首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 唐曉蕾 陳植
病歷摘要
患兒女，3歲7個月，因“反復(fù)水腫5個月，抽搐2次”入院。
患兒5個月前出現(xiàn)雙眼瞼及雙下肢反復(fù)水腫。42天前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查尿蛋白（3＋)，尿潛血（3＋)，尿紅細(xì)胞6～8個/HP，血清白蛋白29.5 g/L，總膽固醇5.82 mmol/L，24小時尿蛋白定量0.85 g/24h，診斷為“腎病綜合征”。37天前應(yīng)用潑尼松（10 mg，tid)后，水腫減輕，但尿蛋白及血尿無好轉(zhuǎn)。21天前無明顯誘因出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為雙眼上翻，呼之不應(yīng)，四肢松軟，口周發(fā)紺，持續(xù)約5分鐘，靜脈推注地西泮后緩解，當(dāng)時血壓130/80 mmHg。抽搐后昏迷3天，醒后煩躁，言語減少，智力減退。4天前患兒再次出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)同前，抽搐后精神淡漠。為進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)入我院。
患兒1歲2個月學(xué)會行走，3歲時上下樓梯仍需扶走，語言發(fā)育落后于同齡兒，性格孤僻。其父母否認(rèn)近親結(jié)婚，否認(rèn)家族腎臟病史。
體格檢查
血壓140/90 mmHg，反應(yīng)差，庫欣面容，顏面略水腫，口唇稍蒼白，雙肺呼吸音粗，心音稍低鈍，律不齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。雙下肢無水腫，肌張力減低。
實驗室及輔助檢查
血常規(guī)：紅細(xì)胞為正細(xì)胞正色素性，血紅蛋白104 g/L。尿常規(guī)：尿蛋白（3＋)，潛血（2＋)，紅細(xì)胞1～3個/HP。24小時尿蛋白定量0.89 g/24h，血清白蛋白29.0 g/L，總膽固醇6.89 mmol/L，肌酐36.8 μmol/L，尿素氮6.59 mmol/L。C3 0.74 g/L，抗核抗體（ANA)、抗雙鏈DNA抗體（ds-DNA)、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA)陰性。腎小管系列：尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG)26.8 U/L，尿免疫球蛋白（Ig)G 8.60 mg/L，尿微量白蛋白25.50 mg/L。尿鈣/尿肌酐 0.06。維生素B12、葉酸正常。血清鐵 21.00 μg/dl，總鐵結(jié)合力正常。血乳酸4.7 mmol/L，血氨 68 μmol/L。立、臥位腎素分別為19.7 ng/(ml·h)和10.7 ng/(ml·h)，立、臥位血管緊張素為144 pg/ml和118 pg/ml。氣相色譜-質(zhì)譜(GC/MS) 尿篩檢查尿甲基丙二酸分析指數(shù)為0.2169，是正常的216倍。血同型半胱氨酸>50 μmol/L，明顯升高。
X線胸片：心影增大，心胸比為0.63（圖1)。心臟彩超：左室內(nèi)徑輕度增大，收縮功能減低，射血分?jǐn)?shù)（EF)56% ，極少量心包積液，主動脈弓降部未見異常。腹部B超：雙腎腫大，實質(zhì)彌漫性損害。頭顱磁共振成像：大腦半球腦萎縮樣改變（圖2)。腎上腺、血管超聲未見異常。
診療經(jīng)過
患兒入院后精神淡漠，持續(xù)臥床，曾出現(xiàn)雙眼右向凝視，四肢松軟，呼之不應(yīng)，約2分鐘后緩解。血壓最高達(dá)180/120 mmHg，上下肢壓差正常。初期應(yīng)用原劑量潑尼松、卡托普利及硝苯地平，血壓控制不佳。
分析本例有腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟等多系統(tǒng)損害及高血壓。查尿甲基丙二酸及血同型半胱氨酸升高，但維生素B12正常、無腸道感染，不支持維生素B12缺乏及腸道感染引起的繼發(fā)性甲基丙二酸升高，故甲基丙二酸尿癥合并高同型半胱氨酸血癥診斷成立。
予以腺苷鈷胺（1 g/kg，肌注)治療，3天后改為甲鈷胺（0.5 mg，口服，qd)、左旋肉堿（250 mg，口服，tid)、葉酸（10 mg，口服，tid)，并應(yīng)用氯沙坦、硝苯地平及卡托普利聯(lián)合降壓�？紤]腎臟疾病為繼發(fā)性，糖皮質(zhì)激素逐漸減量至停用。
上述治療1周后查尿甲基丙二酸分析指數(shù)0.1504，較前下降，但血同型半胱氨酸仍> 50 μmol/L。患兒精神明顯好轉(zhuǎn)，下肢肌張力增高，血壓95～130/70～90 mmHg。治療有效。
