生物藥物與基因工程藥物
一． 生物技術
以電子信息技術、新藥源技術、航天技術、生物技術、新材料技術等為代表的高技術是20世紀人類科學技術事業(yè)最偉大的成就。生物技術，英文為Biotechnology，有時也被人們稱為生物工程（Bioengineering)。這可能是強調這一領域源發(fā)于生命科學與工程技術的結合（因此國外也有這樣的一本著名的雜志，就是Biotechnology and Bioengineering)。但是由于在國際上應用Biotechnology這一術語遠較Bioengineering普遍，所以在我國生物技術這個名稱似乎更為通用。
那么什么是生物技術，究竟如何在定義它，在這一點上，國內外的學者曾下過多種大同小異的定義，綜合這些定義，我們可以這樣來理解它：
“生物技術就是利用生物有機體（這些生物有機體包括從微生物至高等動、植物)或其組成部分（包括器官、組織、細胞或細胞器等)發(fā)展新產品或新工藝的一種技術體草。”
從上述生物技術的定義，可以來分析一下，生物技術的技術體系究竟是什么？不難看出是利用生物體或其組成部分來發(fā)展或生產產品，那么我們要說在我們的日常生活中這樣的例子很多，吃的醬醋，喝的酒及有機肥料漚制，不都是利用生物有機（微生物)來生產產品嗎？釀酒是酵母細胞，對吧！不錯，生物技術的最初的形雛就是日常生活用品的生產，但它的發(fā)展都是與相關學科的發(fā)展分不開的，如化學、生物學與物理學、生物學等。
二．生物技術包括四個方面
一般認為，生物技術包括四個方面
①基因工程：主要涉及一切生物類型所共有的遺傳物質——核酸的分離、提取、體外剪切、拼接重組以及擴增與表達等技術
②細胞工程：包括一切生物類型的基本單位——細胞（有時也包括器官或組織)的離體培養(yǎng)、繁殖、再生、融合以及細胞核、細胞質乃至染色體與細胞器（如線粒體、葉綠體等)的移植與改建等操作技術
③酶工程：指的是利用生物機體內酶所具有特異催化功能借助固定化技術，生物反應器和生物傳染器等新技術、新裝置、高效優(yōu)質地生產特定產品的一種技術。
④發(fā)酵工程：也有人稱為微生物工程，就是給微生物提供最適宜的發(fā)酵條件生產特定產品一種技術。
生物技術的這四大組成部分雖然均可以自成體系，構成獨立的完整技術，但在許多情況下又是高度相互滲透和密切相關的，事實上如果沒有這種相互滲透和和彼相依賴，或許生物技術就根本形成不了像現(xiàn)在這樣一種既深且廣的影響與聲勢。根據上面所說，我們知道生物技術的依據和出發(fā)點是生物有機體本身的種種機能，是各類生物在生長、發(fā)育與繁殖過程中進行物質合成、降解和轉化的能力（也就是利用其新陳代謝的能力)，各種生物，不管是低等的細菌、真菌等微生物，還是高等的動物、植物、人，其新陳代謝的過程就好象是一座反應器，而且是效率極高的反應器，在此反應器中，各種各樣代謝反應（化學反應)在各種生物催化劑——酶的催化下有條不紊地進行，而什么酶催化什么反應，該酶具有什么樣的特異結構與功能，又是受特定的遺傳基因所決定，所以從某種意義上說，基因工程和細胞工程可看作是生物技術的核心基礎，因為通過基因工程和細胞工程可以創(chuàng)造出許許多多具有特殊功能或多種功能的“工程菌株”或“工程細胞株”這些“工程菌株”或“工程細胞株”往往可以使酶工程或發(fā)酵工程生產出更多、更好的產品，發(fā)揮出更大的經濟效益，而酶工程和發(fā)酵工程往往又是生物技術產業(yè)化，特別是發(fā)展大規(guī)模生產的最關鍵環(huán)節(jié)，因此，生物技術所包括的四個方面應當是一個完整的整體，這樣來看它們的聯(lián)系是非常重要的。
第二節(jié) 生物技術的優(yōu)越性
生物技術自問世以來就向世人展示它可以多方面應用并可發(fā)展成相應的產業(yè)，并且很快受到農業(yè)界、醫(yī)藥衛(wèi)生界、化學與食品工業(yè)界以及環(huán)境保護界等各行各業(yè)的極大興趣和高度重視，原因是生物技術具有以下的優(yōu)越性。
一．不可取代性
生物技術能完成一般常規(guī)技術所不能完成的任務，能生產出其它方法所無法生產或難以生產的產品。
例如：某種植物的品種改良一般采用的是雜交育種，目的在于提高產量，增加抵抗力等，但是常規(guī)的雜交育種一般只限于物種內部，如小麥與小麥，最多只能擴展到親緣關系較近的種屬，因為常規(guī)改良育種，能重組到良種基因中的遺傳資源是受到限制的，但是，用基因工程改良品種，基因資源的來源就可能不受這種限制，如將細菌中的一種毒素轉入煙草和馬鈴薯中，則這種煙草和馬鈴薯就不會受害蟲的危害。又如西紅柿去掉腐爛基因，常溫幾周不壞，美國已上市，又如把�；蜇i的生長激素基因轉移給魚，使魚的生長、發(fā)育加快，體重迅速增長，又如把人的血紅蛋白的基因轉移到豬體內，則使豬的血可以生產人的血紅蛋白，分離這種血紅蛋白可以作為人血液的替代物，而在我們醫(yī)藥行業(yè)，這樣的例子就更多，很多人體內的生長代謝必須的物質由于其含量極微，是很難通過分離、提取或合成的方式生產的，如：生長激素釋放抑制因子，這是一種人腦激素，它的正常作用是抑制生長激素不合時宜的分泌，所以是一種很有用的藥物，有一種病叫做“肢端肥大癥”患者臉形增大、面貌粗陋、手足厚大、生長激素釋放抑制因子就是治療肢端肥大癥有的特效藥�？墒且玫缴L激素釋放抑制因子是相當不容易，人類第一次分離得到它是1793年，經過了21直的努力，用350萬頭羊腦，得到了5mg樣品，后來也用化學法合成，但5mg價格仍在300多美。基因工程方法成功以后，7.5升大腸桿菌發(fā)酵酸就可得5mg價值幾十美元，類似這樣的例子十分多。
二．快速、精確：用生物技術生產的試劑盒可以快速、精確地對人類和動、植物疾病進行有效的早期診斷，這對疾病的預防和及時治療十分重要（尤其是遺傳病、病毒引起的疾病和癌癥等嚴重影響人類健康的疾病)，例如用單克隆抗體檢查婦女妊娠比用抗血清法檢查進一步提高了靈敏度，使婦女能在懷孕后8天即得知，準確率可達100%，無疑這一方面對計劃生育是非常有用的，這種妊娠檢查可以避免在不知妊娠情況下服用對胎兒有害的許多藥物，從而保證了胎兒的早期健康發(fā)育，對實現(xiàn)優(yōu)生優(yōu)育也具有特別重要意義。
三．低耗、高效
用生技術對化學工業(yè)制藥工業(yè)進行技術改造具有能耗低，效率高和不依賴特定原料等優(yōu)點，例如用生物催化劑“酶”催化化學效應，不象用化學催化劑那樣需要高溫、高壓和強酶堿等苛刻的條件，這樣就大大降低了能耗的成本，通過生物技術降低成本和能耗的例子，在有機酸和AA的生產中已很明顯：
如L-蘋果酸生產（生物技術)
原理：
這樣生產的L-蘋果酸其成本要比化學合成降低幾十倍
又如：治療侏儒病的人生激素，過去只能用死人的腦垂體提取，一個侏儒患者每年所需的用藥量大約要從50個死人的腦垂體中提取，價格十分昂貴，而用基因工程生產人生長激素價格只有提取的1/4，更為關鍵的是不需要依賴死人腦這樣緊缺的原料來源。
四．副產物少、副作用小、安全性好
大家都知道，制藥行業(yè)（特別是化學合成藥)也是一種高污染產業(yè)，廢氣、廢水和一些副產物有時都有毒性，如疫苗的生產，常規(guī)方法就是用血液，這不僅成本高，同時也有可能帶來病毒感染的危險性，現(xiàn)在都是抽查，（特別是肝炎物艾滋病)，事實上，在國內外已出現(xiàn)了很多這方面感染的例子，而通過生物技術，用大腸桿菌來生產這些藥物，如乙肝疫苗，凝血因子等，就大大改進了使用這些藥物時的安全性。
由于生物技術新產品、新工藝的上述優(yōu)越性，許多國家特別是發(fā)達國家都竟相開展生物技術的研究和發(fā)展生物技術產業(yè)，特別是一些著明的跨國公司，如美國的杜邦、孟山都；英國的帝國化學公司；日本的三井、三菱、住友、武田制藥、味之素；德國拜耳；荷蘭的殼牌化學公司；瑞士的西巴一嘉基。我們生物技術研究中心就曾接待過日本帝國鋼鐵公司下屬的一個生物醫(yī)藥代表團。目前國際上能夠排得名次的生物技術公司已達數(shù)千家，我們國家1987年初開始實施的“高新技術研究發(fā)展計劃綱要”就是863計劃，生物技術被列為7大領域的重點之一。但是也有幾點需要明確的是，生物技術也像其他高技術一樣是一種知識密集形和資金密集型技術，需要高強度，一次性財力、人力和物力投入，這在我們國家的許多企業(yè)來說還是有相當大困難的，但是就我們醫(yī)藥行業(yè)來說，完全可以在某些生物藥物的項目上進行一些重點突破，這一點還是能夠辦得到的。此外生物技術也有它的不利之處倫理安全。
第三節(jié) 生物技術在各個領域的應用
一 . 生物技術與農業(yè)
（一)生物技術與種植業(yè)
1． 生物技術在品種改良中的應用
常規(guī)育種工作在改善品種和增強抗逆性等的品種改良方面已經做出了很大的貢獻，但育種周期長，工作量達，特別是在提高產量、改善品質和增強抗逆性難以兼得等問題，而生物技術在這方面已經取得了舉世矚目的成功，展現(xiàn)出了非常誘人的前景。
（1) 細胞技術
細胞技術應用于植物育種工作的理論基礎是植物細胞的“全能性”，所謂“全能性”即把植物體的某個器官，甚至是單個細胞分離出來后單獨培養(yǎng)都能分化再生出完整植株，而且在植物細胞培養(yǎng)中發(fā)生變異的頻率要比植物自然生長中發(fā)生變異的頻率高上萬倍，因而獲得有用變異的機會也就大的多。
這項技術與傳統(tǒng)育種技術相比還具有利用空間小，育種周期短的優(yōu)點；與基因技術相比又顯示出設備簡單、耗資低廉和操作方便等優(yōu)點。
我國的作物育種細胞技術一直處于世界先進行列，在生產上已取得明顯效益的有以下幾種。
①花粉培養(yǎng)。這是育種學家利用單倍體的有效手段。我國在這方面的成就就已被世界公認。在世界上培育成功的200余種花藥培養(yǎng)再生植株中，我國占40種以上，而且由于技術配套，小麥、水稻、煙草等作物新品種種植面積已達數(shù)百萬畝。
②細胞和原生質體培養(yǎng)。由于發(fā)生變異的頻率高，變異類型豐富多樣，這一方法已被育種學家作為獲得有益變異的重要手段之一。有益變異可以用特殊的生化指標進行篩選，也可以與一些病原物共同培養(yǎng)或施加選擇壓力進行篩選。由于處理的群體大，且可以在實驗室中進行，所以周期短、效率高。用這種方法目前已在抗鹽、抗病和抗除草劑的突變體方面取得顯著成績。
③脫除植物病毒。植物病毒病是一類重要植物病害。病毒危害植物的一個重要特點，就是在植物營養(yǎng)器官中是系統(tǒng)分布的，許多用無性繁殖的植物一旦感染病毒后，就會世世代代傳下去，對產量影響極大。生物技術專家用顯微手術從感染病毒的植株上把莖尖部分極微小的一團組織切下，經組織培養(yǎng)后的再生植株就成為所謂的“脫毒苗”。實踐證明，經脫毒處理的土豆、草莓、大蒜、百合、甘蔗等作物的產量都可以成倍增加。
⑤細胞融合技術。細胞融合技術士60年代發(fā)展起來的，遺傳學家正在用這一技術來排除遠緣雜交時的不親和障礙�？茖W家們已成功地進行了大豆與水稻細胞的融合、黑麥草與小麥細胞的融合、白菜與甘藍細胞的融合，為進一步培育農作物新品種打下了基礎。
（2) 基因技術
