病理學(xué):第三節(jié)　肝膽疾病

一、循環(huán)障礙

（一)門靜脈阻塞

較為少見。多由于肝、胰疾病如肝硬變、肝癌、胰腺癌等壓迫、侵襲肝內(nèi)門靜脈，以及化膿性腹膜炎，新生兒臍帶感染化膿等引起門靜脈的血栓形成或栓塞。門靜脈完全而廣泛的阻塞甚少見。其肝內(nèi)分支的一支或多支阻塞可引起梗死（Zahn梗死)。

Zahn梗死又稱萎縮性紅色梗死，為肝內(nèi)少見的循環(huán)障礙性病變。病變以局部肝淤血為主，而不是真性梗死。病變區(qū)呈圓形或長方形，暗紅色，境界清楚（圖10-32)。鏡下為肝小葉中央?yún)^(qū)的高度淤血并有出血。局部肝細(xì)胞萎縮、壞死或消失。本病變對機(jī)體無大影響，偶可成為腹腔內(nèi)出血的來源。病變恢復(fù)期可見阻塞的門靜脈周圍出現(xiàn)新吻合支。

圖10-32 腸梗死

梗死區(qū)略呈長方形，色深，被膜下肝組織未發(fā)生梗死

（二)肝靜脈阻塞

肝靜脈阻塞一般分為二類。一類為肝靜脈干至下腔靜脈的阻塞，稱Budd-Chiari綜合征；另一類為肝內(nèi)肝靜脈小分支阻塞，稱肝小靜脈閉塞癥（veno-occlusive　disease)。

Budd-Chiari綜合征是指肝靜脈干和（或)下腔靜脈的肝靜脈入口處有一段完全或不完全阻塞而引起的征候群。本綜合征的病因有原發(fā)及繼發(fā)二種。原發(fā)性者主要是先天性血管異常，如下腔靜脈膜性阻塞所致的肝靜脈阻塞。繼發(fā)性者可由血液凝固性積升高疾�。ㄈ�紅細(xì)胞增多癥)，肝癌及腹腔腫瘤，腹部創(chuàng)傷及某些口服避孕藥等引起的該段靜脈血栓形成所致。病理變化主要為肝淤血，肝細(xì)胞萎縮、變性以至壞死。此外，還有肝出血，即淤于肝竇內(nèi)的紅細(xì)胞進(jìn)入竇外壓力較低的Disse腔及萎縮的肝板內(nèi)。慢性病例則發(fā)展為淤血性肝硬變。

二、代謝性疾病

（一)含鐵血黃素沉積癥

肝含鐵血黃素沉積癥（hemosiderosis)是指肝組織內(nèi)有可染性鐵的血色素沉著。含鐵血黃素沉積的病因，主要是由于大量紅細(xì)胞破壞，血紅蛋白分解所引起，如引起溶血及肝內(nèi)出血的疾�。�慢性溶血性貧血)。含鐵血黃素主要沉積于肝細(xì)胞內(nèi)，Kupffer細(xì)胞內(nèi)亦常有該色素沉著但一般較肝細(xì)胞輕。因輸血引起者Kupffer細(xì)胞色素沉著則較明顯。

血色病（hemchromatosis)是一種先天性鐵代謝異常的全身性疾病。發(fā)病機(jī)制不明。肝病變?yōu)槿�身病變的一部分，表現(xiàn)為肝內(nèi)重度含鐵血黃素沉積，全肝呈鐵銹色。后期伴有肝纖維化或肝硬變。

（二)糖原沉積癥

糖原沉積癥（glycogenosis)為先天性常染色體隱性遺傳所引起的組織內(nèi)糖原質(zhì)的異常和量的增多，而引起沉積。主要累及肝、心、腎及肌組織，有低血糖、酮尿及發(fā)育遲緩等表現(xiàn)。按糖代謝過程中不同環(huán)節(jié)、不同酶的異常，現(xiàn)已將本癥分為O～Ⅺ型，如包括亞型則更多（Schiff，1987)。

肉眼可見肝腫大，有的可達(dá)正常肝的3倍以上。顏色變淡。鏡下，肝細(xì)胞明顯腫大，泡漿淡染，呈疏松的顆粒狀并有空亮區(qū)。冷凍切片，PAS染色可見肝細(xì)胞內(nèi)紅色的糖原顆粒。對淀粉酶的消化反應(yīng)穩(wěn)定。后期，多種類型可伴有肝纖維化或肝硬變。需要指出，確診糖原沉積癥及分型，不能單憑病理組織學(xué)改變，必須結(jié)合臨床及用肝穿取新鮮標(biāo)本作酶類分析。

（三)類脂質(zhì)沉積癥

類脂質(zhì)沉積癥（lipoidosis)是先天缺陷性脂質(zhì)代謝障礙所致的組織內(nèi)類脂質(zhì)增多并沉積。主要有糖脂、磷脂及膽固醇等沉積。其發(fā)生機(jī)制，大都是由于作用于脂質(zhì)分解代謝某些環(huán)節(jié)上的酶類的遺傳性缺失，使其相應(yīng)的底物（脂質(zhì))分解代謝不能進(jìn)行而沉積在組織內(nèi)。

1．糖脂沉積癥糖脂 是指不含磷酸的腦苷脂及神經(jīng)苷脂等脂類。它們的分解代謝障礙可分別引起腦苷脂沉積癥（如高雪病)和神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥。

高雪（Gaucher)病，也稱腦苷脂沉積癥，是由于常染色體隱性遺傳所致體內(nèi)β-葡萄糖苷酶缺乏而引起的腦苷脂分解代謝障礙。主要累及肝、脾、淋巴結(jié)及骨髓等單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)。常發(fā)生在嬰兒，為致命性疾病。主要病變?yōu)楦巍⑵⒛[大，脾大尤為明顯，可達(dá)正常脾重的20倍。鏡下，肝內(nèi)聚集大量高度脹大的載脂巨噬細(xì)胞，有的胞漿呈泡沫狀，有的胞漿出現(xiàn)紅染條紋，后者排列成皺紋紙樣外觀，胞核小，圓形或橢圓形居于細(xì)胞中央，稱為高雪細(xì)胞（圖10-33)。這些細(xì)胞主要分布于小葉中央靜脈附近的肝竇內(nèi)和匯管區(qū)。偶見發(fā)生肝纖維化和肝硬化。

圖10-33 高雪病之肝

圖中央?yún)^(qū)為數(shù)個(gè)高雪細(xì)胞，位于肝竇內(nèi)胞漿呈皺紋紙狀外觀

2．磷脂沉積癥 主要為不含甘油成分的神經(jīng)磷脂的增多、蓄積，又稱尼曼-皮克病。

尼曼-皮克（Niemann-Pick)病又稱神經(jīng)磷脂沉積癥。系由于常染色體隱性遺傳所致的神經(jīng)磷脂酶缺乏，使神經(jīng)磷脂不能被水解而沉積于組織內(nèi)所致。另外還可伴有其它脂質(zhì)貯積。本病主要累及肝、脾、骨髓及淋巴結(jié)等器官，在兒童也侵犯神經(jīng)系統(tǒng)。肝病變?nèi)庋塾^，肝腫大。鏡下，在肝竇內(nèi)和匯管區(qū)有大量Kupffer細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聚集，細(xì)胞體積腫大，胞漿呈泡沫狀，核小居中，稱為Pick細(xì)胞。肝細(xì)胞內(nèi)也可見有脂肪，主要為中性脂肪及膽固醇。電鏡下見Pick細(xì)胞內(nèi)充滿多數(shù)年輪樣層狀排列的球形包涵體。本病常發(fā)生于幼兒，預(yù)后不佳。

（四)銅代謝障礙疾病—肝豆?fàn)詈俗冃?/a>

肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular　degeneration)又稱威爾遜�。╓ilson’s disease)。本病為位于第13染色體的隱性基因傳遞的遺傳性疾病，家族性多發(fā)�；颊叨酁閮和�及青少年。本病的特點(diǎn)是銅代謝障礙，不能正常排出而蓄積于各器官。首先累及肝，待肝飽和后再沉積于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故出現(xiàn)神經(jīng)癥狀。銅也可蓄積于角膜，在角膜周圍出現(xiàn)綠褐色環(huán)（Kayser-Fleischer環(huán))。肝病變：在肝細(xì)胞中可見有脂褐素、銅結(jié)合蛋白、鐵等沉著。銅或銅結(jié)合蛋白（如rhodamine，rubeanic acid等)可由組織化學(xué)染色檢出。早期見肝細(xì)胞線粒體基質(zhì)中有大顆粒或晶體沉著。肝并有急、慢性肝炎及肝硬變等病變伴發(fā)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)可見被殼及蒼白球變性，尾狀核萎縮，大腦皮質(zhì)及小腦變性等。

