三種最常見卟啉病是急性間歇性卟啉病(AIP)，遲發(fā)性皮膚卟啉病(PCT)及紅細胞生成性原卟啉病(EPP)，它們分別由于血紅素生物合成途徑中第3，5，8酶缺乏所致。這些疾病的癥狀，診斷方法和治療明顯不同。表14-2說明了這三種疾病的主要特征。急性間歇性卟啉病，遲發(fā)性皮膚卟啉病與某些少見類型卟啉病有相同特點。
急性間歇性卟啉病(間歇性急性卟啉��；瑞典卟啉病；吡咯卟啉病)
一種由于PBG脫氨酶(HMB合成酶)活性缺乏所致的常染色體顯性遺傳病，在多數(shù)國家是常見的急性卟啉病。
急性間歇性卟啉病(AIP)的所有組織中PBG脫氨酶(圖14-1酶3)活性大約為正常的一半。多數(shù)有此遺傳異常的個體從不發(fā)病，稱為AIP攜帶者。
發(fā)病率
所有種族都可患AIP，但北歐更多見。美國和其他多數(shù)國家AIP和其他急性卟啉病的發(fā)病率約為5/100萬。精神病人群的發(fā)病率會增高。本病在青春期后才有臨床癥狀，且女性較男性更常見。某些女性在月經(jīng)周期后半段時間發(fā)病。有報道存在AIP純合子，兒童期發(fā)病。
促發(fā)因素
病情可被另外因素促發(fā)，包括激素，藥物和飲食。藥物如巴比妥酸鹽，其他抗癲癇藥，磺胺藥(表14-4)。低熱量低碳水化合物飲食，大量飲酒，孕酮和有關激素亦可促發(fā)本病。對本病和其他急性卟啉病有害的大多數(shù)藥物和激素具有誘導肝臟ALA合成酶和細胞色素P-450酶的作用。有時感染，其他疾病，手術和精神病與本病有關。發(fā)作與多因素有關，有些因素無法確定。
癥狀和體征
發(fā)作時癥狀可持續(xù)數(shù)小時，數(shù)天或數(shù)周或更長，是由于對神經(jīng)系統(tǒng)作用，皮膚不受影響。
腹痛最常見，其嚴重程度可被誤診為急腹癥。其他腹部癥狀包括惡心，嘔吐，便秘和腹瀉。麻痹性腸梗阻可引起腹脹。腹部癥狀是由于對內(nèi)臟神經(jīng)的作用。同樣膀胱亦可受累，可見有尿潴留，尿失禁，排尿困難和尿頻。因為沒有炎癥，故腹部壓痛和反跳痛不明顯，體溫正常或略高。因此，體征不如癥狀明顯。
心動過速，高血壓，出汗，煩躁不安常見。這可能是由于作用于植物神經(jīng)系統(tǒng)及兒茶酚胺釋放入血過多所致。運動神經(jīng)病變常見，尤其是長期發(fā)作或病情嚴重時，表明運動神經(jīng)軸突受到損傷。肌肉無力常始于肩部和手臂，可涉及到任何運動神經(jīng)元，包括顱神經(jīng)。可出現(xiàn)嚴重麻痹，呼吸功能不全，死亡少見�？沙霈F(xiàn)震顫和癲癇。其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括精神障礙，如易激動，幻覺。由于下丘腦的病變，不適當ADH分泌可導致水潴留和低鈉血癥，可引起癲癇。在幾天內(nèi)病情可好轉(zhuǎn)，但嚴重肌無力可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年，特別是延誤診治時。高血壓可持續(xù)存在，可能與腎臟受損有關。慢性肝臟異常常見，存在無法解釋的肝細胞癌發(fā)病率升高。