作物品種改良中的基因技術，也可以稱作植物基因地“移花接木術”�；蚣夹g對于作物育種的最重要意義是它完全打破了物種的界限。國內外生物技術專家已成功地在數(shù)十種植物上完成了上百項試驗，許多轉基因植物已經育成。
①植物抗病基因工程。目前已在抗病毒植物基因工程中取得成功。采用的目的基因包括病毒外殼蛋白基因、衛(wèi)星RNA的DNA和病毒的反義RNA等。我國科學工作者培育的抗病毒優(yōu)質香料煙品種已于80年代末期進入大田試驗，抗病性、產量和品質等各項指標均為優(yōu)良，超過引進品種和進口煙草。我國在80年代后期也獲得了轉基因黃瓜、煙草和番茄，對病毒復制有明顯得抑制作用。
②植物抗蟲基因工程�？赏诮窈髱啄赀M入大規(guī)模試驗的作物有煙草、番茄、棉花、馬鈴薯、玉米、大豆、油菜、蔬菜苜蓿等。我國的抗蟲轉基因植株已經獲得，但在表達上海在進一步改進。
③植物抗除草劑基因工程。這是一項比較成功的植物基因工程。目前至少已培養(yǎng)出鎮(zhèn)草寧等4種以上抗除草劑的轉基因植物，這將給農業(yè)上帶來很多方便，可以促進除草劑的大面積使用，而不必擔心作物本身受害。
④改變作物蛋白質含量和組成的基因工程。人們希望提高鼓舞種植的蛋白質含量，也希望改善蛋白質中氨基酸組成。目前科學家已可以用基因技術將谷物種子的蛋白質總量提高1％左右。
⑤生產有用藥物的基因工程。藥物中有些成分是肽或蛋白質，因此可以將這些藥物的基因導入植物，使植物生產這些藥物，如美國已用轉基因煙草表達出天花粉蛋白，提取后的天花粉蛋白已用于治療艾滋病的臨床試驗。
2. 生物技術在良種繁育中的應用
（1)快速繁殖。又稱微體繁殖，是用組織培養(yǎng)方法將小塊植物組織在室內迅速、大規(guī)模繁殖的技術。它對于生長緩慢的名貴花卉、林木果樹和瀕臨滅絕的珍稀植物具有特殊意義�，F(xiàn)金的植物快速繁殖已經可以用工業(yè)化方式經營和生產。
（2)人造種子。科學家從植物細胞具有“全能性”這個基本理論出發(fā)，在組織培養(yǎng)技術的基礎上發(fā)明了人造種子技術。與天然種子相比，人造種子有許多優(yōu)點，如解決了有些作物品種繁殖能力差，結籽困難或發(fā)芽率低等問題，人造種子可以工業(yè)化生產，提高農業(yè)的自動化程度等等。
3．生物固氮
（1)研究固氮機制。從機制研究中早出提高固氮微生物固氮能力的方法。在美國，科學家用基因工程技術改造了大豆和苜蓿根瘤菌的固氮酶基因，最終使這兩種作物的產量提高了15％。在我國，科學家由于把一種快速生長因子導入到大豆根瘤菌，提高結瘤量，也明顯增加了大豆的產量。
（2)使非豆科植物固氮。在這方面，我國的科學家作出了一定成績，有科技人員分離培養(yǎng)了三株固氮能力較強的固氮細菌，制成菌肥后拌種，使小麥增產10～20％，而且提高了小麥的蛋白質含量。
（3)固氮的植物基因工程。生物技術學家希望把微生物的固氮基因轉移到非豆科植物中去，從而使這些作物本身具有固氮能力，這是一項難度很大的課題，全世界的科學們都為此傾注了大量心血。
（二)生物技術與養(yǎng)殖業(yè)
1．生物技術在畜禽疾病防治中的應用
當前影響畜牧業(yè)告訴反戰(zhàn)的最大問題，仍然是疾病問題，包括傳染性和非傳染性疾病。近20年來，分子生物學研究在畜禽疾病防治方面取得了重大進展，獸醫(yī)科學家已經分離、克隆和研究了在免疫學上發(fā)生作用的許多基因，從而向控制和消滅畜禽疾病的目標邁出了一大步。
（1)核酸探針技術。這是20世紀80年代發(fā)展起來的一項全新的疾病診斷技術，正越來越多地用于獸醫(yī)微生物學的基礎研究和重要的獸醫(yī)傳染病的診斷，如從臨床樣品中準確地檢測出微量病原的DNA或RNA，將別強弱毒株或疫苗株與野毒株，微生物的分型，病原基因圖譜分析，檢測潛伏感染或帶菌動物，流行病學調查和食品安全性檢驗等。我國研制的核酸探針多處于實驗室研究階段，但已充分顯示出具有實際應用價值的光明前景。
（2)單克隆抗體。直接用于農牧業(yè)實踐和研究的單克隆抗體試劑已形成了一個強大的產業(yè)�！傲濉焙汀捌呶濉币詠�，我國在農牧業(yè)方面單克隆抗體的研究發(fā)展很快，取得了多項研究成果，有的已在較大范圍推廣應用，獲得了顯著的經濟效益和社會效益。
（3)基因工程疫苗。通過基因組分析和分子克隆化的方法，已經能夠對許多傳染性病原體在免疫學上起作用的基因進行鑒定和分離出來，并將這種具有特定性質的基因轉入到經人工改造已無危害的微生物表達系統(tǒng)中。獸醫(yī)生物制品學領域一直是基因工程產品的最早受益者，如細菌基因工程疫苗、病毒基因工程疫苗、寄生蟲基因工程疫苗、真菌基因工程疫苗等。
2．應用生物技術改良畜禽品種
地球上的人口已突破了60億大關，每年需要大量的蛋、奶及肉類食品，現(xiàn)有的常規(guī)手段很難滿足這種迅速增長的人口需要，目前世界上許多發(fā)達國家和發(fā)展中國家都在研究和探索應用生物技術大幅度提高禽畜生產力。
（1)激素基因工程。目前已知可利用基因工程方法生產的人和動物的激素至少有幾十種，尤為突出的是生長激素的開發(fā)，它對人和動物的生長發(fā)育和成熟起調控作用，可提高動物對飼料的利用率，減少脂肪�，F(xiàn)在利用基因工程技術已獲得了大量的人、牛、豬、鴨及魚類的生長激素。
（2)基因工程育良種。為了增加畜禽對疾病和內、外寄生蟲的遺傳抵抗力，人么利用基因工程的方法將一種家畜的抗病基因插入到另一種家畜的遺傳物質中去，培育出對某種疾病具有遺傳抵抗力的轉基因動物。目前在養(yǎng)禽業(yè)方面，已能夠應用分子生物學方法鑒別出與疾病抵抗力有關的染色體區(qū)段以及其他性狀的部位，并能把這區(qū)段基因分離出來，然后再整合道雞的染色體中去，培育出抵抗某種疾病的轉基因雞。在哺乳動物中則將這類基因導入精子中，通過人工授精，培育轉基因動物。此外，為了提高畜禽的生產品質，人們利用基因工程技術與胚胎移植技術結合，將一種家畜的有益基因經過顯微注射，借助逆轉錄病毒感染胚胎，或胚胎干細胞導入另一家畜遺傳物質中，培育出理想的畜禽品種，這是常規(guī)選擇交配法所辦不到的。
（3)試管動物。將體外授精后的受精卵移植到受體動物后所產生的后代成為試管動物。體外授精技術能充分利用優(yōu)良種畜，利用屠宰母畜的卵巢，生產大量廉價的良種胚胎，提高畜牧業(yè)生產，促進品種改良。在人類方面的研究目的是治療不孕癥等。世界上已有第一家公司采用體外授精技術生產牛胚胎。我國在技術和設備上也已具備在實驗室生產牛胚胎條件，并已試行開發(fā)。
（4)胚胎分割。這是使用顯微操作將胚胎分割開來的一種技術。胚胎分割可以成倍的增加胚胎數(shù)量，有利于良種擴群，可培育出相同遺傳性的同卵孿生動物，為藥物學、醫(yī)學、生物學研究生產理想的動物；便于深入研究胚胎單個卵裂球的發(fā)育能力及全能性，間接控制性別；對進行后裔測定，誘導母牛產雙犢有重要意義。到目前為止，胚胎分割技術已在綿羊、牛、兔、馬、山羊、小鼠、豬等動物上獲得成功，在發(fā)達國家，胚胎分割技術已用于畜牧業(yè)生產。
二． 生物技術與醫(yī)藥衛(wèi)生
（一)基因工程藥品
在后面的章節(jié)將對基因工程藥品有專門敘述。
（二)生物技術在疾病診斷與治療中的應用
1．單克隆抗體與疾病診斷。妊娠試驗所經歷的變革足以說明單克隆抗體的應用對醫(yī)學產生的巨大影響。類似這樣能有效提高診斷水平的單克隆抗體已得到迅速發(fā)展。美國食品與藥物管理局批準上市的單克隆抗體產品已有幾十種。
2．“生物導彈”。用藥物治療腫瘤的難題在于使用的藥物在殺傷腫瘤細胞的同時也殺傷正常分裂的細胞，毒副作用嚴重。于是人們設想，如能制備抗某種腫瘤的單克隆抗體，再在其上接上抗癌藥物，進入體內，讓該單克隆抗體只與該腫瘤細胞特異性結合，豈不就能像導彈那樣把抗癌藥物專一地、靶向地帶到腫瘤細胞而不影響其他細胞？這就是“生物導彈”。但是，按現(xiàn)行制備單克隆抗體的技術路線，所得單克隆抗體是小鼠的免疫球蛋白，對人體來說是異種蛋白，進入人體后易遭排斥而不能有效地到達“靶的”。國外有人用蛋白質工程構建雜合抗體，使作為“生物導彈”的單克隆抗體免疫球蛋白分子中含有人免疫球蛋白分子片段，明顯地提高了效果。
3．基因診斷。基因診斷是1978年由簡悅威等在鐮狀細胞貧血癥的研究中突破的。他們采用的是核酸分子雜交的方法。運用同樣的方法，已經有一大批重要的遺傳病，如苯丙酮尿癥、珠蛋白合成障礙性貧血、假肥大型肌營養(yǎng)不良、甲型血友病、乙型血友病、成年型多囊腎、慢性進行性舞蹈病等，建立了產前基因診斷和癥狀前基因診斷的方法。將核酸分子雜交技術應用于傳染病病原體的檢測，方法更為簡單。80年代中期以來，基因診斷技術又廣泛應用了聚合酶鏈反應體外擴增基因的方法。就生物技術而言，聚合酶鏈反應已成為最有用的技術之一。
4．基因治療。基因治療的最初目標是一些因單一結構基因即編碼蛋白質的基因缺陷所引起的遺傳病，因此，其治療方式就是通過導入正常基因來校正缺陷基引起的DNA代謝異常以及細胞突變，從而使之恢復正常功能。世界上第一位受益于結構基因藥物治療的是一位叫Ashanti的美國女孩。1990年9月14日，4歲Ashanti成為美國政府批準的基因治療第一人。
（三)未來醫(yī)藥衛(wèi)生領域中的生物技術展望
1．轉基因動物生產的“轉基因藥物”。用轉基因動物生產人用醫(yī)藥制品是基因工程制藥業(yè)中新崛起的最富有誘人前景的行業(yè)。1978年科學家們把人tPA基因轉入小鼠受精卵發(fā)育成轉基因小鼠并證明在其乳汁中能得到tPA以來，美國和英國已組建4家生物技術公司專門從事用轉基因動物生產“轉基因藥物”，并各具特色，如美國DNX公司的“制藥工廠”用轉基因豬，環(huán)球基因藥物公司用轉基因奶牛，基因酶公司用轉基因山羊，英國藥物蛋白公司則用轉基因綿羊。用轉基因動物生產“轉基因藥物”與用細菌、酵母菌或動物細胞生產基因工程藥物相比較，最大的優(yōu)點是產量高，另一大優(yōu)點是成本低，再者轉基因產品具有與人體自身產生的蛋白相同的生物學活性。這些動物的乳腺細胞能進行一系列的翻譯后修飾作用，包括糖基化和γ羧化作用等，正確地產生人體蛋白。
2．人型單克隆抗體的制備。有幾條可供采用的技術路線。一是在鼠型單克隆抗體分子中用蛋白質工程的方法更換一段人抗體分子中與抗原結合的鏈段。二是從人鼠雜交瘤細胞中直接克隆人抗體基因并使之在細菌中得到表達。三是將人免疫球蛋白重鏈C區(qū)基因轉入小鼠受精卵，發(fā)育成轉基因小鼠，用特定抗原免疫這種轉基因小鼠，就直接得到人型化的單克隆抗體。
3．基因治療。通過各種手段導入的外源基因在細胞中的整合位點一般是隨機的，這很可能影響基因治療的效果，甚至導致與預期目標相反的結果，80年代末興起的“基因打靶”技術能將外源基因定點整合到細胞基因組的某一確定位點上，因而能對缺陷基因進行原位修復，在今后，“基因打靶”的效率將會得到大幅度提高，使基因治療的臨床應用建立在安全可靠的基礎上。