三、病毒性肝炎

病毒性肝炎（viral　hepatitis)是由肝炎病毒引起的以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞變性壞死為主要病變的傳染病�，F(xiàn)已知肝炎有甲型、乙型、丙型、丁型及戊型5種，由各該型病毒引起。1974年以來提出的非甲非乙型肝炎（NANB型)，經(jīng)近年研究證明，其中大部分為丙型肝炎并檢出了丙肝病毒（HCV)及其抗體，另一小部分則為戊型肝炎。肝炎在世界各地均有發(fā)病和流行，且發(fā)病率有不斷升高趨勢。其發(fā)病無性別差異，各種年齡均可罹患。

【病因】

從1970年起，經(jīng)過20年的研究，目前對肝炎病毒已比較清楚，由最初僅知的甲型肝炎病毒和乙型肝炎病毒二種，增加到由甲到戊5種病毒（HAV～HEV)。其特點(diǎn)見表10-2。

表10-2 各型肝炎病毒特點(diǎn)

（采自Seeff)

在上述各型肝炎病毒中，以HBV發(fā)現(xiàn)最早，研究得最多�，F(xiàn)知該病毒是由核心及外殼兩部分構(gòu)成的病毒顆粒（Dane顆粒)。病毒基因組DNA在肝細(xì)胞核內(nèi)進(jìn)行復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，合成核心顆粒后，被轉(zhuǎn)運(yùn)到肝細(xì)胞漿內(nèi)，在通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和細(xì)胞膜時(shí)合成其外殼部分，并以“發(fā)芽”過程釋出肝細(xì)胞。Dane顆粒的核心部分含核心抗原（HbcAg)，外殼部分含表面抗原（HBsAg)。目前認(rèn)為引起肝細(xì)胞免疫損害的只是HBsAg誘發(fā)的免疫反應(yīng)，其中以細(xì)胞免疫反應(yīng)起主要作用。HAV是一種微小的RNA病毒，在肝細(xì)胞漿內(nèi)增殖，現(xiàn)已被列入腸道病毒，該病毒顆粒可在糞便中檢出。HCV的整組基因近年也可克隆化并標(biāo)記其病毒抗體。HDV是一種微小缺陷性RNA病毒，現(xiàn)知此種病毒為球形以HBsAg作為其外殼，只能在HBsAg陽性機(jī)體內(nèi)生長，故丁型肝炎常與乙型肝炎合并存在。HEV的顆粒為球形無包膜，表面有尖釘狀突起。我國學(xué)者已將HEV分離培養(yǎng)并建立了細(xì)胞系（Huang RT等，1992)。

【傳染途徑】

各型肝炎病毒均可存在于肝組織、血液、糞、尿及各種體液內(nèi)。其傳染方式主要是經(jīng)口、經(jīng)血及體液傳播，但各型肝炎的傳染途徑各異。甲型、戊型多經(jīng)口感染。常來源于飲水及食物的污染，有時(shí)呈流行性暴發(fā)。乙型、丙型經(jīng)血感染，主要通過輸血、輸液也可通過經(jīng)皮及性接觸傳播。丁型亦為非經(jīng)口感染，常與乙型肝炎傳播伴行。各型肝炎的潛伏期也不相同，如甲型15～50天，乙型60～180天。戊型2～9周。丙型7～8周。一般認(rèn)為肝炎痊愈后均可獲得免疫力但均不穩(wěn)固（甲型者稍好)，有少部分患者還可發(fā)生再感染。

【基本病變】

各型肝炎病變基本相同，都是以肝細(xì)胞的變性、壞死為主，同時(shí)伴有不同程度的炎性細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞再生和纖維組織增生。

1．肝細(xì)胞變性、壞死

（1)胞漿疏松化和氣球樣變：為常見的變性病變，是由于肝細(xì)胞受損后細(xì)胞水分增多造成。開始時(shí)肝細(xì)胞腫大，胞漿疏松呈網(wǎng)狀、半透明，稱胞漿疏松化。進(jìn)一步發(fā)展，肝細(xì)胞更形脹大呈球形，胞漿幾完全透明，稱為氣球樣變（ballooning degeneration)（圖10-34)。電鏡下，可見內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張、囊泡變、核蛋白顆粒脫失；線粒體腫脹、嵴消失等。

圖10-34 急性病毒性肝炎

肝細(xì)胞胞漿疏松化和氣球樣變，肝竇受壓變窄

（2)嗜酸性變及嗜酸性壞死：嗜酸性變多累及單個(gè)或幾個(gè)肝細(xì)胞，散在于小葉內(nèi)。肝細(xì)胞胞漿水分脫失濃縮，嗜酸性染色增強(qiáng)，胞漿顆粒性消失。如進(jìn)一步發(fā)展，胞漿更加濃縮之外，胞核也濃縮以至消失。最后剩下深紅色均一濃染的圓形小體，即所謂嗜酸性小體（acidophilic body或Councillman body)（圖10-35)。上述改變稱嗜酸性壞死（acidophilic necrosis)，為單個(gè)細(xì)胞壞死（細(xì)胞凋謝)。

圖10-35 急性病毒性肝炎

游離于肝竇內(nèi)的嗜酸性小體（↑處)，竇內(nèi)皮細(xì)胞腫脹增生

（3)點(diǎn)狀壞死（spotty necrosis)：肝小葉內(nèi)散在的灶狀肝細(xì)胞壞死。每個(gè)壞死灶僅累及1至幾個(gè)肝細(xì)胞。同時(shí)該處伴以炎性細(xì)胞浸潤（圖10-36)。

圖10-36 病毒性肝炎

肝細(xì)胞點(diǎn)狀壞死，壞死灶內(nèi)有炎性細(xì)胞浸潤

（4)溶解壞死（lytic necrosis)最多見，常由高度氣球樣變發(fā)展而來。此時(shí)胞核固縮、溶解、消失，最后細(xì)胞解體。重型肝炎時(shí)肝細(xì)胞的變性往往不明顯，很快就發(fā)生此種壞死崩解。

2．炎細(xì)胞浸潤肝炎時(shí)在匯管區(qū)或肝小葉內(nèi)常有程度不等的炎性細(xì)胞浸潤。浸潤的炎細(xì)胞主要是淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞，有時(shí)也見少量漿細(xì)胞及中性粒細(xì)胞等。

3．間質(zhì)反應(yīng)性增生及肝細(xì)胞再生

（1)Kupffer細(xì)胞增生肥大：這是肝內(nèi)單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的炎性反應(yīng)。增生的細(xì)胞呈梭形或多角形，胞漿豐富，突出于竇壁或自壁上脫入竇內(nèi)成為游走的吞噬細(xì)胞。

（2)間葉細(xì)胞及纖維母細(xì)胞的增生：間葉細(xì)胞具有多向分化的潛能，存在于肝間質(zhì)內(nèi)，肝炎時(shí)可分化為組織細(xì)胞參與炎性細(xì)胞浸潤。在反復(fù)發(fā)生嚴(yán)重壞死病例，由于大量纖維組織增生可發(fā)展成肝纖維化及肝硬變。

（3)肝細(xì)胞再生：肝細(xì)胞壞死時(shí)，鄰近的肝細(xì)胞可通過直接或間接分裂而再生修復(fù)。在肝炎恢復(fù)期或慢性階段則更為明顯。再生的肝細(xì)胞體積較大，核大而染色較深，有的可有雙核。慢性病例在匯管區(qū)尚可見細(xì)小膽管的增生。

上述肝炎基本病變中，肝細(xì)胞疏松化，氣球樣變，點(diǎn)狀壞死及嗜酸性小體形成對于診斷普通型肝炎具有相對的特征性；而肝細(xì)胞的大片壞死、崩解則是重型肝炎的主要病變特征。

【臨床病理類型】

各型肝炎病毒引起的肝炎其臨床表現(xiàn)和病理變化基本相同。現(xiàn)在常用的分類是，在甲、乙、丙、丁、戊5型病毒病因分類之外，把病毒性肝炎從臨床病理角度分為普通型及重型二大類。在普通型中分為急性及慢性兩類。急性有急性無黃疸型及黃疸型；慢性有持續(xù)性（遷延性)及活動(dòng)性。重型中又分為急性及亞急性兩種。

1．急性（普通型)肝炎最常見。臨床上又分為黃疸型和無黃疸型二種。我國以無黃疸型肝炎居多，其中多為乙型肝炎，一部分為丙型即過去所謂非甲非乙型的一部分。黃疸型肝炎的病變略重，病程較短，多見于甲型、丁型、戊型肝炎。兩者病變基本相同，故一并敘述。