分析討論
診斷分析
甲基丙二酸尿癥（MMA)為兒童最常見的有機(jī)酸代謝異常疾病，由于甲基丙二酸的代謝中間產(chǎn)物蓄積引起多臟器損害。MMA分為維生素B12無效型及維生素B12有效型，而后者中cblC、cblD 和cblF型可同時引起甲基丙二酸及同型半胱氨酸升高。本例患兒存在MMA伴血同型半胱氨酸升高，維生素B12治療有效，故應(yīng)為cblC、cblD 和cblF型之一。
MMA臨床表現(xiàn)多樣，易誤診, 常見為反復(fù)嘔吐、嗜睡、驚厥、運動障礙、智力及肌張力低下。MMA合并高同型半胱氨酸血癥臨床表現(xiàn)更復(fù)雜，新生兒至成年期均可發(fā)病，早發(fā)型多于1歲內(nèi)起病，遲發(fā)型4歲后甚至推遲至成年期出現(xiàn)癥狀。
MMA可有多系統(tǒng)損害：① 神經(jīng)系統(tǒng)損害, 累及腦及脊髓，表現(xiàn)為精神萎靡、嗜睡、易激惹、驚厥、運動功能障礙、肌張力低、共濟(jì)失調(diào)、視神經(jīng)萎縮等，有報告癲癇發(fā)作及腦電圖異常為早發(fā)型特征之一；②智力及生長發(fā)育落后,多數(shù)患兒體格發(fā)育落后, 尤其新生兒期發(fā)病者可見小頭畸形；③ 腎臟損害，表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、間質(zhì)性腎炎、腎小管酸中毒、腎性高血壓、腎功能衰竭等；④ 心臟損害，部分并發(fā)擴(kuò)張性心肌��；⑤ 血液系統(tǒng)異常，多為巨幼細(xì)胞性貧血、粒細(xì)胞及血小板減少，嚴(yán)重時有骨髓抑制；⑥ 其他如免疫功能低下、肝損害等。通過測定尿甲基丙二酸升高或血丙酰肉堿增高，排除維生素B 缺乏，可診斷為甲基丙二酸尿癥；血清總同型半胱氨酸濃度超過15 μmol/L，可診斷為高同型半胱氨酸血癥。
治療及預(yù)后
MMA治療初期給予大劑量維生素B12(1 mg/d)肌內(nèi)注射3～7 天。長期治療包括：維生素B12 1 mg肌內(nèi)注射每周1～2次或口服甲鈷胺0.5～1.0 mg/d、葉酸2.5～5 mg/d、左旋肉堿50～100 mg/( kg·d)、甜菜堿 500～1000 mg/d、維生素B6 12～30 mg/d、甲硝唑或新霉素。針對單純甲基丙二酸尿癥患者的特殊奶粉對合并同型半胱氨酸血癥者不適用，應(yīng)在長期治療基礎(chǔ)上給予天然飲食，利于疾病控制及患兒營養(yǎng)發(fā)育。
MMA預(yù)后與醫(yī).學(xué)全在線52667788.cn分型、發(fā)病時間、治療時機(jī)及治療依從性有關(guān)，平均死亡年齡2歲, 病死率36%。維生素B12有效型預(yù)后較好,維生素B12無效型預(yù)后差。新生兒發(fā)作型病死率80%, 遲發(fā)型臨床進(jìn)程穩(wěn)定、程度輕。早期規(guī)律治療可使部分神經(jīng)、心血管系統(tǒng)及腎臟損害恢復(fù)，延誤治療則系統(tǒng)損害不可逆。
MMA與高血壓
MMA伴嚴(yán)重高血壓文獻(xiàn)報告少。分析本患兒高血壓原因：腎臟損害，立、臥位腎素及血管緊張素水平升高，提示腎性高血壓，但水鈉潴留與高血壓嚴(yán)重程度不符，故腎性高血壓不能作為唯一解釋；雙腎血管超聲無異常，除外腎血管狹窄引起的高血壓；無黃疸、血小板降低及腎衰表現(xiàn)，除外溶血尿毒綜合征；上下肢壓差正常，心臟彩超未見主動脈弓異常，除外主動脈縮窄；血管超聲正常，不支持多發(fā)性大動脈炎；無向心性肥胖、滿月臉等，不支持腎上腺皮質(zhì)增生；醛固酮正常，除外原發(fā)性醛固酮增多癥。
文獻(xiàn)報告高同型半胱氨酸血癥為動脈粥樣硬化性血管病、卒中、血管栓塞、高血壓的危險因素。同型半胱氨酸可引起血管狹窄、彈性降低。本患兒血同型半胱氨酸明顯升高，考慮為引起血壓明顯升高的原因。
小結(jié)
甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥臨床表現(xiàn)多樣，學(xué)齡前期發(fā)病的患者常被誤診，從而錯過早期治療時機(jī)。本患兒入院時多項檢查符合腎病綜合征，但有以下不典型處：① 血壓嚴(yán)重升高且聯(lián)合降壓效果不佳；② 單純腎病引起的高血壓腦病不能解釋生長發(fā)育落后及智力低下、腦萎縮等神經(jīng)系統(tǒng)病變；③ 低蛋白血癥不明顯。甲基丙二酸尿癥以腎臟受累為首診表現(xiàn)較少見，易被誤診為原發(fā)腎病綜合征或其他腎臟病變，合并嚴(yán)重高血壓者更少見。因此，腎臟病變患兒合并神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、或腎病無法解釋的高血壓時，需考慮甲基丙二酸尿癥伴同型半胱氨酸血癥可能。