4．生物技術的各個環(huán)節(jié)。各個環(huán)節(jié)將不斷得到改進。首先是聚合酶鏈反應及其他不斷涌現(xiàn)的分子生物學新技術將得到廣泛應用。同時，在細菌、酵母菌、昆蟲細胞、哺乳動物細胞等不同的細胞內能得到高效表達的載體將不斷地構建成功，大幅提高基因工程的生產效率。此外，生物技術后處理工程和蛋白質工程將迅速發(fā)展，通過蛋白質工程修飾和改造基因工程產品以大道有目的地修飾、改造乃至重新組建蛋白質分子結構的理想將逐步實現(xiàn)。
三． 生物技術與化學、食品工業(yè)
(一)生物技術向傳統(tǒng)化學工業(yè)挑戰(zhàn)
1．生物催化劑余傳統(tǒng)化工和精細化工。生物技術的發(fā)展為傳統(tǒng)化學工藝的改進提供了新的途徑。已進入工業(yè)化應用的實例有利用腈水合酶將丙烯腈水解生產丙烯酰胺的生化法。利用生物催化方法生產丙烯酰胺可大幅度降低生產成本，是當今世界上最先進的生產丙烯酰胺技術。該技術的推廣科產生巨大的經濟效益，并具有重要的社會意義。另一典型的工業(yè)化實例是類固醇的合成。由微生物一步法生產的商業(yè)產品，在技術和經濟上遠遠優(yōu)于常規(guī)的多步化學反應方法。利用生物技術可以高效率地完成復雜的有機反應，使得過去某些難以用人工化學合成的化學品得以大量生產，如抗生物和酶的合成。
2．以農作物秸稈生產有機產品。很早以前，人們通過發(fā)酵的方法利用生物量來生產一些所需的化學產品，后來這些產品的生產有些可以用石油為原料通過化學合成法來完成，但石油、煤炭等有限的礦產資源，隨著人類社會的巨大消耗正在日益減少，如何找到替代石油的新化工原料，是人們正在探討得一個大課題。生物量是目前討論最多的原料之一。包括農作物秸稈在內的生物量是地球上儲量最為豐富，而且可以年年再生的有機物質。由加拿大等國開發(fā)的高壓水蒸氣預處理秸稈和木屑以大幅度提高水解率的技術已進入工業(yè)化實用化階段，美國的木質素利用技術的研究也以取得了重大發(fā)展。
（二)化學工程與生物技術產業(yè)化
目前的化工技術無論是原料處理、技術設備還是產品分離技術都在生物技術產品工業(yè)化的應用中發(fā)揮作用。生物技術產品工業(yè)化的過程概括為三個階段：原料――前處理――生物反應工程――生物分離過程。目前生物技術的基礎研究歐方法已取得了一系列重大突破，正處于大規(guī)模產業(yè)化前期。據美國基因公司報道，基因工程藥物研究中基礎研究與工程研究經費之比為1：2，而在其他生物技術方面，生物學基礎研究（上游)與產品工程化研究（下游)經費之比為1：4�，F(xiàn)在亟待科學界、工業(yè)界重視融合生物學及化學工程技術。
（三)生物技術在化學工業(yè)中應用前景
生物技術在化學工業(yè)中的應用，就其前景而言，最重要的是其在通用化學品生產中的應用�；ぴ系南模谷祟悓⒉坏貌粦蒙锛夹g，利用生物量來生產基本基本化工原料。通用化學品的原料變更在不久的將來是必然的。生物技術在改進傳統(tǒng)化工工藝方面也得到了一些重要進展，利用生物技術生產化學品目前仍集中在生產昂貴化學品，特別是醫(yī)藥和精細化工產品方面，主要是甾體類的轉化，抗生素的合成，生物堿及有機酸的合成，蛋白質的合成以及氨基酸的合成，核酸的合成等，預計在今后還會繼續(xù)增長�；瘜W工業(yè)的基本技術將在生物技術的工業(yè)化進程中發(fā)揮愈來愈大的作用，而以化工過程與設備技術為支撐的生物技術裝備生產屆時將取得長足的進步。
（四)利用生物技術開辟新的食品資源
1． 單細胞蛋白――食品與飼料的新來源
蛋白質是為此生命的基本物質，全世界蛋白質缺乏的問題已存在多年，開發(fā)單細胞蛋白，正是用生物技術解決這一問題的一條重要途徑。單細胞蛋白就是從酵母或細菌等微生物菌體中獲取得蛋白質，單細胞蛋白的安就算組成不亞于動物蛋白質，如酵母菌體蛋白，其營養(yǎng)十分豐富，人體必需的8種氨基酸，除蛋氨酸外，它具備7種。微生物細胞中除含有蛋白質外，還含有豐富的碳水化合物以及脂類、維生素、礦物質，因此單細胞蛋白營養(yǎng)價值很高。生產單細胞蛋白質的原料來源極為廣泛，一般有四類，一是糖質原料，二是石油原料，三是石油化工產品，四是氫氣和碳酸氣，最有前途的原料是可再生的植物資源，如農林加工產品的下腳料、食品工廠的廢水下腳料等。許多國家單細胞蛋白的生產已具有很大的規(guī)模，取得了豐碩的成果，前蘇聯(lián)年產單細胞蛋白質達數(shù)百萬噸以上。單細胞蛋白在飼料和食品工業(yè)中有著極重要的作用。單細胞蛋白作為飼料蛋白，已被世界廣泛采用。例如用假絲酵母及產盶酵母作為菌種，利用亞硫酸廢液或石油生產酵母菌體，可用于牲畜飼料，以酵母菌和假絲酵母菌生產的單細胞蛋白，可直接用作人的食品。單細胞蛋白在食品加工中也有著重要作用，它能提高食品的屋里性能、風味等。
2． 制糖工業(yè)的巨大變革――淀粉糖的生產
傳統(tǒng)制糖工業(yè)主要以甘蔗、甜菜為原料生產蔗糖，糖原不足、價格昂貴與產品甜度不高是制糖工業(yè)面臨的大難題。生物技術在這里發(fā)揮了巨大的作用，首先，食品科學家將糖源目標轉移向來源充足、價格低廉的淀粉，其次，為了提高產品的甜度，食品科學家使用葡萄糖異構體酶成功地將葡萄糖轉化為甜度遠高于蔗糖的國帑，產品稱為高果糖漿。近年來，采用酶工程還成功地將淀粉加工成為飴糖、麥芽糖、高麥芽糖漿、麥芽糊精、偶聯(lián)糖等各類淀粉糖產品，它們在食品工業(yè)中均起重要作用。淀粉糖的生產作為制糖工業(yè)的一大變革，其經濟效益十分顯著。目前這種新型低價糖正逐步替代蔗糖，廣泛調應用于各類食品和飲料。
（五)利用生物技術提高食品品質
1．食品添加劑。①酸味劑。發(fā)酵工程在酸味劑的生產中顯示了巨大的作用，例如發(fā)酵法制得的L-蘋果酸是國際食品界公認得安全性食品添加劑，是加工果醬、果汁、飲料、合成酒、罐頭、糖果、人造奶油等地優(yōu)選酸味劑之一。②甜味劑。天冬氨素是一種低熱甜味劑，其甜度高達蔗糖的200倍，世界各國已大量生產利用，過去是采用化學方法合成，又兩個缺點，一是產生有苦味的β－型體，必須純化除去，二是原料必須用價格較高的L-苯丙氨酸，兩者使得其生產成本偏高，有學者改用酶法合成新工藝，可用價格較低的DL-苯丙氨酸為原料，且產品都是α－型體（不產生味苦的β－型體)，結果成本下降30％。③鮮味劑。味精又稱L－谷氨酸鈉,具有強烈的肉類鮮味，過去主要用天然蛋白質水解制得，而今普遍采用糖質原料進行發(fā)酵法生產。鳥苷酸和肌苷酸為新型鮮味劑，它們與味精混合使用能成倍地提高鮮味，這些呈味核苷酸與味精混合作為復合調味料，國際市場上稱作強力味精，是極有發(fā)展前途的調味品，在食品工業(yè)總具有很重要的地位，發(fā)酵工程在這兩種新型鮮味劑的生產中也發(fā)揮了巨大的作用，例如采用產氮短桿菌突變株進行直接發(fā)酵生產，產量肌苷酸可達20g/升，鳥苷酸3g/升。
2．用于食品加工中的酶。①肉類和魚類加工。酶在肉類和魚類加工中的主要作用在于：改善組織，嫩化肉類；轉化廢棄蛋白；魚類解凍脫腥等。②蛋品加工。采用生物技術新成果－用葡萄糖氧化酶處理禽蛋白中的微量葡萄糖，使氧化成葡萄糖酸，可有效阻止葡萄糖的醛基與蛋白質，氨基酸等的氨基發(fā)生羧氨反應導致的蛋白的褐變，該法效率高，周期短，并可改善環(huán)境衛(wèi)生。③乳品工業(yè)。酶工程在乳品工業(yè)中發(fā)揮了重要作用，如用發(fā)酵法生產凝乳酶，進而用于干酪的生產；分解牛奶中的乳糖；黃油的增香；奶粉中添加卵清溶菌酶預防嬰兒腸道感染等。④果蔬加工。酶在果蔬加工中的主要作用有水果罐頭加工，如利用黑曲霉除制作橘子罐頭中需要除去的橘瓣囊衣；柑橘類脫苦，利用球形節(jié)桿菌固定化細胞的檸堿酶處理橘子中的檸檬苦素；果汁加工，利用果膠酶處理潰碎果實，加速果汁過濾，促進澄清；水果蔬菜保藏，用葡萄糖氧化酶出去脫水蔬菜中的糖分，可防止儲藏過程中發(fā)生褐變。⑤飲料、釀酒工業(yè)，白酒生產中采用糖化酶代替麩曲可提高出酒率，節(jié)約糧食，簡化設備，節(jié)省廠房場地。⑥焙烤食品。用酶活力高的面粉制成的面包，氣孔細而分布均勻，體積大，彈性好，色澤佳。
此外，生物技術在食品衛(wèi)生檢驗、食品脫毒等方面均有嶄新的貢獻。
（六)生物技術在食品工業(yè)總的應用前景
1． 新的食品資源的開發(fā)。未來的農業(yè)生產將在很大程度上實現(xiàn)工廠化，打破傳統(tǒng)的農業(yè)概念，生物技術將創(chuàng)造一次真正的“綠色革命”，為人類提供充足的食品，開發(fā)新的食品資源。
2． 食品發(fā)酵工業(yè)的革新和發(fā)展。食品工業(yè)許多方面都涉及微生物發(fā)酵技術，而基因工程的滲透正是從微生物開始的，基因工程必將進一步使食品發(fā)酵工業(yè)發(fā)生新的變革，大大提高食物產品的產量和質量。
3． 食品蛋白質功能性質的改良。生物技術在這一方面最主要的應用就是采用酶催化法使食品蛋白質改性。蛋白質的酶法改性一般不會導致營養(yǎng)方面的卻是，也不會產生毒理上的問題。食品蛋白質酶法的研究將進一步深入和發(fā)展，使食品蛋白質的功能性質不斷滿足食品加工的需要。
4． 風味物質的生產。與過去的化學合成法相比，應用微生物生產風味物質具有明顯的優(yōu)點，可使生產成本大為降低，為快速和可控制地生產風味物質開辟了可能性。利用微生物生產風味物質的研究必將不斷發(fā)展和完善，具有優(yōu)美風味的食品將不斷涌現(xiàn)。
四． 生物技術與環(huán)境保護
（一)環(huán)境污染的現(xiàn)實威脅和生物技術的作用
我國目前的環(huán)境污染，雖然局部有所控制，但總體還在惡化。我國的環(huán)境狀況前景也令人擔憂，污染物總量不斷增加，環(huán)境質量逐年下降，人民將生活在污染十分嚴重的環(huán)境中；鄉(xiāng)鎮(zhèn)工業(yè)的再次騰飛所帶來的嚴重環(huán)境問題，特別是一些生產醫(yī)藥、染料和農藥及其中間體的企業(yè)的上馬；污染治理的資金匱乏。加大投資比例，努力開發(fā)和推廣應用高效經濟的環(huán)境污染治理新技術，已成為一項十分緊迫的任務。
生物技術無論在生態(tài)環(huán)境保護方面，還是在環(huán)境污染治理方面都已得到廣泛的應用，可以說生物技術是環(huán)境保護的理想武器。
污染治理生物技術是發(fā)酵工程在環(huán)境保護方面的具體應用，其最終的轉化產物大都是無毒無害、穩(wěn)定的物質，用生物方法處理污染物通�？梢砸徊降轿�，避免了污染物的多次轉移，因此它是一種消除污染安全而徹底的手段。
（二)環(huán)境污染生物治理新技術
1． 生化強化處理技術。為了提高常規(guī)活性污泥法（AS法)的處理能力和降解效果，必須采用各種生物、物理和化學的方法來強化處理過程。生化強化技術就是以此為目標發(fā)展起來的。①高濃度活性污泥法。80年代日本研究的高濃度活性污泥法，以高污泥濃度和長泥齡來促進對難分解物質的處理，大大降低了污泥負荷，增強了污泥的分解作用。②生物－鐵法。這也是80年代興起的一種強化生物處理技術，在國外，在活性污泥中投加鐵鹽，主要是用來提高除磷效果，在國內則以處理難降解物質為目標。除了鐵外，一些無機營養(yǎng)鹽如鉀、鎂、鈣等，也具有酶激活劑和絮凝促進劑的功能，在厭氧處理中，還具有促進污泥顆粒化的作用。③粉末活性炭活性污泥法（PACT法)。這是美國杜邦公司在處理化工廢水時試驗成功的一種強化生物處理方法。此法充分發(fā)揮了活性炭優(yōu)良的吸附能力和微生物氧化能力的協(xié)同增效作用，還具有運行穩(wěn)定可靠、泡沫少、污泥沉降性能好、供氧要求低、負荷適應性強、低溫處理和脫色效果好及厭氧發(fā)酵產氣量高等特點。