病變：廣泛的肝細(xì)胞變性，以胞漿疏松化和氣球樣變最為普遍。壞死輕微，肝小葉內(nèi)可有散在的點(diǎn)狀壞死。嗜酸性小體的出現(xiàn)并非經(jīng)常。由于點(diǎn)狀壞死灶內(nèi)的肝細(xì)胞索網(wǎng)狀纖維支架保持完整而不塌陷，所以該處通過再生的肝細(xì)胞可完全恢復(fù)原來的結(jié)構(gòu)和功能。匯管區(qū)及肝小葉內(nèi)也有輕度的炎性細(xì)胞浸潤。黃疸型者壞死灶稍多、稍重，毛細(xì)膽管管腔中有膽栓形成。

【臨床病理聯(lián)系】

由于肝細(xì)胞彌漫地變性腫脹，使肝體積增大，被膜緊張，為臨床上肝大、肝區(qū)疼痛或壓痛的原因。由于肝細(xì)胞壞死，釋出細(xì)胞內(nèi)的酶類入血，故血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（SGPT)等升高，同時(shí)還可引起多種肝功能異常。肝細(xì)胞壞死較多時(shí)，膽紅質(zhì)的攝取、結(jié)合和分泌發(fā)生障礙，加之毛細(xì)膽管受壓或有膽栓形成等則可引起黃疸。

結(jié)局：急性肝炎大多在半年內(nèi)可逐漸恢復(fù)。點(diǎn)狀壞死的肝細(xì)胞可完全再生修復(fù)。一部分病例（多為乙型、丙型肝炎)恢復(fù)較慢，需半年到一年，少數(shù)病例（約1％)可發(fā)展為慢性肝炎。極少數(shù)可惡化為重型肝炎。

2．慢性（普通型)肝炎病毒性肝炎病程持續(xù)在一年（國外定為半年)以上者即為慢性肝炎。其中乙型肝炎占絕大多數(shù)（80％)，也有近年明確的丙型肝炎。按病程、肝功能情況、免疫狀態(tài)及病變等的不同將慢性肝炎分為持續(xù)性（遷延性)和活動(dòng)性（進(jìn)展性)二種。

（1)慢性持續(xù)性肝炎（chronic persistent hepatitis，CPH)：臨床癥狀常較輕或僅有肝功能異常。鏡下，肝細(xì)胞變性、壞死較急性時(shí)減輕，Kupffer細(xì)胞增生活躍，匯管區(qū)或小葉內(nèi)慢性炎性細(xì)胞浸潤明顯。有時(shí)匯管區(qū)可因有少量結(jié)締組織增生而變寬。肝小葉輪子廓清楚，小葉界板無破壞。肉眼觀，肝體積增大，但表面平滑。此型肝炎一般發(fā)展緩慢，經(jīng)過較好，大多數(shù)可以恢復(fù)，少數(shù)可轉(zhuǎn)變?yōu)槁�性活�?dòng)性肝炎。

（2)慢性活動(dòng)性肝炎（chuonic active hepatitis，CAH)：此型肝炎病變較重，肝功能持續(xù)異常。鏡下，肝細(xì)胞變性壞死更為廣泛而嚴(yán)重。肝細(xì)胞壞死呈灶狀或條帶狀，并具有以下二種特征。①小葉周邊的肝細(xì)胞界板受到破壞，界板肝細(xì)胞呈灶狀壞死、崩解，伴有炎性細(xì)胞浸潤，稱為碎片狀壞死（piecemeal necrosis)（圖10-37)；②小葉中央靜脈與匯管區(qū)之間或兩個(gè)中央靜脈之間出現(xiàn)肝細(xì)胞壞死帶，稱橋接壞死（bridging necrosis)。壞死區(qū)可出現(xiàn)肝細(xì)胞不規(guī)則再生。小葉周邊部壞死區(qū)纖維組織增生呈星芒狀向小葉內(nèi)伸展，并與小葉內(nèi)肝細(xì)胞壞死處網(wǎng)狀纖維支架塌陷而膠原化的纖維條索相連接，形成纖維間隔而分割小葉結(jié)構(gòu)。肉眼觀，在腫大的肝表面，上述纖維化明顯區(qū)呈不平滑顆粒狀，質(zhì)地較硬。此型常見于乙、丙型肝炎，除肝外，患者還有脾腫大等全身改變，如不及時(shí)治愈大都轉(zhuǎn)入肝硬變。

圖10-37 慢性活動(dòng)性肝炎

肝細(xì)胞明顯氣球樣變和嗜酸性變，小葉界板破壞呈現(xiàn)碎片狀壞死，門管區(qū)見炎性細(xì)胞浸潤

毛玻璃樣肝細(xì)胞 多見于HBsAg攜帶者及慢性肝炎患者的肝組織。光鏡下，HE染色切片上，此等肝細(xì)胞漿內(nèi)充滿嗜酸性細(xì)顆粒狀物質(zhì)，不透明似毛玻璃樣故稱毛玻璃樣肝細(xì)胞（圖10-38)。這些細(xì)胞內(nèi)含大量HBsAg，電鏡下呈線狀或小管狀積存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)池內(nèi)。用免疫酶標(biāo)法或免疫熒光法可呈HBsAg陽性反應(yīng)。（圖10-39)。

圖10-38 毛玻璃樣肝細(xì)胞

圖10-39 肝細(xì)胞內(nèi)的乙型肝炎表面抗原

免疫酶標(biāo)法（雙PAP)染色顯示肝細(xì)胞漿內(nèi)的HBsAg

3．重量病毒性肝炎本型病情嚴(yán)重。根據(jù)起病急緩及病變程度，可分為急性重型和亞急性重型二種。

（1)急性重型肝炎：少見。起病急，病變發(fā)展迅猛、劇烈，病死率高。臨床上又稱為暴發(fā)型、電擊型或惡性型肝炎。

本型病變可見肝細(xì)胞壞死嚴(yán)重而廣泛。肝索解離，肝細(xì)胞溶解，出現(xiàn)彌漫性的大片壞死。壞死多自小葉中央開始，向四周擴(kuò)延，僅小葉周邊部殘留少數(shù)變性的肝細(xì)胞。肝竇明顯擴(kuò)張充血并出血，Kupffer細(xì)胞增生肥大，并吞噬細(xì)胞碎屑及色素。小葉內(nèi)及匯管區(qū)有淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤（圖10-40)。殘留的肝細(xì)胞再生現(xiàn)象不明顯。肉眼觀，肝體積顯著縮小，尤以左葉為甚，重量減至600～800g，質(zhì)地柔軟，表面被膜皺縮（圖10-41)。切面呈黃色或紅褐色，有的區(qū)域呈紅黃相間的斑紋狀，故又稱急性黃色肝萎縮或急性紅色肝萎縮。

圖10-40 急性重型肝炎

肝細(xì)胞大片壞死消失，小葉中心部最重，周邊部殘存的肝細(xì)胞變性。壞死區(qū)有炎性細(xì)胞浸潤

圖10-41 急性重型肝炎

肝體積顯著縮小，尤以左葉為著，表面被膜皺縮

臨床病理聯(lián)系及結(jié)局：由于大量肝細(xì)胞的迅速溶解壞死，可導(dǎo)致：①膽紅質(zhì)大量入血而引起黃疸（肝細(xì)胞性黃疸)；②凝血因子合成障礙導(dǎo)致出血傾向；③肝功能衰竭，對各種代謝產(chǎn)物的解毒功能發(fā)生障礙。此外，由于膽紅素代謝障礙及血循環(huán)障礙等，還可導(dǎo)致腎功能衰竭（肝腎綜合征hepatorenal syndrome)。急性重型肝炎的死因主要為肝功能衰竭（肝昏迷)，其次為消化道大出血或急性腎功能衰竭等。彌散性血管內(nèi)凝血（DIC)也較常見，是引起嚴(yán)重出血、致死的另一個(gè)因素。

本型肝炎如能渡過急性期，部分病例可發(fā)展為亞急性型。

（2)亞急性重型肝炎：多數(shù)是由急性重型肝炎遷延而來或一開始病變就比較緩和呈亞急性經(jīng)過。少數(shù)病例可能由普通型肝炎惡化而來。本型病程可達(dá)一至數(shù)月。