診斷
嚴重腹痛和神經(jīng)癥狀與其他常見病相似，因此，排除常見病后，應疑診AIP和其他急性卟啉病。病情發(fā)作時，病人尿，血漿的ALA，PBG水平明顯升高，尿PBG常為50～200mg/d(221～884μmol/d)，正常參考值0～4mg/d(0～17.7μmol/d)；尿ALA常介于20～100mg/d(145.2～726。2μmol/d)，正常參考值0～7mg/d(0～53.4μmol/d)。反復發(fā)作病人血或尿ALA，PBG仍維持高水平。這些異常升高對急性卟啉病有診斷價值；而病情發(fā)作期間檢測結果正�？膳懦毙赃策�。ALA，PBG是無色的，但PBG高濃度時可非酶促反應形成尿卟啉，也可降解成膽色素。肝臟產(chǎn)生過多ALA也可在其他組織代謝為膽色素。過多的卟啉，膽色素可分別使尿呈紅色，棕色，特別是放置在陽光下后。由于將尿置于陽光下時，尿中其他物質(zhì)顏色也可改變，因此不能僅靠尿顏色來診斷。糞卟啉常正�；蜉p度升高，借此與遺傳性糞卟啉病及肝卟啉病相鑒別。尿中尿卟啉及糞卟啉，紅細胞原卟啉都可升高，但不具有特異性。與肝卟啉病不同，AIP病人血卟啉正�；蜉p微升高。通過增加甘氨酸負荷或給予誘導藥物如苯巴比妥使PBG升高以幫助診斷是危險的和不可靠的。
大多數(shù)AIP病人紅細胞PBG脫氨酶活性約是正常人50%。這對伴有血漿或尿PBG升高病人的確診有幫助。但是對懷疑AIP病人，紅細胞PBG脫氨酶測定不是有用的首選試驗，原因如下：(1)AIP病人的測定結果與正常人有交叉。(2)早期紅細胞酶活性高，且在120天紅細胞壽命中隨成熟越來越低。因此，伴有溶血時酶活性升高，其他引起紅細胞生成增多的情況下，早期紅細胞比正常增多，酶活性亦增高。(3)引起AIP的某些基因突變存在于PBG脫氨酶基因的特定區(qū)域(在15個外顯子中的第1外顯子區(qū)或附近)，這種紅系特異性酶正常，而非紅系組織(包括肝臟)中酶活性降低。(4)不同實驗室方法間差異可影響試驗特異性，樣品處理和運送過程中困難可使結果偏低。(5)其他急性卟啉病酶活性并不降低，這對診斷AIP很重要。(6)有卟啉病癥狀的病人，其PBG脫氨酶活性下降并不表明癥狀是由卟啉病引起的，因為臨床潛伏期和發(fā)作期AIP病人，其PBG脫氨酶活性都降低。
家族中如有PBG脫氨酶活性下降時，測定紅細胞PBG脫氨酶對家屬進行篩查是有用的。與伴有新發(fā)癥狀的病人不同，無癥狀但紅細胞PBG脫氨酶活性低下的家屬，其尿PBG不會升高。在對家屬進行篩查時，應同時測定紅細胞PBG脫氨酶和尿PBG，因為任何一個試驗也不能完全檢測出所有該病的攜帶者。
對有AIP遺傳性基因突變的家屬，DNA檢測是最敏感和最特異的方法，但只適用于在基因突變已明確的情況下�？蛇M行產(chǎn)前診斷，但幾乎是無意義的，因為多數(shù)PBG脫氨酶缺乏病人其結果并無異常發(fā)現(xiàn)。
治療，預防和預后