2． 上流式厭氧污泥床法（UASB法)。由于工業(yè)有機廢水造成的污染日趨嚴重，能源短缺加劇，使人們對適于高濃度有機廢水處理，又能得到生物能源的厭氧發(fā)酵技術的興趣重新增長。70年代以來，以反應器為核心，先后開發(fā)了UASB法、厭氧膨脹床法（AAFEB法)、厭氧流化床法（AFB法)等新工藝。其中由荷蘭開發(fā)的UASB法最為典型。到1985年，國外已有60座以上的生產性裝置投入運行，最大的反應器體積達到5500立方米，COD去處率在80－90％。日本還將UASB法的造粒技術運用到好氧生物處理上，用來處理城市污水取得了很好效果，反應器中直徑2－8毫米的顆粒污泥濃度可高達6－8克/升。
1． 水解－好氧生物處理工藝（H/O法)。進入80年代以來，各國的研究者都在努力研究和開發(fā)用于處理城市污水這一類低濃度污水（COD<1000毫克/升)的厭氧處理工藝。北京環(huán)保所1985年開發(fā)了水解（酸化)－好氧處理新工藝（H/O法)。其特點是將簡化了三相分離器的UASB反應器中的厭氧過程控制在水解和酸化階段，而不繼續(xù)漫長的甲烷化反應；好氧段所產生的剩余污泥全部回流到厭氧水解池中水解，總的污泥產量比傳統(tǒng)工藝低28％，而且排泥是穩(wěn)定污泥，無需設置消化池系統(tǒng)，實現(xiàn)了污水、污泥一次處理。
2． 生物除磷脫氮技術。①生物硝化脫氮法。生物脫氮是利用微生物“硝化－反硝化（脫氮)”的原理實現(xiàn)的。污水中的氨態(tài)氮經屬于自養(yǎng)型的硝化細菌在有氧通氣條件下作用，被逐步氧化成硝酸態(tài)氮，然后轉入缺氧條件，屬于異氧型兼性厭氧的反硝化微生物，利用有機物作為電子給體，逐步將硝酸態(tài)氮還原成分子態(tài)氮而逸出進入大氣中，水體中的氮素得到脫除。②生物除磷法。生物除磷是利用聚磷微生物超量攝取磷的現(xiàn)象來除去污水中磷的方法。生物除磷的機理尚未完全弄清楚，目前大致有氧化還原電位控制論和容易生物降解COD假說兩種觀點，近期的研究表明后者逐漸獲得普遍地贊同。
3． 間歇式活性污泥法（SBR法)。SBR法是80年代興起、開發(fā)和應用于中小規(guī)模工業(yè)廢水和生活污水處理的一種活性污泥法。SBR法運行模式的特點是有周期性。其操作由進水－反應－沉淀－排水－待料等5個基本過程組成。在一個周期內，一切過程都是在一個設有攪拌和曝氣裝置的反應槽內依次進行的，因此處理構筑物組成簡單，費用低廉。操作的靈活性、自由度、可靠性和對負荷適應性都比傳統(tǒng)的連續(xù)流式活性污泥法（AS法)。
4． 空氣凈化生物技術。用生物學方法來處理廢氣和凈化空氣空氣是一項空氣污染控制的新技術，代表著空氣凈化技術的現(xiàn)代發(fā)展水平。其基本方法有生物過濾法、生物洗滌法和生物吸收法。到80年代，德國、日本、荷蘭等國已有相當數(shù)量工業(yè)規(guī)模的各類生物凈化裝置投入運行。對于許多一般性的空氣污染物，該項技術的控制效率已達到90％以上。在我國，這方面工作尚處于起步階段，亟待研究開發(fā)。用生物學方法處理多組分的復合惡臭氣體尤顯優(yōu)越，特別它是能脫除一般方法難以治理的焦臭味，該項技術凈化效率高，操作簡單，適應性強，費用和能耗需求低，又能避免污染物中間交叉轉移。
5． 有機廢物快速堆肥和發(fā)酵技術。固體廢棄物中含有許多有價物質和能量組分，各種有機物質就是其中之一。運用生物技術對這類廢物進行“無害化、資源化、能量化”處理，可以達到變廢為寶、化害為利的目的。有機廢物經堆肥化處理后，可以成為優(yōu)良的土壤改良劑和優(yōu)質肥料。高效、快速的堆肥技術，是60年代以來國內外競相研究的重點之一。堆肥化方法正從傳統(tǒng)的露天靜態(tài)堆肥法向快速和半快速堆肥法發(fā)展。歐美各國和日本已開發(fā)了10多種機械快速堆肥工藝，其中最著名的是達諾式（DANO)回轉圓筒型發(fā)酵蒼工藝，它是世界各國最廣泛采用的發(fā)酵倉型之一。
6． 廢纖維素糖化、蛋白化和乙醇化技術。纖維素廢料是生物圈中數(shù)量最大的廢物，尋找能高效分解纖維的菌種或纖維素酶是纖維素糖化的關鍵之一。日本學者發(fā)現(xiàn)以綠色木霉為發(fā)生源的纖維素酶活性很高，并在1962年已生產該菌的纖維素酶制劑。該株木霉后經美國陸軍納提克開發(fā)中心改進，其酶活力提高了19倍，并據此開發(fā)了纖維素酶解糖化工藝。利用纖維素廢料生產單細胞蛋白(SCP)的技術也在不斷改進之中。利用廢纖維素生產乙醇，被認為是解決能源危機的一條有效途徑。美國麻省理工學院開發(fā)了用混合培養(yǎng)發(fā)酵方法直接將纖維素轉化成為乙醇的技術，從原料中得到的乙醇已達到理論最高產量的85％，這種一步轉化技術的經濟潛力超過了多步流程，應用前景看好。
（三)生物治理技術的進展和展望
1． 固定化技術處理廢水的應用和研究。80年代開始，酶和細胞固定化技術向環(huán)境科學領域里的滲透，使生物治理技術登上了一個新臺階。一些發(fā)達國家已經利用固定化技術制備出了酶布、酶粉、酶柱等，用于處理含一種或少數(shù)幾種已知污染物的工業(yè)廢水。如美國學者將提取出來的高酶活性的酚氧化酶用化學手段結合道玻璃珠上，用于處理冶金工業(yè)中含酚廢水，固定酶活性可達游離細胞的90％。國內外利用固定化細胞處理有機污染物、無機金屬毒物和廢水脫色的成功例子也很多。1983年，英國ICI采用固定化細胞反應裝置處理含氰廢水，這是生物技術在環(huán)境科學領域中達到實用化的先例，ICI已將其商品化。固定化技術處理污染物的實際應用目前還不多，主要原因是載體和提酶成本太高，固定化材料對傳質過程有阻礙，使酶活性大多低于游離細胞。這些問題的解決，將是固定化技術得到進一步推廣應用的關鍵。
2． 高效微生物和超級工程菌。高效菌種的選育，一直是生物治理的核心技術之一。為了有效分解那些難以生物降解的化合物，通過誘變育種來獲得所需性狀的突變菌株的操作，作為一項提高效率、降低成本的新技術，日益受到重視和應用。用變異菌處理廢水可比一般活性污泥法處理效果提高10－30％。美、日等國已選育出多種分解能力擊絮凝能力均強的變異菌，如假單胞菌、諾卡氏菌、鏈霉菌等。其中一些高效降解菌已被制成稱之為微生物制劑或菌酶混合劑出售。1975年，美國科學家率先運用質粒轉移方法，把降解芳烴、萜烴和多環(huán)芳烴的天然質粒，接合道能降解脂肪烴的細菌內，構建成一株“多質粒超級菌”，該菌幾小時就能分解掉浮油中約2/3的烴類，而天然菌至少需要1年。用超級菌處理被柴油污染的土地只需用半年到1年時間，耗資約35萬美元，而用傳統(tǒng)方法處理，至少要10年，耗資達100萬美元�；蛑亟M是最有效的定向改造生物的育種技術，在這一方面也取得了一些進展，鑒于基因工程的應用，有可能在實驗室條件下將漫長的進化過程縮短到計日可待，其效果也是傳統(tǒng)的人工馴化、誘變育種等技術所不能比擬的。人們樂觀的認為，現(xiàn)代生物技術的發(fā)展，為從根本上解決環(huán)境問題提供了無限的希望。
第三章 生物藥物與基因工程藥物概述
第一節(jié) 生物藥物的概述
一．生物藥物的概念
化學藥物、生物藥物與中草藥是人類防病、治病的三大藥源，但在國外中藥仍然不承認。生物藥物是利用生物體、生物組織或其成分，綜合應用生物學、生物化學、微生物學、免疫學、物理化學和藥學的原理與方法進行加工、制造而成的一大類預防、診斷、治療制品。廣義的生物藥物包括從動物、植物、微生物等生物體中制取的各種天然生物活性物質及其人工合成或半合成的天然物質類似物。由于抗生素發(fā)展速度，已成為制藥工業(yè)的獨立門類，所以生物藥物主要包括生化藥品與生物制品及其相關的生物醫(yī)藥產品（biological medicinal products)。隨著分子生物學、免疫學與現(xiàn)代生物技術和生物工程學的迅猛發(fā)展，生物藥物已成為當前新藥研究開發(fā)中最有前景的一個重要領域。
二． 生物藥物的歷史與現(xiàn)狀
生物藥物是一類既古老又年青的新型藥物，黃帝內經素問有“五谷為養(yǎng)、五果為助、五菜為充、五畜為益”的記載。據《左傳》記載，曾宣公12年（公元前597年)就有“？”（類似植物淀粉酶制劑)的使用。到公元4世紀，葛洪著《肘后良方》中也有用海藻酒治療癭�。ǖ胤叫约谞钕倌[)的記載。孫思邈（公元581~公元682年)首先用含維生素A較豐富的羊肝治療“雀目”。我國應用生物材料作為治療藥物的最早者為神農，他開創(chuàng)了用天然產品治療疾病的先例，如羊靨（包括甲狀腺的頭部肌肉)治療甲狀腺腫，用紫河車（胎盤)作強壯劑，用蟾酥治創(chuàng)傷，用羚羊角治中風，用雞內金止遺尿及消食健胃。最值得一提的是用秋石治病。秋石是從男性尿中沉淀出的物質，這是最早從尿中分離類固醇激素的方法。其原理與近代Windaus等在本世紀30年代創(chuàng)立的方法頗為相似，而我國的方法則出自11世紀沈括所著的《沈存中良方》中�？梢娙祟愑蒙锊牧戏蛛x產品作為生理功能調節(jié)劑實為中國人所創(chuàng)始。明代李時珍《本草綱目》所載藥物1892種，除植物藥外，還有動物藥444種（其中魚類68種、獸類123種、鳥類77種、蚧類45咱、昆蟲百余種)。書中還詳述了入藥的人體代謝物、分泌物及排泄物等。
早期的生物藥多數(shù)來自動物臟器，有效成分也不明確，曾有臟器制劑之稱。到本世紀20年代，對動物臟器的有效成分逐漸有所了解。純化胰島素、甲狀腺素、各種必需氨基酸、必需脂肪酸、以及多種維生素開始用于臨床或保健。40年代~50年代相繼發(fā)現(xiàn)和提純了腎上腺皮腺皮質激素和腦垂體激素，使這類藥物的品種日益增加。50年代起開始應用發(fā)酵法生產氨基酸類藥物，60年代以來，從生物體分離、純化酶制劑的技術日趨成熟，酶類藥物很快獲得應用。尿激酶、鏈激酶、溶菌酶、天冬酰胺酶、激肽釋放酶等已成為具有獨特療效的常規(guī)藥物。近20年來，生物藥物中的生化藥物品種迅速增加。全世界已報道的生化藥物總計250種左右，其中包括單氨基酸衍生物及復合氨基酸36個品種；藥用活性多肽53個品種；藥用蛋白27個品種，酶與輔酶48個品種，核酸及其衍生物30個品種，多糖及脂類生化藥物55個品種。建國以后特別是改革、開發(fā)的20年來，我國生化藥物發(fā)展也十分迅速，品種已從70年代的100個發(fā)展至今為130個品種，其中氨基酸衍生物11種；酶與輔酶26種，核酸及其衍生物17種，多糖及脂類生化藥物35種，上述品種中載入國家標準和部頒標準的占30%。各省市的地方標準由原來的150個規(guī)格（包括片劑、膠囊、注射劑、凍干粉針等)發(fā)展到307個規(guī)格，其中酶制劑74個規(guī)格；核酸輔酶61個規(guī)格；多糖47個規(guī)格；脂類20個規(guī)格；多肽、蛋白62個規(guī)格；氨基酸41個規(guī)格；生物工程產品3個規(guī)格。目前，國外已正式生產的主要品種，我國多數(shù)已有產品或正在研制，還獨創(chuàng)了一些新品種，如天花粉蛋白、人工牛黃等。