病變特點(diǎn)為，既有大片的肝細(xì)胞壞死，又有肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀再生。由于壞死區(qū)網(wǎng)狀纖維支架塌陷和膠原纖維化，致使再生的肝細(xì)胞失去原有的依托呈不規(guī)則的結(jié)節(jié)狀，失去原有小葉的結(jié)構(gòu)和功能。小葉內(nèi)外有明顯的炎性細(xì)胞浸潤。小葉周邊部小膽管增生并可有膽汁淤積形成膽栓。肉眼觀，肝不同程度縮小，被膜皺隔，呈黃綠色（亞急性黃色肝萎縮)。病程長者可形成大小不等的結(jié)節(jié)，質(zhì)地略硬。切面黃綠色（膽汁淤積)，交錯(cuò)可見壞死區(qū)及小島嶼狀再生結(jié)節(jié)。

此型肝炎如及時(shí)治療有停止進(jìn)展和治愈的可能。病程遷延較長（如1年)者，則逐漸過渡為壞死后性肝硬變。病情進(jìn)展者可發(fā)生肝功能不全。

【發(fā)病機(jī)制】

病毒性肝炎的發(fā)病是病毒與機(jī)體之間相互作用的結(jié)果。病毒的量、毒力和侵入途徑與發(fā)病有一定關(guān)系。小量病毒往往只引起隱性感染，而大量病毒則可導(dǎo)致嚴(yán)重的病變。肝炎的病變程度和類型與機(jī)體的免疫狀態(tài)也有密切關(guān)系�，F(xiàn)僅就研究較多的乙型肝炎的肝損傷及其不同類型的發(fā)病機(jī)制簡述如下。

（1)肝細(xì)胞損傷的機(jī)制：乙型肝炎病毒侵入機(jī)體后進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制繁殖，然后以“發(fā)芽”形式從肝細(xì)胞釋出入血。在肝細(xì)胞表面則留下病毒抗原成分，此時(shí)并不引起明顯的肝細(xì)胞損傷。病毒入血后，刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生細(xì)胞免疫和體液免疫。前者通過殺傷性T細(xì)胞（K細(xì)胞)及NK細(xì)胞等的直接作用和抗體依賴性的細(xì)胞毒作用，后者通過產(chǎn)生各種特異性抗體，均能對血中病毒進(jìn)行反應(yīng)加以殺滅。但同時(shí)也能對受病毒感染的肝細(xì)胞（膜上含病毒抗原成分)進(jìn)行攻擊，使肝細(xì)胞受到破壞發(fā)生壞死。一般認(rèn)為，T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)是病毒感染后引起肝細(xì)胞損傷的主要因素。近年研究表明，在細(xì)胞免疫反應(yīng)中，靶細(xì)胞抗原不一定只是HBsAg，還可有肝細(xì)胞膜脂蛋白及HBsAg。

（2)乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制：應(yīng)用上述肝細(xì)胞免疫損傷機(jī)制可以解釋乙型肝炎出現(xiàn)的不同類型：①T細(xì)胞功能正常，感染病毒量多，毒力強(qiáng)時(shí)受感染及免疫損傷的肝細(xì)胞多而重，表現(xiàn)為急性重型肝炎；②T細(xì)胞功能正常，病毒量較少，毒力較弱則發(fā)生急性普通型肝炎；③T細(xì)胞功能正常，病毒量甚少，毒力很弱則表現(xiàn)為輕型或亞臨床型肝炎；④T細(xì)胞功能不足，免疫反應(yīng)僅能清除部分病毒和損傷部分受感染的肝細(xì)胞，未清除的病毒可繼續(xù)繁殖并感染，反復(fù)發(fā)生部分肝細(xì)胞損傷，結(jié)果表現(xiàn)為慢性肝炎；⑤機(jī)體免疫功能缺陷，T細(xì)胞呈免疫耐受狀態(tài)，此時(shí)病毒與宿主共生。病毒在肝細(xì)胞內(nèi)持續(xù)復(fù)制，感染的肝細(xì)胞也不受免疫損傷，此時(shí)則表現(xiàn)為無癥狀的病毒攜帶者。

四、酒精性肝病

酒精性肝�。╝lcoholic　liver disease)為慢性酒精中毒的主要表現(xiàn)之一。長期大量酗酒者據(jù)統(tǒng)計(jì)有10％～20％發(fā)生此類損傷。嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)臨床表現(xiàn)，如嘔吐、嘔血或黑便，其中部分可發(fā)生黃疸、肝功能衰竭。

【病變】

慢性酒精中毒主要引起肝的3種損傷，即脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬變。三者可單獨(dú)出現(xiàn)，也可同時(shí)并存或先后移行。一般認(rèn)為脂肪肝在先，或經(jīng)過酒精性肝炎再演變?yōu)楦斡沧儯�或直接演變�(yōu)楦斡沧儭?/p>

1．脂肪肝酒精中毒最常見的肝病變是脂肪變性。肝細(xì)胞含有相當(dāng)大的脂滴，可將胞核推擠到細(xì)胞一側(cè)，肝細(xì)胞腫大變圓。小葉中央?yún)^(qū)受累明顯，有時(shí)同時(shí)伴有各種程度的肝細(xì)胞水樣變性。單純的脂肪肝常無癥狀。

2．酒精性肝炎（alcoholic hepatitis)在有臨床肝癥狀表現(xiàn)的病例，常出現(xiàn)3種病變：肝細(xì)胞脂肪變性，酒精透明小體（alcoholic hyalin，AH 圖10-42)形成和灶狀肝細(xì)胞壞死伴中性粒細(xì)胞浸潤。

圖10-42 酒精性肝炎

圖中央?yún)^(qū)肝細(xì)胞漿內(nèi)見成群的酒精透明小體

3．酒精性肝硬變（alcoholic cirrhosis) 一般認(rèn)為此種肝硬變是由脂肪肝和酒精性肝炎進(jìn)展而來。一般的脂肪肝，如繼續(xù)酗酒則多發(fā)展為酒精性炎，再演變?yōu)楦斡沧�。酒精性肝炎時(shí)肝細(xì)胞發(fā)生壞死，最終引起纖維化。相鄰肝小葉的纖維化條索相互連接，導(dǎo)致肝小葉的正常結(jié)構(gòu)被分割破壞，發(fā)展成假小葉及肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀再生，形成酒精性肝硬變。

【發(fā)病機(jī)制】

肝是酒精代謝、降解的主要場所。酒精對肝有直接損傷作用。其機(jī)制如下：

1．NADH對NAD比值增高的效應(yīng)進(jìn)入肝內(nèi)的酒精，在乙醇脫氫酶和微粒體乙醇氧化酶系的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)橐胰�，再轉(zhuǎn)變?yōu)橐宜帷：笠环磻?yīng)使輔酶Ⅰ（NAD)轉(zhuǎn)變?yōu)檫�原型輔酶Ⅰ（NADH)，因而NADH/NAD值增高。①NADH增多有抑制線粒體三羧酸循環(huán)的作用，從而使肝細(xì)胞對脂肪酸的氧化能力降低，可引起脂肪在肝內(nèi)堆積而發(fā)生脂肪肝。②NADH增多可使細(xì)胞代謝中的乳酸增多，后者對肝內(nèi)脂肪變及膠原形成等有促進(jìn)作用。③NADH增多，使線粒體增加以NADH的再氧化，致耗氧過多。肝細(xì)胞因缺氧而易于發(fā)生壞死和纖維化。

2．乙醛的毒性作用在酒精代謝過程中產(chǎn)生的乙醛具有強(qiáng)烈的生化反應(yīng)和毒性，可影響肝細(xì)胞膜的性狀及抑制肝細(xì)胞合成的蛋白的分泌排出。

3．營養(yǎng)缺乏作用嗜酒者常有的營養(yǎng)不足，尤其是蛋白質(zhì)缺乏，使肝內(nèi)氨基酸及酶類減少，可以促進(jìn)酒精的毒性作用。

五、肝硬變

肝硬變（liver　cirrhosis)是一種常見的慢性肝病，可由多種原因引起。肝細(xì)胞彌漫性變性壞死，繼而出現(xiàn)纖維組織增生和肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀再生，這三種改變反復(fù)交錯(cuò)進(jìn)行，結(jié)果肝小葉結(jié)構(gòu)和血液循環(huán)途徑逐漸被改建，使肝變形、變硬而形成肝硬變。本病早期可無明顯癥狀，后期則出現(xiàn)一系列不同程度的門靜脈高壓和肝功能障礙。