急性卟啉病的治療基本是相同的。急性發(fā)作需要住院來控制癥狀(見下文)。應注意觀察神經(jīng)并發(fā)癥。嚴重發(fā)作需要用血紅素治療，只能靜脈用藥。標準治療方案是每日3mg/kg，連用4天。血紅素被肝臟攝取后，抑制了ALA合成酶的合成，使血和尿ALA，PBG迅速下降。通常在幾天內(nèi)癥狀緩解。若血紅素治療延誤，神經(jīng)損傷便進展加快，病情好轉(zhuǎn)延緩，且常常難以完全好轉(zhuǎn)。
在美國上市的靜脈用血紅素制劑是凍干羥高鐵血紅素(hematin，血紅素氫氧化物)，用無菌水溶解。這樣處理，羥高鐵血紅素(正鐵血紅素)不穩(wěn)定，迅速形成降解產(chǎn)物，常引起注射部位靜脈炎，并有一過性抗凝作用。因此，推薦用人白蛋白與羥高鐵血紅素重組，形成血紅素白蛋白(hemealbumin)，這樣羥高鐵血紅素會很穩(wěn)定。Hemearginate是高濃度血紅素產(chǎn)品，需用無菌鹽水稀釋，靜脈用藥，在其他國家上市，美國沒有上市。血紅素白蛋白和hemearginate幾乎不引起靜脈炎，亦無抗凝作用。
尿PBG明顯升高診斷卟啉病發(fā)作后，應盡早用血紅素治療。血紅素治療幾天后，PBG水平迅速下降，會給診斷帶來困難。
對癥治療十分重要。疼痛可用麻醉性止痛藥。惡心，嘔吐，焦慮，不安可用小劑量或中等劑量的吩噻嗪治療(好轉(zhuǎn)后，不再用吩噻嗪繼續(xù)治療)。水合氯醛可用以治療失眠。短效苯二氮卓類藥物可用于鎮(zhèn)靜(但巴比妥類及其他不用)。膀胱擴張需插管引流。有毒藥物(表14-4)應禁用，應鑒別并改正其他引起發(fā)作的因素。
因腹脹和腸梗阻不能飲食時，應改用靜滴葡萄糖(300g/d)或完全腸外營養(yǎng)。對經(jīng)常復發(fā)或持續(xù)輕度發(fā)作病人，可不必住院。
有些急性卟啉病病人出現(xiàn)長期疼痛和其他慢性癥狀。血紅素治療和碳水化合物負荷常無效。
癲癇治療是困難的，因為所有抗癲癇藥物(溴化物，加巴噴丁除外)都會加重病情。卟啉病發(fā)作期間的癲癇可直接由卟啉病引起，亦可繼發(fā)于低鈉血癥。某些病人卟啉病和特發(fā)性癲癇可共同存在。癲癇與卟啉病急性發(fā)作有關，病情好轉(zhuǎn)后可終止抗癲癇藥物。醫(yī).學 全在.線提供www.med126.com
在急性卟啉病發(fā)作期間心動過速和高血壓可用β-阻滯劑來控制，但β-阻滯劑對低血容量病人是危險的，因為兒茶酚胺分泌增多可能是重要的代償機制。
預防卟啉病發(fā)作是重要的，應是個體化原則，包括以下幾方面：(1)應對家庭成員進行篩查，以建立預防措施，發(fā)現(xiàn)潛在病人。(2)應避免有毒藥物(表14-4)。(3)應避免禁食，甚至短時間饑餓(如術后或疾病間歇)，在卟啉病臨床緩解期的肥胖病人飲食療法應逐漸使體重減輕。(4)血紅素治療可預防頻繁復發(fā)，但沒有標準治療方案。現(xiàn)在研究主張每周1次或2次血紅素治療。(5)對經(jīng)常在月經(jīng)前發(fā)作病人，促性腺激素釋放激素類似物及小劑量雌激素替代治療可以預防，但尚待研究�？诜茉兴幱袝r有效，但孕酮有加重卟啉病的危險。因為卵巢切除是無法恢復的，對周期性發(fā)作病人不用卵巢切除術預防，除非有其他臨床適應證。