生物制品最早的實踐應用在我國。
早在10世紀，我國民間就有種牛痘預防天花的實踐。所謂種牛痘就是用降低了毒力的天花病毒接種到人體上，引起輕型感染。1796年英國醫(yī)生琴納發(fā)明了預防天花的牛痘苗，從此用生物制品預防傳染病的方法才得到肯定。14世紀末，法國巴斯德創(chuàng)制了狂犬病疫苗。20世紀以來，隨著病毒培養(yǎng)技術的發(fā)展，疫苗種類日益增加，制造工藝日新月異。30年代中期建立了小鼠和雞胚培養(yǎng)病毒的方法，從而用小鼠腦組織或雞胚制成黃熱病、流感、乙型腦炎、森林腦炎和斑疹傷寒等疫苗。50年代，在離體細胞培養(yǎng)物中繁殖病毒的技術取得突破，從而研制成功小兒麻痹、麻疹、腮腺炎等新疫苗。80年代后期，應用基因工程技術已研制成功乙肝疫苗、狂犬疫苗、口蹄疫疫苗和AIDS病疫苗。預計基因工程疫苗的品種將會迅速增多。
生物藥物發(fā)展到今天已經經歷了三代變化
（一)生物藥物經歷的三代變化
第一代：生物藥物就是我們上面所說的從遠古到本世紀中葉的由來自生物體某些天然活性物質加工制成的制劑。由于早期的生物藥物多數(shù)來自動物臟器，有效成份也不明確，因此曾有臟器之劑稱。中國從大躍進開始，如我們早期研制成功的后葉制劑、胎盤制劑、眼制劑與骨制劑等、還有胰酶、胃酶、肝注射液和助應素注射液等都屬于這一類藥物，這些產品的有效成份雖未經分離、純化，但制造工藝簡便，確有一定療效，所以在歐亞地區(qū)，尤其是在第三世界國家（包括中國)及日本等地至今還有一些新制劑上市，如近期我們國家已批準的腦活素（腦蛋白的水解物)、復方前列腺素注射液等。
第二代：生物藥物是指利用近代生化技術從生物材料中分離、純化獲得的具有針對性治療作用的生物活性物質。到本世紀二十年代，隨著生物化學知識的更新、發(fā)展，人們對動物臟器的有效成份逐漸有所了解，純化胰島素、甲狀腺素、各種必需氨基酸、必需脂肪酸、各種維生素開始用于臨床。40~50年代相繼發(fā)現(xiàn)和提純了腎上腺皮質激素和腦垂體激素，50年代開始應用發(fā)酵法生產氨基酸藥物，60年代以來，從生物體分離、純化酶制劑的技術日趨成熟，酶類藥物很快得到應用，象尿激酶、鏈激酶、溶菌酶、天冬酰胺酶（治療白血病的特效藥)、激肽釋放酶等已成為具有獨特療效的常規(guī)藥物。從生物材料純化制造生化制品供藥用在特定時間內雖然還會有所發(fā)展，但因受資源與工業(yè)成本的限制，尤其是對那些藥理活性極強，而在體內的含量又極微量的生理活性物質，已幾乎不太可能用常規(guī)的生化操作來制取足夠量的產品以供醫(yī)療需要（例如胰島素用胰臟提取已很少)，為此，人產迅速注意和利用了生物化學與分子生物學的最新研究成果，也就是大力開展了生物技術在醫(yī)藥領域的應用與開發(fā)。從而誕生了第三代生物藥物。
第三代：生物藥物就是利用生物技術生產的天然生化物質及經過生物工程手段改造的具有比天然物質更高藥理活性的新物質。
三. 生物藥物的分類
生物藥物可以按其來源和制造方法進行分類，也可以按其化學本質、生理功能或臨床用途分類。
（一)按其來源和制造方法對生物藥物的分類
1．動物來源 許多生物藥物來源于動物臟器。近年來，盡管從植物、微生物來源的生物藥物逐年增加，但動物來源的生物藥物仍占較大比重。尤其是我國，家畜（豬、馬、牛、羊等)、家禽（雞、鴨等)和海洋生物資源豐富，具有大力開展綜合利用的條件和資源。
2．微生物來源 應用微生物發(fā)酵生產生物藥物是一個重要途徑。其優(yōu)點是：
（1)微生物及其代謝資源豐富，可開發(fā)的潛力很大。
（2)微生物易于培養(yǎng)，繁殖快，產量高，成本低，便于大規(guī)模工業(yè)生產，不受原料運輸，保存、生產季節(jié)和資源供應的影響。
（3)微生物發(fā)酵法生產生物藥物可綜合利用，從代謝物和菌絲體都可以制取許多種生物藥物。并且通過誘變育種選育良種，或用加入前體培養(yǎng)法大幅度提高產量。
（4)利用微生物體內酶的轉化作用進行生物藥物的半合成具有重要意義。許多復雜的難以實現(xiàn)的反應，利用微生物酶能專一和迅速地完成。
現(xiàn)階段利用微生物發(fā)酵法生產的生物藥物有許多種類。以氨基酸、核酸及其降解物，酶和輔酶等的生產規(guī)模較大，其次在多肽、蛋白質、糖、脂、維生素、激素及有機酸的生產上也有不少產品。
3．植物來源 我國藥用植物的資源極為豐富。過去在研究藥用植物時，往往忽視了其所含有的生化成份，常常把植物中的生物大分子物質當做雜質除去而未能利用。近幾年來，對植物中的蛋白質、多糖、脂類和核酸類等生物大分子的研究和利用已引起人們的重視，從而出現(xiàn)了許多新的生物藥物資源。
4．現(xiàn)代生物技術產品 包括利用基因工程技術生產的重組活性多肽、活性蛋白質類藥物、基因工程疫苗、單克隆抗體及多種細胞生長因子，利用轉基因動、植物生產的生物藥物及利用蛋白質工程技術改造天然蛋白質，創(chuàng)造自然界沒有的但功能上更優(yōu)良的蛋白質類生物藥物。利用現(xiàn)代生物技術生產生物藥物將是生物藥物的最重要來源。
5．化學合成 許多小分子生物藥物已能用化學合成或半合成法進行生產。如氨基酸、多肽、核酸降解物及其衍生物、維生素和某些激素。并且通過結構改造以達到高效、長效和高專一性。有些大分子生物藥物如酶也可通過化學修飾以提高其穩(wěn)定性和降低抗原性。
生物藥物按其來源不同雖可按上述分類，但許多產品是由幾種來源相結合產生的。例如基因工程產品既有動、植物、微生物和化學合成相結合的產物。某些氨基酸和維生素C也是化學合成和微生物發(fā)酵相結合的。
（二)按化學本質生理功能或臨床用途對生物藥物分類
1．生化藥物 生化藥物的有效成份和化學本質多數(shù)已比較清楚，故一般按其生理功能、化學本質和臨床用途進行分類和命名
（1)氨基酸類藥物 全世界的氨基酸總產量已逾百萬噸/年。年產值達幾十億美元。應用于醫(yī)藥、食品、飼料工業(yè)，還供合成高效無殘毒農藥及甜味劑，主要生產品種有谷氨酸、蛋氨酸，賴氨酸、冬氨酸、精氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸和色氨酸。谷氨酸產量最大，占氨基酸總產量的80%，其次為賴氨酸和蛋氨酸。
氨基酸類藥物有個別氨基酸制劑和復方氨基酸制劑兩類。前者如胱氨酸用于抗過敏、肝炎及白細胞減少癥；蛋氨酸用于防治肝炎、肝壞死、脂肪肝；精氨酸、鳥氨酸用于肝昏迷；谷氨酸用于肝昏迷、神經衰弱和癲癇。復方氨基酸制劑主要為重癥患者提供合成蛋白質的原料，以補充消化道攝取之不足。復方氨基酸制劑有3類：①水解蛋白注射液：由天然蛋白經酸解或酶解制成的復方制劑，因成分中含有小肽物質，不能長期大量應有和，以防不良反應，已逐漸為復方氨基酸注射液替代；②復方氨基酸注射液：由多種結晶氨基酸根據需要按比例配制而成，有時還添加高能物質、維生素、糖類和電解質。如由氨基酸與右旋糖酐或乙烯吡咯酮配伍而成的復方氨基酸輸注液，已成為較好的血漿代用品；③要素膳：由多種氨基酸、糖類、脂類、維生素、微量元素等各種成分組成的經口或鼻飼為病人提供營養(yǎng)的代餐制劑。
有些氨基酸的衍生物具有特殊醫(yī)療價值。如N-乙酰半胱氨酸，是全新粘液溶解劑，用于咳痰困難。L-多巴（L-二羥苯丙氨酸)是治療帕金森病的最有效藥物，S-甲基半胱氨酸能降血脂。S-氨基甲酰半胺氨酸有抗癌作用。
（2)多肽和蛋白質類藥物
活性多肽是由多種氨基酸按一定順序連接起來的多肽鏈化合物，分子量一般較小，多數(shù)無特定空間構象。最近發(fā)現(xiàn)，某些多肽也有一定構象，只是其構象的堅固性遠不如蛋白質，其特點是構象的浮動性很大，有時甚至在幾種構象中進行擺動或在發(fā)揮某種生物功能時才出現(xiàn)某種構象。多肽在生物體內濃度很低，但活性很強，在調節(jié)生理功能時起著非常重要的作用。已應用于臨床的多肽藥物達20種以上，如催產素（9肽)、加壓素（9肽)、ACTH（39肽)、胰高血糖素（29肽)、降鈣素（32肽)、松弛素（MW=5000~10000)等。
下丘腦激素是由下丘腦神經細胞分泌、釋放的釋放因子或抑制因子。它能有效地控制垂體前葉激素的合成與分泌，進而控制全身的內分泌活動。已單明結構的有促甲狀腺素釋放激素（TRH)、生長激素釋放激素（CHRH)、生長激素抑制激素（CHIH)、促性激素釋放激素（CRH)、黑素細胞刺激素釋放激素（MRH)、黑素細胞刺激素抑制激素（MIH)、催乳素釋放激素（PRH)、催乳素抑制激素（PIH)、促腎上腺皮質激素釋放激素（LRH)。
已發(fā)現(xiàn)的消化道激素有幾十種，其主要功能是促進或抑制胃酸分泌。已確定結構的有10種：胰泌素（27肽)、胃泌素（34肽、17肽、14肽)、膽囊收縮素（39肽、33肽)、抑胃肽（43肽)、胃動肽（22肽)、血管活性肽（28肽)、胰多肽（16肽)、P物質（11肽)、神經降壓肽（13肽)、蛙皮肽（14肽、10肽)。
舒緩肽是由激肽釋放酶作用于激肽原而產生的一類具有舒張血管、降低血壓和收縮平滑肌作用的多肽。其還與炎癥和疼痛有關。血管緊張肽主要有3種：血管緊張肽Ⅰ（10肽)、Ⅱ（8肽)及Ⅲ（7肽)，具有收縮血管，升高血壓作用，用于急性低血壓或休克搶救。
抑肽酶為廣譜蛋白酶抑制劑，是治療急性胰腺炎的有效藥物。腦啡肽、內啡肽、睡眠肽、記憶肽有鎮(zhèn)痛、催眠和增強記憶的功能。松果肽（3肽)有抑制促性腺激素的作用，用于性早熟。
新的多肽類藥物主要有胸腺素（肽)，抗菌肽，新生血管抑制在子。胸腺素（肽)是胸腺中存在的具有免疫促進作用的物質，已在臨床中廣泛應用。另外，胸腺免疫抑制提取物質（TISE)，主要由多肽和核酸組成，高活性組分的分子量為10000D，可用于治療過敏性哮喘、炎風濕性關節(jié)炎、腎病綜合癥及牛皮癬等。從家蠶腎中提取得到的抗菌肽，由35個氨基酸殘基組成，具有廣譜抗菌、抗病毒及殺傷某些腫瘤細胞的能力，對正常細胞無細胞毒作用。從鯊魚軟骨中分離、純化得到的新生血管抑制因子（SCDI)具有抑制血管內皮細胞和腫瘤細胞活性，提高機體免疫功能的作用。
蛋白質類藥物有單純蛋白質與結合蛋白質類（包括糖蛋白、膽蛋白、色蛋白等)。單純蛋白質類藥物有人白蛋白、丙種球蛋白、血纖維蛋白、抗血友病球蛋白、魚精蛋白、胰島素、生長素、催乳素、明膠等。胃膜素、促黃體激素、促卵泡激素、促甲狀腺激素、人絨毛膜促性腺激素、干擾素等均為糖蛋白。
特異免疫球蛋白制劑的發(fā)展十分引人注目，如丙種球蛋白A、丙種球蛋白M、抗淋巴細胞球蛋白、人抗RHO（D)球蛋白，以及從人血中分離純化的對麻疹、水痘、破傷風、百日咳、帶狀皰疹、腮腺炎，HAA等病毒有強烈抵抗作用的特異免疫球蛋白制劑。
植物凝集素屬于糖蛋白類，是一類非特異免疫刺激素，如PHA和ConA.天花粉蛋白是我國獨創(chuàng)的中期引產藥，也用于治療絨膜上皮癌，其他藥用植物蛋白還有蓖麻毒蛋白、相思豆毒蛋白等。