肝硬變按病因分類為：病毒肝炎性、酒精性、膽汁性、隱源性肝硬變。按形態(tài)分類為：小結(jié)節(jié)型、大結(jié)節(jié)型、大小結(jié)節(jié)混合型及不全分隔型肝硬變（為肝內(nèi)小葉結(jié)構(gòu)尚未完全改建的早期硬變)。我國常用的分類是結(jié)合病因及病變的綜合分類，分為：門脈性、壞死后性、膽汁性、淤血性、寄生蟲性和色素性肝硬變等。以上除壞死后性相當(dāng)于大結(jié)節(jié)及大小結(jié)節(jié)混合型外，其余均相當(dāng)于小結(jié)節(jié)型。其中門脈性肝硬變最常見，其次為壞死后性肝硬變。其它類型較少。

（一)門脈性肝硬變

門脈性肝硬變（portal　cirrhosis)，舊稱雷奈克（Laennec)肝硬變，相當(dāng)于小結(jié)節(jié)型肝硬變。為各型肝硬變中最常見者。本病在歐美因長期酗酒者引起多見（酒精性肝硬變)，在我國及日本，病毒性肝炎則可能是其主要原因（肝炎后肝硬變)。

【病因和發(fā)病機(jī)制】

1．病毒性肝炎慢性病毒性肝炎，尤以乙型慢性活動(dòng)性肝炎是肝硬變的主要原因，其中大部分發(fā)展為門脈性肝硬變。在肝硬變患者肝內(nèi)常顯HBsAg陽性。其陽性率高達(dá)76.7％。另外，近年明確的丙型肝炎，大部可轉(zhuǎn)為慢性，由慢性活動(dòng)性肝炎轉(zhuǎn)為肝硬變者達(dá)35％。

2．慢性酒精中毒在歐美國家因長期酗酒引起的肝硬變可占總數(shù)的40％～50％。

3．營養(yǎng)缺乏此項(xiàng)因素作為肝硬變的原因尚有爭議。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，飼喂缺乏膽堿或蛋氨酸食物的動(dòng)物，可經(jīng)過脂肪肝發(fā)展為肝硬變。

4．毒物中毒某些化學(xué)毒物對肝有破壞作用，長期作用可引起肝硬變。臨床上偶有因含砷的殺蟲劑、辛可芬、四氯化碳、黃磷等慢性中毒引起肝硬變的報(bào)告。

上述各種因素首先引起肝細(xì)胞脂肪變、壞死及炎癥等，以后在壞死區(qū)發(fā)生膠原纖維增生。后者主要來自增生的纖維母細(xì)胞、局部的貯脂細(xì)胞及因肝細(xì)胞壞死，局部的網(wǎng)狀纖維支架塌陷，網(wǎng)狀纖維融合形成膠原纖維（無細(xì)胞硬化)。初期增生的纖維組織雖形成小的條索但尚未互相連接形成間隔而改建肝小葉結(jié)構(gòu)時(shí)，稱為肝纖維化。為可復(fù)性病變，如果病因消除，纖維化尚可被逐漸吸收。如果繼續(xù)進(jìn)展，小葉中央?yún)^(qū)和匯管區(qū)等處的纖維間隔互相連接，終于使肝小葉結(jié)構(gòu)和血液循環(huán)被改建而形成肝硬變（圖10-43)。

圖10-43門脈性肝硬變假小葉形成過程示意圖

【病變】

肉眼觀，早、中期肝體積正�；蚵栽龃�，質(zhì)地正�；蛏杂�。后期肝體積縮小，重量減輕，由正常的1500g減至1000g以下。肝硬度增加，表面呈顆粒狀或小結(jié)節(jié)狀，大小相仿，最大結(jié)節(jié)直徑不超過1.0cm（圖10-44)。切面見小結(jié)節(jié)周圍為纖維組織條索包繞。結(jié)節(jié)呈黃褐色（脂肪變)或黃綠色（淤膽)彌漫分布于全肝。

圖10-44 門脈性肝硬變

肝縮小變硬，表面呈彌漫的細(xì)顆粒狀

鏡下，正常肝小葉結(jié)構(gòu)被破壞，由廣泛增生的纖維組織將肝小葉分割包繞成大小不等、圓形或橢圓形肝細(xì)胞團(tuán)，即假小葉（圖10-45)。假小葉內(nèi)肝細(xì)胞索排列紊亂，小葉中央靜脈缺如、偏位或有兩個(gè)以上，有時(shí)還可見被包繞進(jìn)來的匯管區(qū)。再可見再生的肝細(xì)胞結(jié)節(jié)（也可形成假小葉)，其特點(diǎn)是肝細(xì)胞排列紊亂，胞體較大，核大染色較深，常出現(xiàn)雙核肝細(xì)胞。增生的纖維組織常壓迫、破壞細(xì)小膽管，引起小膽管內(nèi)淤膽。此外，還可見到新生的細(xì)小膽管和無管腔的假膽管（已用角蛋白單克隆抗體免疫組化技術(shù)證明，假膽管來源于膽管上皮)。

圖10-45 門脈性肝硬變

圖中央的肝細(xì)胞團(tuán)由增生的結(jié)締組織所包繞，為一個(gè)典型的假小葉

由于上述的肝細(xì)胞壞死、纖維組織增生和假小葉形成，相應(yīng)地破壞并改建肝內(nèi)肝血管系統(tǒng)，導(dǎo)致異常吻合枝的形成和血管網(wǎng)的減少。

【臨床病理聯(lián)系】

1．門脈高壓癥是由于肝內(nèi)血管系統(tǒng)在肝硬變時(shí)被破壞改建引起：①由于假小葉形成及肝實(shí)質(zhì)纖維化的壓迫使小葉下靜脈（竇后)、小葉中央靜脈及肝靜脈竇受壓，致門靜脈的回流受阻。②肝動(dòng)脈與門靜脈間形成異常吻合支（圖10-46)，壓力高的動(dòng)脈血流入門靜脈，使后者壓力增高。

圖10-46 肝硬變時(shí)肝內(nèi)血液循環(huán)變化示意圖

正常時(shí)肝內(nèi)血液循環(huán) 肝硬變時(shí)肝內(nèi)血管異常吻合

門脈壓升高，胃、腸、脾等器官的靜脈血回流受阻。晚期因代償?shù)恼{(diào)，臨床出現(xiàn)：①脾腫大（splenomegaly)，重量多在500g以下，少數(shù)可達(dá)800～1000g。鏡下，紅髓內(nèi)有含鐵血黃素沉著及纖維組織增生，形成黃褐色的含鐵結(jié)節(jié)。②胃腸淤血，粘膜淤血、水腫，致患者食欲不振，消化不良。③腹水（ascites)，在晚期出現(xiàn)，在腹腔內(nèi)聚積大量淡黃色透明液體（漏出液)。腹水形成原因主要有：由于小葉中央靜脈及小葉下靜脈受壓，肝竇內(nèi)壓上升，液體自竇壁漏出，部分經(jīng)肝被膜漏入腹腔；肝細(xì)胞合成白蛋白功能降低，導(dǎo)致低蛋白血癥，使血漿膠體滲透壓降低；肝滅能作用降低，血中醛固酮、抗利尿素水平升高，引起水、鈉潴留。④側(cè)支循環(huán)形成，門靜脈壓升高使部分門靜脈血經(jīng)門體靜脈吻合枝繞過肝直接回心（圖10-47)。主要的側(cè)支循環(huán)和合并癥如：食管下段靜脈叢曲張，如破裂可引起大嘔血，是肝硬變患者常見的死因之一；直腸靜脈叢曲張，破裂常發(fā)生便血，長期便血可引起貧血；臍周圍靜脈網(wǎng)曲張，臨床上出現(xiàn)“海蛇頭”（caput medusae)現(xiàn)象。

圖10-47 肝硬變時(shí)側(cè)支循環(huán)模式圖

2．肝功能不全由于肝實(shí)質(zhì)長期反復(fù)受破壞，引起肝功能障礙。主要表現(xiàn)有：①睪丸萎縮，男子乳房發(fā)育癥（可能因肝對雌激素滅能作用減弱)；②蜘蛛狀血管痣，為出現(xiàn)于體表的小動(dòng)脈末梢擴(kuò)張，也可能與體內(nèi)雌激素過多有關(guān)；③出血傾向，患者有鼻衄、牙齦出血、粘膜、漿膜出血及皮下淤斑等。主要由于肝合成凝血因子及纖維蛋白原減少及脾腫大、功能亢進(jìn)加強(qiáng)了對血小板的破壞；④肝細(xì)胞性黃疸，因肝細(xì)胞壞死，膽汁淤積而來，多見于肝硬變晚期；⑤肝性腦病（肝昏迷)，是晚期肝功能衰竭引起的一種神經(jīng)精神綜合征，主要由于腸內(nèi)含氮物質(zhì)不能在肝內(nèi)解毒而引起的氨中毒，為肝硬變患者常見的死因之一。