PBG脫氨酶缺乏病人的預后很好。絕大多數(shù)病人不再出現(xiàn)癥狀，尤其是其尿卟啉前體水平處于正常的話。盡管這些病人對誘發(fā)藥物敏感性不如有卟啉病前驅(qū)癥狀伴ALA，PBG持續(xù)升高的病人，但預防措施同急性發(fā)作卟啉病病人相同。潛在AIP病人不應當作健康危險對象，以此拒絕其健康生命保險。
20年來病情發(fā)作病人預后有所改善。由于可以早期得到診斷，較好地進行治療，鑒別和去除誘因，卟啉病發(fā)作已幾乎沒有生命危險。雖然有些病人會復發(fā)和難以控制，但不會在成年期持續(xù)發(fā)作，病程亦很少有進展。
遲發(fā)型皮膚卟啉病(癥狀性卟啉�。贿策∑つw癥狀；特異反應性卟啉病)
最常見的卟啉病是由于尿卟啉原脫羧酶缺乏。
遲發(fā)性皮膚卟啉病(PCT)的特征是當皮膚暴露于日光時產(chǎn)生光過敏和皮膚慢性水皰。大多數(shù)PCT患者未見有尿卟啉原脫羧酶基因的突變(圖14-1酶5)。我們認為是酶活力降低，如僅局限在肝臟，則稱為PCTⅠ型，可能是獲得性的。少數(shù)(＜20%)患者有遺傳性尿卟啉原脫羧酶缺乏，在出生時該酶在所有組織中的量僅是正常的一半。這些病人歸為PCTⅡ型，除了發(fā)病早外，它的臨床表現(xiàn)與Ⅰ型無明顯不同。Ⅰ型和Ⅱ型的促發(fā)因素，治療方法是相同的。在Ⅰ或Ⅱ型PCT出現(xiàn)臨床表現(xiàn)以前肝臟的尿卟啉原脫羧酶活力已是正常的一半以下。除了尿卟啉原脫羧酶缺乏外，該酶底物的氧化物(尿卟啉，7羧基，6羧基，5羧基原卟啉原)也參與PCT形成機制。
在所有的卟啉病中PCT可能最為常見，其確切的發(fā)病率并不清楚。該病遍及全世界及所有民族。發(fā)病在男性更為多見，但最近由于婦女使用口服避孕藥，絕經(jīng)后服用雌激素和酒精增加，其發(fā)病率也隨之增加。在某些地區(qū)，有近80%的患者同時有丙型肝炎。
促發(fā)因素
PCT的促發(fā)因素與急性間隙性卟啉癥是不同的。它們包括鐵，酒精，丙肝病毒，雌激素和氯化的碳氫化合物(例如六氯苯)。吸煙也可能是一個因素，HIV很少同時存在。這些因素，尤其是與鐵結合，可能在肝臟損壞氧元素使原卟啉原脫羧酶失活或氧化它的底物。大量的卟啉逐漸積聚在肝臟，通過血漿運輸?shù)狡つw。
癥狀和體征
接觸光部位的皮膚如臉，手臂，手背發(fā)生水皰和大水皰。皮膚特別是手部皮膚脆性增加或出現(xiàn)皮損，隨之結痂和瘢痕，愈合很慢常發(fā)生色素沉著過高或過低，多毛癥(尤其是臉)和假硬皮樣變。肝損常發(fā)生可能部分由于卟啉，丙肝病毒的慢性感染或過量酒精。肝臟組織病理學常常包括血鐵過多，脂肪改變，壞死和慢性炎癥改變。肝硬化和肝細胞癌可能最終發(fā)生。醫(yī)學全在線www.med126.com
PCT患者鐵的貯存是正常的或增加的。雜合子或純合子血色病家系的人易患PCT。
診斷
