一、腎上腺皮質(zhì)激素
臨床上最常用的腎上腺皮質(zhì)激素是強(qiáng)的松和甲基強(qiáng)的松龍。皮質(zhì)激素通過抑制淋巴因子白細(xì)胞介素的釋放而起到抑制淋巴細(xì)胞的增殖和對外源性抗原反應(yīng)的作用。同時，它的非特性免疫作用也減低了免疫排異反應(yīng)的發(fā)生。其主要副作用為水腫、高糖血癥、肌肉萎縮、行為異常、白內(nèi)障和骨質(zhì)疏松。
在大劑量皮質(zhì)激素沖擊后，由于骨髓中性粒細(xì)胞釋放增多以及中性粒細(xì)胞往炎癥部位遷移的減少，外周血中中性粒細(xì)胞大幅度增加，相反，外周血淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞則明顯減少，嗜堿粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞也明顯減少。
二、硫唑嘌呤
硫唑嘌呤是一種嘌呤類抗代謝物，在體內(nèi)分解產(chǎn)生巰嘌呤而發(fā)揮作用，它通過抑制核酸合成而起到抑制細(xì)胞增殖的作用。當(dāng)機(jī)體受外來抗原的刺激時，硫唑嘌呤可以抑制淋巴細(xì)胞的增殖，特別是對T淋巴細(xì)胞抑制作用較強(qiáng)，除抑制淋巴細(xì)胞外，還可以抑制白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板的生成。硫唑嘌呤只能預(yù)防排異反應(yīng)的發(fā)生，當(dāng)排異反應(yīng)發(fā)生時，硫唑嘌呤并無治療作用。硫唑嘌呤最常見的副作用為血小板減少、白細(xì)胞減少、巨幼紅細(xì)胞性貧血、胰腺炎和肝炎，口腔潰瘍也常常出現(xiàn)。脫發(fā)也是硫唑嘌呤的常見副反應(yīng)，但一般都是輕度和暫時性的。
別嘌呤醇可能性明顯加重唑嘌呤的骨髓抑制作用，所以，如果需要別嘌呤醇時，硫唑嘌呤的劑量要減量，有時甚至要減至常規(guī)劑量的三分之一。
環(huán)孢素是一種從真菌代謝產(chǎn)物中提取出來的免疫抑制劑，與激素和硫唑嘌呤相比，其免疫抑作用更具有選擇性。它對Ｔ淋巴細(xì)胞的抑制作用遠(yuǎn)強(qiáng)于對B淋巴細(xì)胞的抑制作用，可以破壞白介素2的合成，阻止機(jī)體對外來抗原的反應(yīng)。但它不影響抑制性T淋巴細(xì)胞的功能，也不破壞機(jī)體對細(xì)菌感染的抵抗力。其最主要的副作用為腎毒性。其他副反應(yīng)有頭痛、震顫、高血壓、高膽固醇血癥、高糖血癥、毛發(fā)增生和牙齦肥大。
環(huán)孢素的吸收受眾多因素的影響。膽汁是影響其吸收和排泄的一個重要因素，但環(huán)孢素的新劑型新出地明（neoral)的吸收已經(jīng)不受膽汁的影響，且手術(shù)1年后停用皮質(zhì)激素也不會增加排異反應(yīng)的機(jī)會，不會引起高血糖，高膽固醇血癥。該藥在慢性胰腺炎、節(jié)段性回腸炎等有吸收障礙的病人中也能很好地吸收[1]。環(huán)孢素在肝臟的細(xì)胞色素P450系統(tǒng)內(nèi)代謝，任何能增加此系統(tǒng)功能的藥物均可以降低孢素的血液濃度，相反一些抗真菌藥物和鈣離子通過阻滯劑可以增加環(huán)孢素的血液濃度（表8-1)。
四、OKT3
OKT3是由小鼠產(chǎn)生的抗CD3的單克隆抗體，直接作用于T淋細(xì)胞表面的抗原決定簇CD3復(fù)合物。病人注射OKT3后，血液循環(huán)中的T淋巴細(xì)胞迅速下降。首劑用藥后經(jīng)常出現(xiàn)流感癥狀：頭痛、寒戰(zhàn)發(fā)熱、惡心、腹瀉和呼吸困難，嚴(yán)重的情況下可能出現(xiàn)癲癇，在機(jī)體液過負(fù)荷的情況下會引起肺水腫。在用藥前30-60min給予抗組胺類藥物或強(qiáng)的松可以預(yù)防這些副反應(yīng)的發(fā)生。
用OKT3治療時，T淋巴細(xì)胞也可能增殖，但其表面已經(jīng)沒有其發(fā)揮正常功能所需的CD3復(fù)合物。細(xì)胞亞群的檢測對評估療效有一定幫助。
使用OKT3后機(jī)體可以產(chǎn)生抗鼠抗體，同時使用環(huán)孢素和皮質(zhì)激素可以減少抗鼠抗體的產(chǎn)生[2]。機(jī)體內(nèi)抗鼠抗體的存在不影響OKT3的再次使用，但需要增加OKT3的劑量。
表8-1 與環(huán)孢素有交互作用的藥物
| 抑制環(huán)孢素A代謝 | 促進(jìn)環(huán)孢素A代謝 | 增加腎毒性 |
| 甲基強(qiáng)的松龍(methyprednisolone) | 卡馬西平(carbamazepine) | 氨基糖甙類(aminoglycosides) |
| 達(dá)那唑(danazol) | 苯巴比妥(Phenobarbital) | 兩性霉素B(amphotericin B) |
| 地爾硫卓(diltiazem) | 苯妥英鈉(phenytoin) | 西咪替丁(cimetidine) |
| 紅霉素(erythromycin) | 利福平(rifampin) | 復(fù)方新諾明(cotrimoxazole) |
| 氟康唑(fluconazole) | TMX-sulfa | 雙氯滅痛(diclofenac) |
| 伊曲康唑(itraconazole) | 紅霉素(erythromycin) | |
| 酮康唑(ketoconazole) | 酮康唑(ketoconazole | |
| 溴隱停(bromocriptine) | 苯丙氨酸氮分(melphalan) | |
| 甲氧氯普胺(metoclopramide) | 雷尼替丁(ranitidine) | |
| 尼卡地平(nicardipine) | 萬古霉素(vancomycin) | |