【結(jié)局】

肝硬變時(shí)肝組織已被增生的纖維組織改建，不易從形態(tài)結(jié)構(gòu)上完全恢復(fù)正常，但是由于肝有強(qiáng)大代償能力，只要及時(shí)治療，常使疾病處于相對穩(wěn)定狀態(tài)，可維持相當(dāng)長時(shí)期。此時(shí)肝細(xì)胞的變性、壞死基本消失，纖維母細(xì)胞的增生也可停止。但如病變持續(xù)進(jìn)行，發(fā)展到晚期，肝功能衰竭，患者可因肝昏迷而死亡。此外，常見的死因還有食管下段靜脈叢破裂引起的上消化道大出血，合并肝癌及感染等。

（二)壞死后性肝硬變

壞死后性肝硬變（postnecrotic　cirrhosis)，相當(dāng)于大結(jié)節(jié)型肝硬變和大小結(jié)節(jié)混合型肝硬變，是在肝實(shí)質(zhì)發(fā)生大片壞死的基礎(chǔ)上形成的。

【病因】

1．肝炎病毒感染 現(xiàn)知大部為HBV感染，也有HBV與HDV復(fù)合感染。VEV的感染多在孕婦�；颊叨嗷紒喖毙灾匦透窝�，病程遷延數(shù)月至一年以上，則逐漸形成壞死后性肝硬變。另外，慢性活動(dòng)性肝炎反復(fù)發(fā)作并且壞死嚴(yán)重時(shí)，也可引起。

2．藥物及化學(xué)物質(zhì)中毒。

【病變】

肉眼觀，肝體積縮小，重量減輕，質(zhì)地變硬。表面有較大且大小不等的結(jié)節(jié)，最大結(jié)節(jié)直徑可達(dá)6cm。由于形成大小不等的結(jié)節(jié)常使肝變形（圖10-48)，肝左葉明顯萎縮，右葉相對肥大隆起。

圖10-48 壞死后性肝硬變

肝體積縮小，表面有大小不等的粗大結(jié)節(jié)

鏡下，肝小葉呈灶狀、帶狀甚至整個(gè)小葉壞死，代之以纖維組織增生，形成間隔，將原來的肝小葉分割為大小不等的假小葉。假小葉內(nèi)肝細(xì)胞常有不同程度的變性和膽色素沉著。假小葉間的纖維間隔較寬闊且厚薄不均，其中炎性細(xì)胞浸潤、小膽管增生均較顯著，這些均與門脈型硬變不同。但本型病情進(jìn)展較慢，病程較久者在病變上亦不易與門脈性硬變鑒別。

較高。

（三)膽汁性肝硬變

膽汁性肝硬變（billiary　cirrhosis)是因膽道阻塞淤膽而引起的肝硬變，較少見，可分為繼發(fā)性與原發(fā)性兩類。原發(fā)性者更為少見。

1．繼發(fā)性膽汁性肝硬變

病因：常見的原因?yàn)槟懝芟到y(tǒng)的阻塞，如膽石、腫瘤（胰頭癌、Vater壺腹癌)等對肝外膽道的壓迫，引起狹窄及閉鎖。在兒童患者多因肝外膽道先天閉鎖，其次是總膽管的囊腫、囊性纖維化（cystic fibrosis)等。膽道系統(tǒng)完全閉塞6個(gè)月以上即可引起此型肝硬變。

病變：肝體積常增大，表面平滑或呈細(xì)顆粒狀，硬度中等。肝外觀常被膽汁染成深綠或綠褐色。

鏡下，肝細(xì)胞胞漿內(nèi)膽色素沉積，肝細(xì)胞因而變性壞死。壞死肝細(xì)胞腫大，胞漿疏松呈網(wǎng)狀、核消失，稱為網(wǎng)狀或羽毛狀壞死。毛細(xì)膽管淤膽、膽栓形成。膽汁外溢充滿壞死區(qū)，形成“膽汁湖”。匯管區(qū)膽管擴(kuò)張及小膽管增生。纖維組織增生使匯管區(qū)變寬、伸長，但在較長時(shí)期內(nèi)并不侵入肝小葉內(nèi)。故小葉的改建遠(yuǎn)較門脈性及壞死后性肝硬變?yōu)檩p。伴有膽管感染時(shí)則見匯管區(qū)及增生的結(jié)締組織內(nèi)有多量中性粒細(xì)胞浸潤甚至微膿腫形成。

2．原發(fā)性膽汁性肝硬變本病又稱慢性非化膿性破壞性膽管炎。很少見，多發(fā)生于中年以上婦女，男性患者不超過10％。臨床表現(xiàn)為長期梗阻性黃疸、肝大和因膽汁刺激引起的皮膚瘙癢等。但肝內(nèi)外的大膽管均無明顯病變。本病還常伴有高脂血癥和皮膚黃色瘤。

病因：不明，一般認(rèn)為，可能與服用某些藥物誘發(fā)肝膽管損傷及自向免疫反應(yīng)有關(guān)。

病變：早期匯管區(qū)小葉間膽管上皮空泡變性及壞死并有淋巴細(xì)胞浸潤，其后則有纖維組織的增生及膽小管的破壞、增生并出現(xiàn)淤膽現(xiàn)象。匯管區(qū)增生的纖維組織進(jìn)而侵入肝小葉內(nèi)，形成間隔，分割小葉最終發(fā)展為肝硬變。在匯管區(qū)有時(shí)可見銅的沉積，系因淤膽造成銅的腸肝循環(huán)障礙所致。

（四)其它類型肝硬變

淤血性肝硬變本病見于慢性充血性心力衰竭。長期淤血缺氧，使肝小葉中央?yún)^(qū)肝細(xì)胞陷于萎縮、壞死，最后纖維化。如淤血持續(xù)存在，進(jìn)而形成纖維條索分割肝小葉而形成肝硬變。

色素性肝硬變 多見于血色�。╤emochromatosis)患者，由于肝內(nèi)有過多的含鐵血黃素沉著而形成。

寄生蟲性肝硬變 主要見于慢性血吸蟲病（詳見寄生蟲病)。

六、藥物性肝損傷

進(jìn)入體內(nèi)的藥物，無論是口服或注射均要經(jīng)過肝代謝或解毒。某些藥物可引起肝損傷。此種損傷系代謝過程中藥物或其代謝產(chǎn)物直接對肝的毒性作用所致。損傷程度與藥物毒性和劑量有關(guān)。藥物引起的肝損傷依病變大致可分為3種類型。

1．只引起肝內(nèi)淤膽、小膽管及毛細(xì)膽管膽栓形成并無肝細(xì)胞壞死及炎癥反應(yīng)

■［此處缺少一些內(nèi)容］■

炎時(shí)，細(xì)菌沿膽道上行蔓延到肝。此種感染較為常見。②血源性感染，主要見于細(xì)菌性心內(nèi)膜炎和膿毒敗血癥時(shí)，此時(shí)血中含有的細(xì)菌或含菌栓子，經(jīng)肝動(dòng)脈入肝引起肝膿腫。③直接感染，如肝開放性創(chuàng)傷或肝周圍組織的器官的感染灶直接擴(kuò)延，以及嬰兒的臍帶感染等。

感染細(xì)菌多數(shù)為金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、鏈球菌等。

【病變】

肉眼觀，肝體積腫大。初期膿腫較小，直徑在1cm左右，球形，多發(fā)，散在，黃色。后期互相連通，形成較大的圓形或不規(guī)則膿腫（圖10-49)。鏡下，膿腫腔內(nèi)為壞死肝組織及膿液。后期可見周圍有較多的纖維肉芽組織增生形成膿腫壁。

圖10-49 細(xì)菌性肝膿腫

肝切面上見多發(fā)性膿腫灶，其大小不等，主要位于肝右葉

肝膿腫靠近膈面者，可穿破肝表面而形成膈下膿腫；穿破膈可向上至胸腔形成膿胸及肺膿腫；穿破心包形成心包積膿等。

（二)阿米巴性肝膿腫

阿米巴性肝膿腫并非真性膿腫，而是阿米巴滋養(yǎng)體的溶組織酶引起的肝組織液化性壞死。這是腸阿米巴痢疾最常見的并發(fā)癥。多發(fā)生在肝右葉。早期為小的病灶，以后逐漸發(fā)展為單一的大膿腫，內(nèi)含咖啡色半液體狀果醬樣液化壞死組織。在膿腫外周部分，未完全壞死的肝實(shí)質(zhì)及間質(zhì)成分常呈破棉絮狀。鏡下，在壞死與正常組織交界處，有較多的阿米巴滋養(yǎng)體及少量單核細(xì)胞浸潤，炎癥反應(yīng)輕微。