接觸光部位的皮損有慢性水皰，結疤是PCT的特征。皮膚活檢能支持PCT的診斷但不是特異的。其他的卟啉癥(特別是多樣化卟啉癥)也能引起相同的皮損。某些藥物和原因不明的光致敏者能引起假性卟啉癥，它的皮膚損害和PCT相似，但卟啉并不增加。
卟啉分析對于診斷是必要的：所有引起皮損的卟啉將升高血漿中卟啉的濃度。PCT，尿中卟啉增加明顯而糞中較少是它的特征性分布。尿中的卟啉常常是尿卟啉和7羧基卟啉，較少增加糞卟啉，5和6羧基卟啉。小量的異糞卟啉可在血漿或尿中測到，但在糞中常有大量的卟啉排泄；糞中異糞卟啉增加(或增加異糞卟啉/糞卟啉比例)是PCT的有效診斷。這些異常的4羧基卟啉源于5羧基卟啉的積聚，它是由于尿卟啉原脫羧酶缺乏引起的，然后部分被糞卟啉原氧化酶代謝產(chǎn)生異糞卟啉。
PCTⅡ型在紅細胞中的尿卟啉原氧化酶降低，同時有PCT的特征卟啉過多。應在放血術前測定該酶，因為增加紅細胞生成能增加在紅細胞中的此酶，它將給檢測缺乏帶來困難。發(fā)現(xiàn)酶活力降低不能改變治療。家族遺傳性PCT患者在紅細胞有正常的尿卟啉原脫羧酶，它歸類于PCTⅢ型，但是它的遺傳性狀不明。
治療
PCT是最容易治療的卟啉癥，首要的治療方法是識別和避免促發(fā)因素。放血通�？捎行У卣T導臨床緩解。每1～2周放掉473ml的血，通常需放血5～6次。通過放血排掉肝臟的鐵使病人處于輕微的缺鐵狀態(tài)。當血清鐵稍低于正常時，放血術就停止。過多的放血可引起貧血。有強有力的證據(jù)證明放血具有減少體內(nèi)鐵貯存的有益作用。隨著治療，尿和血漿中的卟啉逐漸降低，和鐵的降低相平行。皮膚損害逐漸改善到正常。臨床緩解后，就沒有必要進行治療或保持低鐵濃度。當疾病復發(fā)可再行放血術。避免酒精有利于保持緩解狀態(tài)。放血術后可恢復雌激素療法，特別是絕經(jīng)后的婦女，很少引起復發(fā)。
低劑量的氯喹或羥氯喹，半片(分別125mg或100mg每周2次口服)，當放血不方便時它是一種有效的方法。這些藥物能從肝臟排除過多的卟啉。高劑量除去卟啉太快，可引起暫時的卟啉癥惡化和損害肝臟。緩解后低劑量法可停止。氯喹療法的效果和放血相似。
家族性和非家族性的PCT對放血術和低劑量氯喹的反應是一致的，但是其他類型的卟啉癥并不這樣。因此，在治療前的正確診斷是重要的。
當病人并發(fā)腎功能衰竭時，PCT的診斷和治療是困難的。因為腎臟很少或幾乎不能排泄卟啉，而卟啉又很難透析，因此血漿卟啉濃度非常高。由于高卟啉水平，皮膚也很嚴重。診斷基本是測定血漿和糞中的卟啉濃度。由于貧血(通常由于紅細胞生成素缺乏)而禁止放血，氯喹和羥氯喹都無效。替代的療法是應用紅細胞生成素刺激生成紅細胞，動員過多的鐵，支持放血術，而使這些PCT的患者得到緩解。
紅細胞生成性原卟啉病(原卟啉癥；紅細胞肝性原卟啉癥)
紅細胞生成性原卟啉癥(EPP)與亞鐵螯合酶活性降低有關，以常染色體顯性方式進行遺傳，是卟啉癥中第三種最常見的疾病。
EPP，亞鐵螯合酶缺乏(圖14-1酶8)引起原卟啉在骨髓和紅細胞中積聚。這種積聚物進入血漿，通過肝臟排泄到膽汁和糞便。該病的特征是在兒童期發(fā)病，皮膚光過敏，皮膚暴露于日光后，主要是疼痛，紅和炎性腫脹。EPP的發(fā)病率尚未確定。無民族或性別傾向。