（3)酶與輔酶類藥物
酶制劑也廣泛用于疾病的診斷和治療。在制藥工業(yè)、輕工食品和農業(yè)方面酶制劑的使用種類和數(shù)量也十分可觀。酶類藥物有下列幾類：
1)助消化酶類 如胃蛋白酶、胰酶、凝乳酶、纖維素酶和麥芽淀汾酶等。
2)消炎酶類 如溶菌酶（主要用于五官科)、胰蛋白酶、糜蛋白酶、胰DNA酶、菠蘿蛋白酶、無花果蛋白酶等，用于消炎、消腫、清瘡、排膿和促進傷口愈合。膠原蛋白酶用于治療褥瘡和潰瘍，木瓜凝乳蛋白酶用于治療椎間盤突出癥。胰蛋白酶還用于治療毒蛇咬傷。
3)心血管疾病治療酶 彈性蛋白酶能降低血脂，用于防治動脈粥樣硬化。激肽釋放酶有擴張血管、降低血壓作用。某些酶制劑對溶解血栓有獨特特效果，如尿激酶、鏈激酶、纖溶酶及蛇毒溶栓酶。凝血酶可用于止血。
4)抗腫瘤酶類 L-門冬酰胺酶用于治療淋巴肉瘤和白血病、谷氨酰胺酶、蛋白氨酸酶、組氨酸酶、酪氨酸氧化酶也有不同程度的抗癌作用。
5)其它酶類 超氧化物歧化酶（SOD)用于治療類風濕性關節(jié)炎和放射病。PEG-腺苷脫氨酶（PEG-AdenaseBovine)用于治療嚴重的聯(lián)合免疫缺陷癥。DNA酶和RNA酶可降低痰液粘度，用于治療慢性氣管炎。細胞色素C用于組織缺氧急救，透明質酸酶用于藥物擴散劑。青霉素酶可治療青霉素過敏。
6)輔酶類藥物 輔酶或輔基在酶促反應中起著遞氫，遞電子或基團轉移作用，對酶的催化作用的化學反應方式起著關鍵性決定作用。多種酶的輔酶或輔基成分具有醫(yī)療價值。如輔酶Ⅰ（NAD)、輔酶Ⅱ（NADP)、黃素單核苷酸（FMN)、黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD)輔酶ATP。細胞色素C。胰島素等組成復方制劑以增強療效。
（4)核酸及其降解物和衍生物
1)核酸類 從豬、牛提取的RNA制品對治療慢性肝炎，肝硬化和改善肝癌癥狀有一定療效。免疫RNA（iRNA)是一種高度特異性的免疫觸發(fā)劑，存在于免疫動物的淋巴細胞和巨噬細胞中，如把人腫瘤細胞免疫于動物，再從動物的淋巴細胞中提取iRNA，可用于腫瘤的免疫治療。從小牛胸腺或魚精中提取的DNA制劑用于治療精神遲緩、虛弱和抗輻射。
2)多聚核苷酸 多聚胞苷酸、多聚次黃苷酸、雙鏈聚肌胞（ploy I:C)，聚肌苷酸及巰基聚胞苷酸是干擾素誘導劑，具有刺激吞噬作用，調整免疫功能的作用，用于抗病毒、抗腫瘤。
3)核苷、核苷酸及其衍生物 較為重要的核苷酸類藥物有混合核苷酸、混合脫氧核苷酸注射液、ATP、CTP、cAMP、CDP-膽堿、GMP、IMP、AMP和肌苷等。
經人工化學修飾的核苷酸、核苷或其堿基衍生物是有效的核酸抗代謝物，常用于治療腫瘤和病毒感染。用于腫瘤治療的有6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶、2-脫氧核苷、阿糖胞苷等，用于抗病毒的有阿糖腺苷、2-氟、5-碘阿糖胞苷、環(huán)胞苷、5-氟環(huán)胞苷、5-碘苷和無環(huán)鳥苷等。
（5)多糖類藥物 多糖類藥物的來源有動物、植物、微生物和海洋生物，它們在抗凝血、降血脂、抗病毒、抗腫瘤，增強免疫功能和抗衰老方面具有較強的藥理作用。
肝素有很強的抗凝血作用。低分子肝素（LMWH)是肝素家族的新發(fā)展，其抗血栓和低出血性傾向優(yōu)于肝素，而抗凝血作用優(yōu)于肝素。透明質酸的鹽類用于眼外科手術具有優(yōu)良的耐受性。透明質酸鈉鹽還可用于骨關節(jié)炎的治療。胎盤脂多糖是一種促β-淋巴細胞分裂劑，能增強免疫力。取自海洋生物的刺參多糖有抗腫瘤、抗病毒和促進細胞的吞噬作用。殼多糖（幾丁質)及其降解產物脫乙酰甲殼素、D-氨基萄萄糖等具有提高機體的非特異性免疫功能、抗腫瘤作用及治療胃潰瘍和抗凝血作用等，并能制成人造皮膚、手述縫合線、止血紗布、海綿等生物材料，并可作為緩釋藥物的輔料。來源于許多真菌的多糖也具有抗腫瘤、增強免疫功能和抗輻射作用，有的還有升白和抗炎作用。常見的產品有銀耳多糖、香菇多糖、蘑菇多糖、靈芝多糖、人參多糖和黃芪多糖等。
（6)脂類藥物
脂類藥物包括許多非水溶性的、能溶于有機溶劑的小分子生理活性物質，主要有：
1) 磷脂類 腦磷脂、卵磷脂多用于肝病、冠心病和神經衰弱癥。
2)多價不飽和脂肪酸和前列腺素 亞油酸、亞麻酸，花生四烯酸和五、六烯酸等必需脂肪酸常有降血脂、降血壓、抗脂肪肝作用，用于冠心病的防治。前列腺素是一大類含五元素的不飽和脂肪酸，重要的天然前列腺素有PGE1、PGE2、PGF2α和PGI2、PGE1、PGE2和PGF2α已成功地用于催產和中期引產。PGI2有希望用于抗血栓和防止動脈粥樣硬化。
必需脂肪酸類主要有亞油酸、γ-亞麻酸、α-亞麻酸，二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸等。它們除了對心血管系統(tǒng)的作用外，對免疫系統(tǒng)、炎癥反應、神經系統(tǒng)和腫瘤防治等都有密切關系。必需脂肪酸已成為保健和藥物治療的熱點。
3)膽酸類 去氧膽酸可治膽囊炎、豬去氧膽酸用于高血脂癥、鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸是良好的膽石溶解藥。
4)固醇類 主要有膽固醇、麥角固醇和β-谷固醇。膽固醇是人工牛黃的主要原料之一，還有護發(fā)作用，β-谷固醇有降低血膽固醇的作用。
5)卟啉類 血紅素是食品添加劑的著色劑，膽紅素是人工牛黃的重要成分（人工牛黃是由膽固醇、膽紅素、膽酸和一些無機鹽、淀粉混合而成的復方制劑，具有清熱、解毒、抗驚厥、祛痰、抗菌作用)。原卟啉、血卟啉用于治療肝炎，還用作為腫瘤的診斷和治療。
（7)細胞生長因子與組織制劑
細胞生長因子是體內對動物細胞的生長有調節(jié)作用，并在靶細胞上具有特異受體的一類物質。它們不是細胞生長的營養(yǎng)成分。已發(fā)現(xiàn)的細胞生長因子均為多肽或蛋白質。如神經生長因子（NGF)、表皮生長因子（EGF)、成纖維細胞生長因子（PGF)、血小板衍生的生長因子（PDGF)、集落細胞刺激因子（CSF)、紅細胞生成素（EPO)以及淋巴細胞生長因子：白介素-1（IL-1)、白介素-2（IL-2)、白介素-3（IL-3)等。
（二)生物制品
生物制品有預防用制品、治療用制品和診斷用制品。按制造的原材料不同，預防用制品可分為菌苗（如卡介苗、霍亂菌苗、百日咳菌苗、鼠疫菌苗等)、疫苗（如乙肝疫苗、流感疫苗、乙型腦炎疫苗、狂犬疫苗、痘苗、斑疹傷寒疫苗等)及類毒素（如白喉類毒素、破傷風類毒素)。治療用制品有特異性治療用品與非特異性治療用品，前者如狂犬病免疫球蛋白，后者如白蛋白。診斷用制品主要指免疫診斷用品，如結核菌素、錫克試驗毒素及多種診斷用單克隆抗體等。
隨著生物科學的迅速發(fā)展，生物制品在品種上從原來的疫苗發(fā)展到菌苗和類毒素等，在性質上從減毒活苗發(fā)展到滅活疫苗和死菌苗，并由自動免疫制劑發(fā)展到抗毒素等被動免疫制劑，在用途上從預防制劑發(fā)展到治療和診斷制劑。由于基因工程的發(fā)展，生物制品也不再只限于來自天然材料加工而成的產品，尚可來自人工合成的化合物。應用范圍也不局限于傳染病等，例如對腫瘤的診斷與治療等也有不少新品種的誕生與應用。
菌疫苗的發(fā)展主要針對目前困擾著人們的許多舊的和新的疾病的診斷與治療，如：甲肝疫苗、乙肝疫苗、出血熱、白血病、獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS病)和多種惡性腫瘤的診斷與治療。AIDS病診斷試劑已在臨床上試用，甲肝疫苗、乙肝疫苗也已廣泛應用，避孕疫苗、瘧疾病疫苗正在加速研制。多價菌苗是用人工合成法將單價菌苗純化后、用化學方法相互聯(lián)接起來生成具有復合免疫功能的一類新制品。例如對多型腦炎球菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌、百日咳桿菌、綠膿桿菌、結核桿菌和傷寒桿菌等細菌菌苗進行純化和偶聯(lián)研究都正在積極進行。
血液制品的研究著重于靜脈注射丙種球蛋白的制備；特異性免疫球蛋白的制備；血液中各種未被充分利用的成分如紅細胞、白細胞和血小板等的分離和利用；血漿蛋白分離工藝的革新；測定人血中多種蛋白成分的分析試劑。
診斷試劑是生物制品開發(fā)中最活躍的領域，許多疾病的診斷、病原體的鑒別、機體中各種代謝的分析都需要研究各種診斷測試試劑。在這個領域中方法學的發(fā)展將會導致產生更多的高效、特異優(yōu)良試劑，各種單克隆抗體診斷試劑的大量上市，正促使診斷試劑朝著更方便使用、更準確可靠、更加標準化的方向發(fā)展。臨床檢驗工作將在一定程度上從醫(yī)院進入家庭，使人類更及時地控制病情，更快地得到正確治療，更早地恢復健康。
（三)生物醫(yī)藥相關產品
四.生物藥物的臨床用途
生物藥物廣泛用作醫(yī)療用品，特別在傳染病的預防和某些疑難病的診斷和治療上起著其它藥物所不能替代的獨特作用。隨著預防醫(yī)學和保健醫(yī)學的發(fā)展，生物藥物正日益滲入到人民生活的各個領域，大大擴大了其應用范圍。
（一)作為治療藥物
對許多常見病和多發(fā)病，生物藥物都有較好的療效。對目前危害人類健康最嚴重的一些疾病如腫瘤、糖尿病、心血管疾病、乙型肝炎、內分泌障礙、免疫性疾病，遺傳病和延緩機體衰老等生物藥物將發(fā)揮更好的治療作用。按其藥理作用主要有以下幾大類：
（1)內分泌障礙治療劑：如胰島素、生長素、甲狀腺素、胰高血糖素等。
（2)維生素類藥物：主要起著營養(yǎng)作用，用于維生素缺乏癥。某些維生素，大劑量使用時有一定治療和預防癌癥、感冒和骨病的作用。如維生素C、維生素D3、維生素B12、維生素B14等。
（3)中樞神經系統(tǒng)藥物：如L-多巴（治神經震顫、)、人工牛黃（鎮(zhèn)靜抗驚厥)、腦啡肽（鎮(zhèn)痛)。
（4)血液和造血系統(tǒng)藥物：常見的有抗貧血藥（血紅素)、抗凝藥（肝素)、纖溶劑-抗血栓藥（尿激酶，組織纖溶酶原激活劑，蛇毒溶栓酶、止血藥（凝血酶)、血容量擴充劑（右旋糖酐)、凝血因子制劑（凝血因子Ⅷ和Ⅸ)。
（5)呼吸系統(tǒng)藥物：有平喘藥（前列腺素、腎上腺素)、祛痰劑（乙酰半胱氨酸)、鎮(zhèn)咳藥（蛇膽、雞膽)。慢性氣管炎治療劑（核酪注射劑)。
（6)心血管系統(tǒng)藥物：有抗高血壓藥（甲巰丙脯酸、激肽釋放酶)、降血脂藥（彈性蛋白酶、豬去氧膽酸)、冠心病防治藥物（硫酸軟骨素A、類肝素，冠心舒)。
（7)消化系統(tǒng)藥物：常見的有助消化藥（胰酶、胃蛋白酶)、潰瘍治療劑（胃膜素、維生素U)、止瀉藥（鞣酸蛋白)。
（8)抗病毒藥物：主要有幾種作用類型：①抑制病毒核酸的合成，如碘苷、三氟碘苷；②抑制病毒合成酶，如阿糖腺苷，無環(huán)鳥苷；③調節(jié)免疫功能，如異丙肌苷，干擾素。
（9)抗腫瘤藥物：主要有核酸類抗代謝物（阿糖胞苷，6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶)，抗癌天然藥物大分子（天冬酰胺酶、香菇多糖PSK)，提高免疫力抗癌劑（白介素-2，干擾素，集落細胞刺激因子)。