八、膽石癥

在膽道系統(tǒng)中，膽汁的某些成分（膽色素、膽固醇、粘液物質(zhì)及鈣等)可以在各種因素作用下析出、凝集而形成結(jié)石。發(fā)生于各級膽管內(nèi)的結(jié)石稱膽管結(jié)石，發(fā)生于膽囊內(nèi)的結(jié)石稱膽囊結(jié)石，統(tǒng)稱膽石癥（cholelithiasis)。

【膽石的種類和特點(diǎn)】

按組成成分可將膽石分為色素石、膽固醇石及混合石三種基本類型（圖10-50)。

圖10-50 各種膽石模式圖

左上及右上為混合性結(jié)石（表面及剖面)中央為膽色素性結(jié)石 左下及右下為膽固醇性結(jié)石剖面

1．色素性膽石結(jié)石成分以膽紅素鈣為主，可含少量膽固醇。有泥沙樣及砂粒狀二種。砂粒狀者大小為1～10mm，常為多個(gè)。多見于膽管。

2．膽固醇性膽石結(jié)石的主要成分為膽固醇。此類結(jié)石在我國較歐美為少，其發(fā)生率大約不超過膽石癥的20％。結(jié)石呈圓形或橢圓形。黃色或黃白色，表面光滑或呈細(xì)顆粒狀，質(zhì)輕軟。剖面呈放射狀。多見于膽囊，常為單個(gè)，體積較大，直徑可達(dá)數(shù)厘米。

3．混合性膽石由二種以上主要成分構(gòu)成。以膽紅素為主的混合性膽石在我國最多見，約占全部膽石癥病例的90％以上。結(jié)石多為多面體，少數(shù)呈球形，呈多種顏色。外層常很硬，切面成層，或像樹干年輪或呈放射狀。多發(fā)生于膽囊或較大膽管內(nèi)，大小、數(shù)目不等，常為多個(gè)，一般約20～30個(gè)。

我國膽石癥的特點(diǎn)：①膽石類型。混合性色素泥沙樣結(jié)石遠(yuǎn)多于膽固醇性結(jié)石。②發(fā)病部位。膽管多于膽囊，肝內(nèi)膽管結(jié)石發(fā)生率也較高。③病因。既往統(tǒng)計(jì)膽道蛔蟲癥在膽石形成上起重要作用。近年由于飲食衛(wèi)生及營養(yǎng)水平的不斷提高已有所改變。

【原因及機(jī)制】

膽石形成的基本因素有：膽汁理化狀態(tài)的改變；膽汁淤滯；感染等三種。常為二種以上因素聯(lián)合致病。

1．膽汁理化性狀的改變由于膽汁理化性狀的變化，使其中膽色素或膽固醇析出，形成結(jié)石。

2．膽汁淤滯使膽汁中水分被過多吸收，膽汁過度濃縮，使膽色素濃度增高，膽固醇過飽和等，都可促進(jìn)膽石形成。

3．細(xì)菌感染膽道感染時(shí)的炎性水腫、細(xì)胞浸潤和慢性期的纖維增生可使膽道壁增厚，膽道狹窄乃至閉塞，從而引起膽汁淤滯。炎癥時(shí)滲出的細(xì)胞或脫落上皮、細(xì)菌群、蛔蟲殘?bào)w及蟲卵等也可作為結(jié)石的核心，促進(jìn)膽石形成。

膽固醇性結(jié)石的形成機(jī)制膽汁中如膽固醇含量過多呈過飽和狀態(tài)，則易析出形成膽固醇結(jié)石（如長期進(jìn)食高脂肪飲食)。正常時(shí)膽汁中一定濃度的膽鹽和卵磷脂可以和膽固醇、蛋白質(zhì)組成混合體膠粒，混懸于膽汁中而不析出。在某些腸疾病時(shí)由于喪失了膽鹽則促進(jìn)膽固醇的析出，形成結(jié)石。

膽紅素性結(jié)石形成機(jī)制膽汁中的游離膽紅素濃度增高可與膽汁中的鈣結(jié)合，形成不溶性的膽紅素鈣而析出。正常膽汁中的膽紅素多葡萄糖醛酸結(jié)合成酯類而不游離。大腸桿菌等腸道細(xì)菌中的葡萄糖醛酸酶則有分解上述酯類使膽紅素游離出來的作用。所以有腸道菌感染的腸道蛔蟲癥及膽道炎時(shí)易形成膽紅素結(jié)石。此外，膽色素含量增加（如紅細(xì)胞破壞過多)，膽汁內(nèi)鈣量增加以及膽汁的酸度增加等都可促進(jìn)此類結(jié)石的形成。

九、膽管炎和膽囊炎

膽道炎癥主要累及膽管者稱膽管炎（cholangitis)；主要累及膽囊者稱膽囊炎（cholecystitis)。兩者又各分為急性和慢性兩種。

【病因】

本病多由細(xì)菌引起，且多有膽汁淤滯作為發(fā)病的基礎(chǔ)。淤膽時(shí)，膽汁理化狀態(tài)發(fā)生變化可刺激膽道粘膜使其抵抗力降低。主要感染的細(xì)菌為大腸桿菌、副大腸桿菌、葡萄球菌等。入侵和細(xì)菌可經(jīng)淋巴道或血道到達(dá)膽道，也可以由腸腔經(jīng)十二指腸乳頭逆行進(jìn)入膽道，后者在我國更為多見。

【病變】

1．急性膽管炎和膽囊炎兩者病變相同。粘膜充血水腫，上皮細(xì)胞變性、壞死脫落，管壁內(nèi)不同程度的中性粒細(xì)胞浸潤。在膽囊者常伴有粘膜腺分泌亢進(jìn)（卡他性膽囊炎)。如機(jī)體抵抗力強(qiáng)或及時(shí)治療，炎癥可吸收消退。如病變繼續(xù)發(fā)展，膽囊壁各層均為白細(xì)胞彌漫浸潤（蜂窩織炎性膽囊炎)，漿膜面常有纖維素膿性滲出物覆蓋。如膽囊管阻塞，可引起膽囊積膿。如因痙攣、水腫、梗阻及淤膽等導(dǎo)致膽管或膽囊壁的血液循環(huán)障礙時(shí)，該處可發(fā)生出血壞死（壞疽性膽囊炎)，甚至發(fā)生穿孔，引起膽汁性腹膜炎。

2．慢性膽管炎和膽囊炎多由急性者反復(fù)發(fā)作遷延而來。此時(shí)膽管及膽囊粘膜多發(fā)生萎縮，各層組織中均有淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤和明顯纖維化。有時(shí)管壁因水腫、纖維增生性肥厚而致管道狹窄。慢性膽囊炎時(shí)因囊壁受反復(fù)炎性損害，在修復(fù)過程中粘膜上皮向囊壁內(nèi)凹陷生長，有時(shí)深達(dá)肌層，形成Rokitansky-Aschoff竇。此種現(xiàn)象可見于約90％的慢性膽囊炎病例。在此基礎(chǔ)上腺上皮有時(shí)可發(fā)生癌變（膽囊癌)。

十、原發(fā)性肝癌

原發(fā)性肝癌（primary　carcinoma of liver)是由肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤，簡稱肝癌。其發(fā)生率在各國和地區(qū)差異很大，在亞非國家較常見，我國發(fā)病率較高，屬于常見腫瘤之一。發(fā)病年齡多在中年以上，男多于女。近年來，我國對肝癌的防治研究取得了顯著的成績。一些直徑在1cm以下的早期肝癌（小肝癌)已被發(fā)現(xiàn)并取得滿意的療效。對診斷肝癌有輔助價(jià)值的甲胎蛋白（AFP)測定已廣泛應(yīng)用，肝癌時(shí)其陽性率占70％以上。

【病變】

肉眼類型 早期肝癌或小肝癌是指瘤體直徑在3cm以下，不超過2個(gè)瘤結(jié)節(jié)的原發(fā)性肝癌。瘤結(jié)節(jié)呈球形或分葉狀，灰白色質(zhì)較軟，切面無出血壞死，與周圍組織界限清楚（圖10-51)。晚期肝癌，肝體積明顯增大可達(dá)2000g以上。癌組織可局限于肝的一葉（多為右葉)，也可彌散于全肝并大多合并肝硬變。有時(shí)硬變的再生結(jié)節(jié)與癌結(jié)節(jié)肉眼不易區(qū)別。肉眼可分三型。

圖10-51 小肝癌伴肝硬變

圖為切除的部分肝組織，右側(cè)見一圓形、直徑約3cm的單一癌結(jié)節(jié)