不同家系的EPP的亞鐵螯合酶基因有許多不同的突變。EPP患者的嚴重性變化不一，這些變化可發(fā)生在同一家系，這些個體有相同的突變但是某些個體并沒有增加在紅細胞中的原卟啉。因此EPP的嚴重度不一不能完全用不同突變的性質(zhì)來解釋。它可能由于一個遺傳性狀導致正常的亞鐵螯合酶基因表達低下，因此，有EPP臨床表現(xiàn)的患者亞鐵螯合酶活力可能低于正常的一半以下，它們屬于常染色體顯性遺傳。
癥狀和體征
癥狀一般始發(fā)于兒童時期。接觸陽光后不久(有時在幾分鐘內(nèi))皮膚產(chǎn)生疼痛性灼熱感，癢感，紅斑和水腫(和血管神經(jīng)性血腫相似)。這些癥狀和其他卟啉癥沒有特異性。手背的皮膚似皮革樣增厚，輕度瘢痕和指甲改變可在經(jīng)常暴露于陽光時發(fā)生，但是水皰和嚴重的瘢痕并不常見。病人可發(fā)生包含原卟啉的膽石，表現(xiàn)為在膽汁中有高濃度的原卟啉。
患者也可有輕度肝功能異常，慢性肝病，雖然不常見，但可以是嚴重的。肝功能衰竭不多見，但發(fā)展很快。EPP進行性肝功能不全與在肝，血漿和紅細胞中原卟啉原濃度增加和光過敏的惡化相一致。肝臟損害可能部分由于毒素和大量原卟啉在肝臟的膽汁淤積作用。假如肝臟狀態(tài)是好的，肝功能衰竭可能逆轉(zhuǎn)。否則治療通常是無效的，肝移植可能是必需的。嚴重的光過敏皮損和燒傷相似(尤其暴露于手術室燈光后)，當原卟啉肝臟疾病進展時運動神經(jīng)病可發(fā)生。
診斷
在兒童期有皮膚光過敏雖然沒有水皰和瘢痕也應懷疑有EPP。家族史陰性是常見的。原卟啉濃度在紅細胞和血漿顯著增加而尿中卟啉卻陰性。紅細胞中原卟啉增加沒有特異性，它能發(fā)生于鐵不足，導致中毒和許多紅細胞疾病，可表現(xiàn)在任何常染色體陰性卟啉癥和某些常染色體顯性急性卟啉癥。除了卟啉癥引起皮膚光過敏外很少發(fā)生血漿卟啉水平增高。
除EPP以外的紅細胞原卟啉增加的所有狀況，包括某些卟啉癥，在紅細胞中過量的卟啉與鋅絡合，然而EPP鋅是游離的。在大多數(shù)實驗室紅細胞中絡合的鋅和游離的鋅不能分別測定。EPP糞便中原卟啉顯著增加。測定在紅細胞，血漿和糞便中的卟啉是篩查有關疾病的有效手段。假如先證病例精確的突變已被肯定，則測定親屬的遺傳性亞鐵螯合酶突變可能便利。
治療和預后
光過敏的治療是避免陽光。β胡蘿卜素大量攝入引起皮膚輕微黃染，能特異地治療這種卟啉癥；每日120～180mg口服在許多病人能增加對光的耐受性。推薦血清β胡蘿卜素水平是600～800μg/dl；典型的在治療開始1～3個月后即有效果。排泄在膽汁中的原卟啉部分在小腸被吸收回到血液進入肝臟。應用樹脂和其他的粘合劑來阻滯這種腸肝循環(huán)也取得某些成功。對肝卟啉癥有害的藥物似乎并沒有惡化紅細胞生成性卟啉癥，但作為謹慎應避免。鐵不足會影響亞鐵螯合酶的活力應予治療。
和肝卟啉癥不同，EPP病程很長，除了有肝并發(fā)癥外，在血漿和紅細胞中原卟啉水平很少變化。治療原卟啉性肝功能衰竭是復雜的，可能需要肝移植。