（10)抗輻射藥物：如超氧化物歧化酶（SOD)，2-巰基丙酰甘氨酸（MPG)。
（11)計劃生育用藥：有口服避孕藥（復方炔諾酮)和早中期引產藥（前列腺素及
其類似物，PGE2、PGF2α、15-甲基PGF2α、16，16-二甲基PGF2α)。
（12)生物制品類治療藥：如各種人血免疫球蛋白（破傷風免疫球蛋白、乙型肝炎
免疫球蛋白)、抗毒素（精制白喉抗毒素)和抗血清（蛇毒抗血清)。
（二)作為預防藥物
以預防為主的方針是我國醫(yī)療衛(wèi)生工作的一項重要戰(zhàn)略。許多疾病，尤其是傳染�。ㄈ缂毦院筒《拘詡魅静�)的預防比治療更為重要。通過預防。許多傳染病得以控制，直到根絕，如我國已消滅的天花、鼠疫就是廣泛開展預防接種痘苗、鼠疫菌苗所取得的重大成果。
常見的預防藥物有菌苗、疫苗、類毒素及冠心病防治藥物（如：改構肝素及多種不飽和脂肪酸)。菌苗有活菌苗，死菌苗及純化或組分菌苗�；罹缛�布氏桿菌病、鼠疫、土拉、炭疽和卡介苗等。純化或組分菌苗，如流行性腦膜炎、多糖菌苗，死菌苗如霍亂、傷寒、百日咳、鉤端螺旋體菌苗等。疫苗也有滅活疫苗（死疫苗)和減毒疫苗（活疫苗)二類。死疫苗如乙型腦炎、森林腦炎、狂犬病和斑疹傷寒疫苗，活疫苗如麻疹、脊髓灰質炎、腮腺炎、流感、黃熱病疫苗等。類毒素是細菌繁殖過程中產生的致病毒素，經甲醛處理使失去致病作用，但保持原有的免疫原性的性毒素，如破傷風類毒素和白喉類毒素。
（三)作為診斷藥物
生物藥物用作診斷試劑是其最突出又獨特的另一臨床用途，絕大部分臨床診斷試劑都來自生物藥物。診斷用有體內（注射)和體外（試管)二大使用途徑。診斷用品發(fā)展迅速，品種繁多；數(shù)可近千，劑型也不斷改進，正朝著特異、敏感、快速、簡便方向發(fā)展。
（1)免疫診斷試劑 利用高度特異性和敏感性的抗原抗體反應，檢測樣品中有無相應的抗原或抗體，可為臨床提供疾病診斷依據，主要有診斷血清。常見診斷抗原有：①細菌類，如傷寒、副傷寒菌、布氏菌、結核菌素等；②病毒素，如乙肝表面抗原血凝制劑、乙腦和森腦抗原、麻疹血凝素；③毒素類，如鏈球菌溶血素O、錫克及狄克診斷液等。診斷血清包括：①細菌類（如痢疾菌分型血清)；②病毒類（如流感腸道病毒診斷血清；③腫瘤類（如甲胎蛋白診斷血清)；④抗毒素類（如霍亂CT)；⑤激素類（如絨毛膜促性腺激素HCG)；⑥血型及人類白細胞抗原診斷血清（包括抗人五類Ig和K，λ輕鏈的診斷血清)；⑦其它類，如轉鐵蛋白診斷血清。
（2)酶診斷試劑 利用酶反應的專一性和快速靈敏的特點，定量測定體液內的某一成分變化作為病情診斷的參考。商品化的酶診斷試劑盒是一種或幾種酶及其輔酶組成的一個多酶反應系統(tǒng)，通過酶促反應的偶聯(lián)，以最終反應產物作為檢測指標。經常用于酶診斷試劑的酶有氧化酶、脫氫酶、激酶和水解酶等。已普遍使用的常規(guī)檢測項目有血清膽固醇、甘油三酯、葡萄糖、血氨、ATP、尿素、乙醇及血清SGPT（谷丙轉氨酶)和SGOT（谷草轉氨酶)等。目前已有40余種酶診斷試劑盒供臨床應用，如HCG診斷盒，艾滋病診斷盒。
（3)器官功能診斷藥物 利用某些藥物對器官功能的刺激作用、排泄速度或味覺等以檢查器官的功能損害程度。如磷酸組織胺，促甲狀腺素釋放激素，促性腺素釋放激素，胰功肽（BT-PABA)，甘露醇等。
（4)放射性核素診斷藥物 放射性核素診斷藥物有聚集于不同組織或器官的特性，故進入體內后，可檢測其在體內的吸收、分布、轉運，利用及排泄等情況，從而顯出器官功能及形態(tài)，以供疾病的診斷。如131碘化血清白蛋白用于測定心臟放射圖及心輸出量，腦掃描；氰57鈷素用于診斷惡性貧血；檸檬酸59鐵用于診斷缺鐵性貧血；75硒-蛋氨酸用于胰臟掃描和淋巴瘤、淋巴網狀細胞瘤和甲狀旁腺組織瘤的診斷。
（5)診斷用單克隆抗體（McAb) McAb的特點之一是專一性，一個B細胞所產生的抗體只針對抗原分子上的一個特異抗原決簇。應用McAb診斷血清能專一檢測病毒、細菌、寄生蟲或細胞之分子量很小的一個抗原分子片段，因此測定時可以避免交叉反應。McAb診斷試劑已廣泛測定體內激素的含量（如HCG，催乳素，前列腺素)，診斷T淋巴細胞亞群和B淋巴細胞亞群用檢測腫瘤相關抗原。McAb對病毒性傳染原的分型分析，有時是唯一的診斷工具，如脊髓灰質炎有毒株或無毒株的鑒別，登革熱不同型的區(qū)分，腎病綜合征的診斷等。
（四)用作其它生物醫(yī)藥用品
生物藥物應用的另一個重要發(fā)展趨勢就是滲入到生化試制、生物醫(yī)學材料，營養(yǎng)、食品及日用化工，保健品和化妝品等各個領域。
（1)生化試劑 生化試劑品種繁多，舉不勝舉，如細胞培養(yǎng)劑、細菌培養(yǎng)劑，電泳與層析配套試劑，DNA重組用的一系列工具酶、植物血凝素，同位素標記試劑和各種抗血清與免疫試劑等。
（2)生物醫(yī)學材料 主要是用于器官的修復、移植或外科手術矯形及創(chuàng)傷治療等的一些生物材料。如止血海棉，人造皮，牛、豬心臟瓣膜，人工腎臟，人工胰臟等。
（3)營養(yǎng)保健品及美容化妝品 這類藥物已滲入至廣大人民的日常生活中，前景可觀。如各種軟飲料及食品添加劑的營養(yǎng)成分，包括多種氨基酸，維生素，甜味劑，天然色素，以及各種有機酸，如蘋果酸、檸檬酸、乳酸等。另外眾多的酶制劑（如SOD)，生長因子（如EGF、FGF)、多糖類（肝素、脂多糖)、脂類（膽固醇、不飽脂肪酸)和多種維生素均已廣泛用于制造化妝品類。
五. 生物藥物研究、發(fā)展趨勢
生物藥物的研究現(xiàn)狀：
目前生化藥物的研究，主要是利用先進的生化分離，純化技術或現(xiàn)代生物技術開發(fā)新的生化藥物，或對已有的品種進行深加工、劑型改進及新用途研究。近期生化藥物的熱點研究品種主要包括：
1．多肽與蛋白質類藥物：主要有胸腺素（肽)、抗菌肽、腦活素、新生血管抑制因子、促肝細胞生長素、胰島素制劑、HCG、豬鞏膜膠原等。
2．酶類藥物：主要有人凝血酶、尖吻腹蛇降纖酶、纖溶酶、SOD及其化學修飾物，尿激酶，α-淀粉酶等。
3．多糖類藥物：主要有肝素和低分子量肝素，類肝素，甲殼素和殼聚糖，透明質酸及其制劑，甘糖酯，螺旋藻多糖，箬葉多糖，海洋真菌多糖，羊棲菜多糖等。
4．脂質類藥物：主要有魚油多不飽和脂肪酸、�；撬�、人工牛黃、前列腺素、γ-亞麻酸、α-亞麻木到、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸，輔酶Q10及其新用途等。
生物藥物的發(fā)展趨勢：
（一)資源的綜合利用與擴大開發(fā)
開展綜合利用，由同一資源生產多種有效成分，達到一物多用，充分、合理地利用生物資源，不僅可以降低成本，而且可以減少三廢，提高藥品純度，減少副作用。如（1)臟器綜合利用 動物臟器如胰臟、心臟、肝臟、大腦、垂體等都含多種激素、酶類、多糖、脂類等生物活性物質。應用現(xiàn)代生化技術中以由同一臟器生產若干產品。例如用心臟可以生產細胞色素C、輔酶Q10；利用肝臟可以生產RNA、SOD等；利用胰臟可以生產胰島素、胰高血糖素、胰解痙多肽、胰蛋白酶、胰淀粉酶、彈性蛋白酶和激肽釋放酶等，同時又可提取花四烯酸、飽和脂肪酸等脂類及各種氨基酸等。（2)血液綜合利用 人血含有性質和功能不同的多種成分。大多數(shù)病人只需要一種成分，很少需要多種成分。因此最好的辦法是分離出各種成分，分別對癥使用，既可提高療效減少副作用，又可充分利用寶貴血源。血制劑按理化性狀可分為細胞成分（有形成分)和血漿蛋白成分。前者包括紅細胞、白細胞和血小板，后者包括白蛋白、免疫球蛋白、各種凝血因子、纖維蛋白酶原和其他蛋白制劑。動物血也有極大綜合利用價值。紅血球可以制備血紅素、原卟啉、超氧化物歧化酶，血漿可以制備免疫球蛋白、凝血因子、胞漿素及水解制備混合氨基酸或進一步分離各種氨基酸。（3)人尿綜合利用 人尿是來源豐富的寶貴生物資源。由人尿制取的藥物與人體成分同源，不存在異種蛋白抗原性問題。不同生理時期的尿液，所含活性成分有較大不同。如妊娠婦女與絕經期婦女尿液可分別制備HCG和HMG，健康男性尿液可以制備尿激酶、激肽釋放酶、尿抑胃素、蛋白酶抑制劑、睡眠因子、CSF及EGF、TPO等。（4)新資源的開發(fā)利用 近幾年，新資源的開發(fā)利用不斷擴大，促使新藥研究向縱深發(fā)展。其中海洋、湖沼生物、昆蟲、毒蛇類和低等生物（如藻類)的開發(fā)、研究最引人注目。海洋生物含有抗病毒、抗細菌、抗真菌、抗腫瘤、抗寄生蟲、抗凝及對心血管、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和神經系統(tǒng)有生理作用的物質，這些物質可作為藥物原形或直接開發(fā)為藥物。例如褐藻酸鈉（PFS)是一種水溶性雜聚多糖，具有抗凝血、降血脂、解毒、防血栓形成和改善微循環(huán)等作用，已開發(fā)為藥物；以甲殼素的幾種水解產物，選取四種氨基酸（L-脯氨酸、L-亮氨酸、L-纈氨酸、L-苯丙氨酸)以及苯甲酸和乙酰水楊酸作為底物，合成了六個具有較強藥效作用的化合物；從紫菜中分離的紫菜多糖，具有提高機體免疫功能，抗腫瘤、抗突變、抗肝炎等作用。從毛蚶等貝類中分離的有效成份，具有補血、降血糖等功能。此外，海蛇多肽可作為神經系統(tǒng)治療藥；從海帶中提取甘露醇合成甘露醇煙酸酯，用于防治冠心�。�鯊魚油含有環(huán)氧角鯊烯；2，3-醇角鯊烯可作為抗癌劑；從蛙皮中提取抗菌多肽等。
已發(fā)現(xiàn)的30000多種海洋生化物質，主要是有抗癌、抗菌、抗病毒、抗艾滋病、降壓、防治冠心病、免疫調節(jié)與抗衰老等作用。FDA已批準抗腫瘤藥物海鞘藻、MLD（Manoaliede)進入臨床試驗研究。從天然產物中尋找具有特殊活性的微量多肽蛋白作為發(fā)現(xiàn)新藥物的先導物方興未艾，如水蛭素、蜂毒多肽、蜱抗凝肽和犬釣蟲抗凝肽ACAP等均為新型溶栓藥物的研究熱點。
（二)利用現(xiàn)代生物技術大力發(fā)展生物藥物
（1)應用現(xiàn)代生物技術主要研究開發(fā)：①生理活性物質，②干擾素，③抗體，④疫苗，⑤抗生素，⑥維生素，⑦醫(yī)療診斷制品，⑧其它藥品。從事研究的技術領域有發(fā)酵技術，基因重組技術，蛋白質工程技術，細胞融合技術，動植物細胞大量培養(yǎng)技術，生物反應器與生化工程設備技術。
（2)重點研究方向是：①應用DNA重組技術，細胞工程技術和酶工程技術研究開發(fā)治療心血管疾病、糖尿病、肝炎、腫瘤、抗感染及抗衰老和計劃生育方面的新型藥物。②應用現(xiàn)代生物技術改造傳統(tǒng)制藥工業(yè)。
