)識(shí)別的自身免疫性甲狀腺炎的結(jié)果。突眼性甲狀腺腫(Graves病)也有自身免疫參與，約10%的病人最終自發(fā)產(chǎn)生粘液水腫，而甲狀腺部分切除術(shù)后發(fā)生粘液水腫更多。為Graves病特有的另一種抗體稱(chēng)為甲狀腺刺激抗體。它們與甲狀腺內(nèi)的促甲狀腺激素(TSH)受體起反應(yīng)，對(duì)甲狀腺細(xì)胞功能的作用與正常TSH相同。