1．巨塊型腫瘤為一實(shí)體巨塊，有的可達(dá)兒頭大，圓形，多位于肝右葉內(nèi)甚至占據(jù)整個(gè)右葉（圖10-52)。瘤塊質(zhì)地較軟，中心部常有出血壞死。瘤體周邊常有散在的衛(wèi)星狀瘤結(jié)節(jié)。不合并或合并輕度的肝硬變。

圖10-52 原發(fā)性肝癌（巨塊型)

中央為巨大的灰白色癌塊，外圍可見散在的小型癌結(jié)節(jié)

2．多結(jié)節(jié)型最多見，常發(fā)生于較重肝硬變的肝內(nèi)。瘤結(jié)節(jié)多個(gè)散在，圓形或橢圓形，大小不等，直徑由數(shù)毫米至數(shù)厘米，有的相互融合形成較大的結(jié)節(jié)（圖10-53)。被膜下的瘤結(jié)節(jié)向表面隆起致肝表面凹凸不平。

圖10-53 原發(fā)性肝癌（結(jié)節(jié)型)

肝切面見多數(shù)圓形、橢圓形、大小不等的癌結(jié)節(jié)

3．彌漫型癌組織在肝內(nèi)彌漫分布，無明顯的結(jié)節(jié)或形成極小結(jié)節(jié)。常發(fā)生在肝硬變基礎(chǔ)上，少見。

組織學(xué)類型：過去認(rèn)為組織學(xué)類型對預(yù)后評估意義不大，近年研究表明，有些特殊類型，如透明細(xì)胞型、層狀纖維化型（fibrolamellar type)及微小或包裹型（minute or　encapsulated type)肝癌預(yù)后均較好。按組織發(fā)生可將肝癌分為三大類。

1．肝細(xì)胞癌最多見，是由肝細(xì)胞發(fā)生的肝癌。其分化較好者癌細(xì)胞類似肝細(xì)胞。分化差者癌細(xì)胞異型性明顯，常有巨核及多核瘤細(xì)胞。有的癌細(xì)胞排列成條索狀（索狀型)（圖10-54)；亦可呈腺管樣（假腺管型)或?qū)嶓w團(tuán)塊狀（實(shí)體型)。有時(shí)癌細(xì)胞為深染的小細(xì)胞（小細(xì)胞型)。有時(shí)癌組織中有大量纖維組織分割（硬化型)，分割的纖維組織多且呈分層狀（層狀纖維化型)。

圖10-54 原發(fā)性肝細(xì)胞癌

左下：肝細(xì)胞區(qū) 右上：壞死崩解的癌細(xì)胞　中間區(qū)：索狀型肝細(xì)胞癌，癌細(xì)胞有明顯的異型性

2．膽管上皮癌較為少見，是由肝內(nèi)膽管上皮發(fā)生的癌。其組織結(jié)構(gòu)多為腺癌或單純癌。較少合并肝硬變。有時(shí)繼發(fā)于華支睪吸蟲病。

3．混合性肝癌具有肝細(xì)胞癌及膽管上皮癌兩種結(jié)構(gòu)，最少見。

肝母細(xì)胞瘤（hepatoblastoma)　是嬰、幼兒原發(fā)的肝惡性腫瘤，患者常合并大腸息肉病。AFP反應(yīng)常呈陽性。肉眼觀為界限清楚的孤立性腫塊，多位于肝右葉。大小5～25cm不等。瘤組織常有囊性變、壞死及出血。鏡下，瘤組織包含有分化程度不同的上皮及間葉成分。上皮性瘤細(xì)胞有小梭形、深染少胞漿的胚胎型細(xì)胞及較大有胞漿的胎兒型細(xì)胞。此細(xì)胞有時(shí)胞漿含糖原呈透明或顆粒狀。間葉成分中可見有骨樣、軟骨樣組織及分化為肌組織。

【蔓延和轉(zhuǎn)移】

肝癌首先在肝內(nèi)蔓延和轉(zhuǎn)移。癌細(xì)胞常沿門靜脈播散，在肝內(nèi)形成轉(zhuǎn)移癌結(jié)節(jié)，還可逆行蔓延至肝外門靜脈主干，形成較大的癌栓，有時(shí)可阻塞管腔引起門靜脈高壓。肝外轉(zhuǎn)移常通過淋巴道轉(zhuǎn)移至肝門淋巴結(jié)、上腹部淋巴結(jié)和腹膜后淋巴結(jié)。晚期可通過肝靜脈轉(zhuǎn)移到肺、腎上腺、腦及骨等處。有時(shí)肝癌細(xì)胞可直接種植到腹膜和卵巢表面，形成種植性轉(zhuǎn)移。

【臨床病理聯(lián)系】

臨床上多有肝硬變病史，進(jìn)行性消瘦，肝區(qū)疼痛、肝迅速增大，黃疸及腹水等表現(xiàn)。有時(shí)由于肝表面癌結(jié)節(jié)自發(fā)性破裂或侵破大血管而引起腹腔內(nèi)大出血。由于腫瘤壓迫肝內(nèi)外膽管及肝組織廣泛破壞而出現(xiàn)黃疸。

【病因】

以下因素與肝癌發(fā)生有關(guān)。

1．病毒性肝炎現(xiàn)知乙型肝炎與肝癌有密切關(guān)系，其次為近年確定的丙型肝炎。肝癌病例HBsAg陽性率可高達(dá)81.82％。國外報(bào)告，在肝癌高發(fā)地區(qū)有60％～90％的肝癌來自HBV。近年報(bào)道，在HBV陽性的肝癌患者可見HBV基因整合到肝癌細(xì)胞DNA中。因之認(rèn)為HBV是肝癌發(fā)生的重要因素。最近，HCV的感染也被認(rèn)為可能是肝癌發(fā)生的病原因素之一。據(jù)報(bào)道，在日本有70％，在西歐有65％～75％的肝癌患者發(fā)現(xiàn)HCV抗體陽性。

2．肝硬變 肝硬變與肝癌之間有密切關(guān)系。據(jù)統(tǒng)計(jì)，一般需經(jīng)7年左右肝硬變可發(fā)展為肝癌。其中以壞死后性肝硬變?yōu)樽疃�，肝炎后肝硬變次之，門脈性肝硬變最少。

3．真菌及其毒素黃曲霉菌、青霉菌、雜色曲霉菌等都可引起實(shí)驗(yàn)性肝癌。其中以黃曲霉菌（aspergillus　flavus)最為重要。用該菌或其毒素（aflatoxin)，或被其污染的食物均可誘發(fā)動(dòng)物肝癌。在肝癌高發(fā)區(qū)，食物被黃曲www.med126.com霉菌污染的情況往往也較嚴(yán)重。

4．亞硝胺類化合物從肝癌高發(fā)區(qū)南非居民的食物中已分離出二甲基亞硝胺。此類化合物也可引起其它處腫瘤如食管癌。

十一、膽道癌

（一)肝外膽管癌

肝外膽管癌通常為腺癌，少數(shù)為鱗化腺癌及鱗癌等。長期慢性炎癥、結(jié)石及囊性擴(kuò)張等與癌發(fā)生可能有關(guān)。臨床常表現(xiàn)為右上腹疼痛、包塊、黃疸等。

膽管癌可發(fā)生于膽管的任何部位，在左右肝管分叉部最多見。肉眼觀可分為絨毛狀、結(jié)節(jié)性及彌漫型。鏡下絕大多數(shù)為腺癌，包括乳頭狀腺癌、粘液性腺癌等；少數(shù)為腺鱗癌或鱗癌。也見有硬癌。

（二)膽囊癌

膽囊癌少見，但預(yù)后較差。女性較多見。多發(fā)生于長期患膽囊良性病變者，尤其是膽石癥、慢性膽囊炎等。

膽囊癌多發(fā)生于膽囊頸部。組織學(xué)類型，90％為分化較高的腺癌，少數(shù)為腺鱗癌或鱗癌。在腺癌中約半數(shù)以上為硬癌，其次為乳頭狀腺癌，粘液癌及未分化癌少見，類癌罕見。肉眼觀，膽囊癌多呈彌漫浸潤性生長，使囊壁增厚，變硬，灰白色，砂粒樣。粘膜無明顯腫塊，與慢性炎癥或瘢痕不易區(qū)別。有時(shí)呈息肉狀生長，基底部較寬。膽囊床及鄰近肝組織內(nèi)常有轉(zhuǎn)移灶形成。鄰近器官如十二指腸、結(jié)腸和胃等亦可發(fā)生轉(zhuǎn)移。此外，還可發(fā)生膽囊管、局部淋巴結(jié)及小網(wǎng)膜淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。血行轉(zhuǎn)移少見。