| 維拉帕米(verapamil) | TMX-sulfa |
五、免疫球蛋白ATG和ALG
抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（ATG)和抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白（ALG)是將人淋巴細(xì)胞注射到馬或兔身上產(chǎn)生的抗人胸腺細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的多克隆抗體。注射ATG和ALG后，機(jī)體也可以產(chǎn)生抗抗體。它沒有OKT3的首劑副作用，療程限制在10-14d之間。
六、FK506
FK506是真菌的大環(huán)內(nèi)脂類代謝產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)與紅毒素類似，F(xiàn)K506不但可以預(yù)防排異反應(yīng)，而且也可以用于排異反應(yīng)的治療，它主要通過抑制白介素質(zhì)2起作用。FK506的主要副作用是腎毒性，也會引起糖尿病，但不會引起高血壓和高膽固醇血癥，其抗排隊異作用的強(qiáng)度為環(huán)孢素的100倍，口服時藥物吸收對膽汗無依賴性。
抑制FK506代謝的藥物都可以使血中FK506的濃度升高，相反，促進(jìn)FK506代謝的藥物會降低血中的FK506的濃度，也有一些藥物會增強(qiáng)FK506的神經(jīng)毒性和腎毒性（表8-2)。
七、MMF
MMF（mycophenolate mofetil)是灰綠青霉素的產(chǎn)物，口服2h后，血漿中MMF即可達(dá)到峰值，并在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成霉酚酸。霉酚酸通過抑制嘌呤合成起到抑T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞增殖的作用，通過葡萄糖酸化而滅活。食物可以影響MMF的吸收，所以，應(yīng)在空腹時給藥。
MMF一般作為硫唑嘌呤的替代藥物與其他免疫抑制劑聯(lián)合用藥，并已大量應(yīng)用于腎植和心臟移植中，可以明顯減少急性排異反應(yīng)的發(fā)生率，對急性排異反應(yīng)有盡有也有一定作用[3]。近來，MMF已經(jīng)開始應(yīng)用于肝移植病人。McDiarmid[4]用MMF治療23例肝移植手術(shù)后對激素和OKF3均耐受的急性排異反應(yīng)病人，21例有效，其中14例病人的急性排異完全得到控制，另7例急性排異明顯減輕。也有MMF對治療肝移植術(shù)后早期慢性排異反應(yīng)有效的報道[5]。
MMF的劑量一般為1.0g,2次/d。其副反應(yīng)主要表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉和白細(xì)胞減少，還未見肝毒性和腎毒性的報道[3]。
表8-2 與FK506有交互作用的藥物
| 抑FK506代謝 | 促進(jìn)FK506代謝 | 增加腎毒性 | 增加神經(jīng)毒性 |
| 環(huán)孢素（cyclosporine) | 皮質(zhì)類固醇（corticosteroids) | 氨基糖甙類（aminoglycosides) | 阿昔洛韋（acyclovir) |
| 達(dá)那唑 （danazol) | 苯妥英鈉（phenytoin) | 兩性霉素B（amphotericin B) | 環(huán)丙沙星（ciprofloxacin) |
| 西咪替�。╟imetidine) | 卡馬西平（carbamazepine) | 環(huán)孢素（cyclosporine) | 更昔洛韋（gancyclovir) |
| 紅霉素（erythromycin) | 利福平（rifampin) | 順氯氨鉑（cisplatin) | 泰能（imipenem) |
| 氟康唑（fluconazole) | 異煙胼（isoniazid) | 萬古霉素（vancomycin) | 諾氟沙星（) |
| 伊曲康唑（itraconazole) | 苯巴比妥（phenobarbital) | 諾氟沙星（norfloxacin) | |
| 酮康唑（ketoconazole) | |||
| 強(qiáng)力霉素（doxycycline) | |||
| 三乙酰竹桃霉素（troleandomycin) | |||
| 尼卡地平（nicardipine) | |||
| 維拉帕米（verapamil) |
由于免疫抑制劑的副作用限制了其大劑量的使用，為了達(dá)到抑制排異反應(yīng)的目的同時又降低藥物的副作用，一般都采用環(huán)孢素和皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥的方案（二聯(lián)法)�，F(xiàn)在，越來越多的肝移植中心開始使用三聯(lián)法，即除環(huán)孢素和皮質(zhì)激素外，再加上硫唑嘌呤，這樣能更有效地抑制排異反應(yīng)和減少藥物的副反應(yīng)，也有的肝移植中心采用四聯(lián)法，即在三聯(lián)的基礎(chǔ)上再加上ATG或ALG。最近有的肝移植中心已經(jīng)將FK506作為一線抗排異藥物。FK506作為一線抗排異藥物時，一般與皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥。由于FK506與硫唑嘌呤合用可能導(dǎo)致過度免疫抑制，所以，使用FK506時，一般不同時使用硫唑嘌呤。