（3)目前，生物技術醫(yī)藥立品結構主要包括：①生理活性多肽和蛋白質類藥物主要產品有人干擾素（α、β、γ)、人胰島素、人生長素、動物生長素、松馳素、組織纖溶酶原激活劑（tPA)、白介素-1，白介素-2、白介素-3，腫瘤壞死因子（TNF)、促紅細胞生成素（EPO)、集落細胞刺激因子（CSF)、血小板因子、尿激酶等；②疫苗 方要產品有乙肝疫苗、瘧疾疫苗、傷寒及霍亂疫苗、出血熱疫苗、艾滋病疫苗、避孕疫苗、家畜腹瀉疫苗；③單克隆抗體（McAb)及診斷試劑 如前列腺磷酸酶、T細胞及其亞群、狂犬病毒、T4、IgE風疹病毒、沙眼衣原體、HCG-β鏈、胰島素及抗肝癌、胃癌、肺癌、白血病等的單克隆抗體及其診斷試劑；④酶診斷試劑 如腎病，肝炎，胰腺炎，糖尿病，痛風，心血管疾病，腫瘤等各種酶診斷試劑；⑤導向藥物 如抗腫瘤藥物與單克隆抗體的偶合物，免疫毒素，同位素標記物與單克隆抗體的偶合物；⑥抗生素 主要有β-內酰胺類抗生素及應用DNA重組技術和酶工程技術生產6-APA和7-ADCA及半合成抗生素。棒酸（β-內酰胺酶抑制劑)也是重點發(fā)展產品之一。
（三)從天然存在的生理活性物質中尋找新的生物藥物
已發(fā)現(xiàn)的作為藥用的生理活性物質僅是機體內存在的活性物質的一小部分，許多新的活性物質正待人們去開發(fā)，所以進一步研究尚未發(fā)現(xiàn)的新物質和過去不認識的生理作用是尋找新藥的另一個重要方向。如從大腦、小腦發(fā)現(xiàn)了對記憶、睡眠、控制生育和內分泌等有影響的物質；從動物與人體的呼吸系統(tǒng)內發(fā)現(xiàn)多種神經肽，表明呼吸功能除受腎上腺素能神經和膽堿能神經的調節(jié)外，還受非腎上腺素能和非膽堿能神經的調節(jié)，此類神經調節(jié)系統(tǒng)的遞質主要是神經肽、結果從心房中分離到心鈉素，從大腦中分離到腦鈉素，它具有強大的利尿、利鈉、降壓和調節(jié)心律作用，為尋找心血管系統(tǒng)藥開辟了新領域；各類細胞生長調節(jié)因子的發(fā)現(xiàn)，使免疫調節(jié)劑大量出現(xiàn)；還相繼發(fā)現(xiàn)了許多新的活性多肽、活性多糖和許多不飽和脂肪酸及一些已知成分具有的新的藥理作用，如加壓素有恢復記憶力的作用，催產素有增強性欲的作用，因此因內外新藥的研究又趨向于從天然產物中尋找。
醫(yī)學招聘網隨著對疾病的病因、發(fā)病機制、病理過程和藥物作用機制的進一步了解，人們更加重視對天然生理調節(jié)因素的研究，如維持正常血壓和肌肉緊張度，修復胃部損傷，調節(jié)神經獲得進一步闡明，勢必會導致又一代新藥的產生。
（四)利用化學合成和蛋白質工程技術創(chuàng)制新的生物藥物
眾多的天然產物除可直接開發(fā)成為有效的生物藥物外，尚可以由天然活性物質的深入發(fā)現(xiàn)找到結構新穎的先導化合物，設計合成新的化學實體�；蛲ㄟ^組合化學技術合成大量的結構相關物質，建立有序變化的化合物庫供藥物篩選與藥效關系研究。如根據腦啡肽結構，將除去半胱氨酸以外的19種氨基酸任意組合成6肽庫，合成了總肽數(shù)達52128400種，從中篩選鴉片拮抗劑，得到3種強活性多肽。
許多結構較為簡單或分子量不大的天然活性物質可以通過化學合成生產或結構改造形成新化合物。如前列腺素PGE2或PGF2α在其15位甲基化既可提高其穩(wěn)定性許多倍；一些活性多肽的某一氨基酸殘基組成當從L-型改為D-型后就可以成為有效的口服藥物。
蛋白質工程是“從頭設計”以獲得人工蛋白質的新技術。它包括蛋白質的結構與功能的研究結果，通過修飾或改造編碼目的蛋白的DNA序列，與基因克隆技術相結合，從而獲得自然界不存 的新型蛋白質分子。目前國際上已研制成功并投放市場的蛋白質工程產品有抗氧化、耐熱的蛋白酶突變體，白細胞介素-2突變體和β-干擾素突變體。近十年來我國已掌握了有關蛋白質工程的全套技術，對胰島素、尿激酶、凝乳酶、葡萄糖異構化酶、蛋白酶抑制劑、天花粉蛋白、胰蛋白酶、枯草桿菌蛋白酶及抗體酶的結構與功能及多種突變體、嵌合體、結合體進行了研究。
（五)利用中西醫(yī)結合技術創(chuàng)制新的生物藥物
“中國中藥是一個偉大的寶庫”，我國在發(fā)掘中醫(yī)中藥，創(chuàng)制具有我國特點的生物藥物方面已取得可喜成果，如人工牛黃，天花粉蛋白，骨寧注射液，復方干擾素，藥用菌和食用菌及植物多糖等都是應用生物化學等方法整理和發(fā)掘祖國醫(yī)藥遺產及民間驗方開發(fā)研制成功的。祖國醫(yī)藥學是幾午年來我國人民與疾病作斗爭的成果，具有豐富的實踐經驗，結合現(xiàn)代生物科學，一定可以創(chuàng)制一批具有中西結合特色的新型藥物，如應用分子工程技術將抗體和毒素（如天花粉蛋白，蓖麻毒蛋白，相思豆蛋白等)相偶聯(lián)，所構成的導向藥物（免疫毒素)是一類很有希望的抗癌藥物，已開始在骨髓移植上做臨床試驗。
第二節(jié) 基因工程藥物
一、基因工程藥物的概念
基因工程藥物（或稱生物技術藥物，Biotech Drugs)是指利用重組DNA技術生產的多肽、蛋白質、酶、激素、疫苗、單克隆抗體和細胞生長因子等。第一基因工程藥物是針對因缺乏天然內源性蛋白所引起的一些疾病，應用基因工程技術去擴大這類多肽，蛋白質的產量，主要以蛋白質激素類為代表的人胰蛋素，胰高血糖素，人生長激素，降鈣素，促生長素，促紅細胞生成素等，以替代或補充體內對這類活性多肽、蛋白質的需要。第二代基因工程藥物是根據內源性多肽、蛋白質的生理活性，應用基因工程技術大量生產這些極為稀有物質，主要是以細胞調節(jié)因子為代表的如G-CSF，GM-CSF，α-IFN，γ-IFN和tPA等，將其以超常劑量供給人體，以激發(fā)它們的天然活性作為其治療疾病的藥理基礎。
二、基因工程藥物的重要品種
目前，世界上正式投放市場的基因工程藥物有40多個，廣泛用于治療癌癥、多發(fā)性硬化癥、貧血、發(fā)育不良、糖尿病、肝炎、心力衰竭、血友病、韋性纖維變性及一些罕見的遺傳性疾病，另有400多個品種進入臨床試驗階段或待批階段。
截止到1999年底，我國已批準上市的基因工程藥物和疫苗產品共計15種，它們是：重組人干擾素a1b、重組BFGF（外用)、重組人表皮因子（外用)、重組人干擾素α2a、重組人干擾素α2b、重組人干擾素γ、重組人白細胞介素-2、重組人G-CSF、重組人紅細胞生成素、重組鏈激素、重組人胰島素、重組人生長激素、重組乙肝疫苗、痢疾菌苗。另有多個品種如新型白介素-2、白介素-6、腫瘤壞死因子(TNF)等，進入臨床試驗階段�，F(xiàn)就主要品種介紹如下：
（一) 重組乙肝疫苗
1.重組乙肝表面抗原疫苗（酵母)簡稱重組酵母乙肝疫苗[recombinant HB-sAg vaccine(yeast)]系由重組酵母合成的乙肝表面抗原經純化、滅活及吸附后制成。HBsAG的基本結構是P24多肽鏈，它是由226個氨基酸組成。以溴化氰裂解可產生5個肽段。其中80個氨基酸序列和位點已確認，與DNA序列編碼的氨基酸相符合。本品電泳結果只有在分子量20-25kD之間一條主帶，這條主帶有HBsAg特異性，且未糖基化，不存在HBsAg中P27糖基化帶。重組酵母乙肝疫苗可用于預防所有亞型的乙肝病毒感染，它與血源性乙肝疫苗具有同樣的效力和保護結果，但不含任何人血清成分，故更安全，更易為人們所接受。接種對象是乙肝易感者，包括嬰幼兒、兒童和因職業(yè)關系接觸乙肝病毒的成年人。但主要接種對象為成年人。
2.重組乙肝表面抗原疫苗（CHO細胞)簡稱乙肝基因疫苗[recombinantHbsAg vaccine(CHO cell)]。乙肝病毒包膜蛋白的基因有三個密碼子，共用一個終止密碼。因而該基因的翻譯蛋白產物有三種：（1)HBsAg的主蛋白，有266個氨基酸；（2)中等蛋白，在主蛋白的N端，另有55個氨基酸；（3)大蛋白，含389-400個氨基酸。乙肝基因疫苗主要是HBsAg的主蛋白，含266個氨基酸，電泳結果表明除有分子量為23kD和27kD兩條特異性蛋白區(qū)帶外，尚有三條糖蛋白區(qū)帶，即GP30及其二聚體，多聚體，共五條區(qū)帶，都具有活性。 乙肝基因疫苗供預防乙型肝炎之用。接種對象是乙型肝炎易感者（表面抗原陰性、轉氨酶正常)，主要用于嬰幼兒。
（二) 干擾素類藥物
1.人干擾素a1b(human recombinant interferon a1b rHuIFN a1b)是由166個氨基酸殘基組成的多肽，內含5個Cys,形成二條二硫鍵，Cys空位的存在易使二硫鍵錯配，形成聚合體，聚合體的活性僅為單體的1/10。人干擾素a1b分子量理論值19392D。等電點在5-6之間有多條帶，說明其等電點的不均一性。對酸十分穩(wěn)定，在pH=2的溶液中亦不會失活。對各種蛋白酶十分敏感，很易失去活性。人干擾素a1b的構建質粒的PBV867系列，系從人臍血白細胞經NDV-F誘生后，提取mRNA反轉錄成DNA。人干擾素a1b具有廣譜的抗病毒作用，目前用于治療乙型和丙型肝炎。
2.人干擾素a2a(human recombinant interferon a2a,rHuIFNa2a)是由165個氨基酸組成的單鏈多肽，Cys"和Cys98、Cys29和Cys138組成二條二硫鍵。其中29-138之間的二硫鍵對干擾素生物活性更為重要。在pH=2.5的溶液中穩(wěn)定，對熱也穩(wěn)定。對各種蛋白酶敏感。分子量理論值為19219道爾頓，等電點在5-6之間。分子中無糖。人干擾素a2a系cDNA克隆，去掉23個信號肽，為ECORI-Pstl片段，全長865bp。該產品具有很多天然的人類a干擾素制劑的特性。體外試驗表明對不同人體腫瘤有抗增生作用和對裸鼠之人體腫瘤移植有抑制作用；與細胞表面的特殊受體結合后，刺激細胞產生2’，5’-寡腺苷酸合成酶和蛋白激酶等，從而抑制病毒蛋白質合成，抑制病毒核酸密碼的轉錄和分解病毒的RNA核酸；調節(jié)機體免疫力，影響免疫中間物質的細胞膜受體表達，影響細胞毒性T細胞、自然殺傷細胞及B細胞作用，可用于治療乙型和丙型肝炎。
3.人干擾素a2b(human recombinant interferon a2b,rHUIFNa2b)由165個氨基酸殘基組成的多肽，與人干擾素a2a在結構上僅差一個氨基酸，即在第23位不是Lys而是Arg，其余結構相同，因此，性質也基本相同。本產品的構建質粒為重組質粒PVG3，系假單孢植菌PPT31轉化而來。本品在臨床前期用細胞培養(yǎng)系統(tǒng)及動物體內人體腫瘤異種移植之研究表明具有抗增生作用，在體外試驗也表明有明顯的免疫調節(jié)活性。與細胞膜上特殊受體結合后，能發(fā)揮細胞活性，誘導某些酶的作用，阻止受病毒感染細胞中病毒復制與增殖，起到抗病毒作用。因此該產品可用于治療多發(fā)性骨髓瘤、卡波西肉瘤、惡性黑色素瘤、白細胞白血病及慢性乙型肝炎及丙型肝炎等。
4.人干擾素r(human recmbinant interferon r,rHuIFNr)有23個信號肽，由143個氨基酸組成，分子量16775D，在氨基酸水平上與干擾素a和B有99%差異，且在分子中無Cys，故無二硫鍵。因此本品的性質與干擾素a和B差異也很大，對酸很不穩(wěn)定，對熱穩(wěn)定性也很差。由于結構中堿性氨基酸占多數(shù)，故其等電點偏堿性，約為pH8.6以上。天然r干擾素是一種糖蛋白，而大腸桿菌表達的r干擾素無糖基化，但仍具有生物活性。本產品選用質粒pHE6，該質粒是將人噬菌體Clts857基因和PRPC啟動子及部分N蛋白基因插到PUC8上構成的。人干擾素r除有抗病毒和抑制細胞生長活性外，主要還是對免疫系統(tǒng)的作用，它的免疫調節(jié)功能包括激活巨噬細胞，促進各種免疫細胞的成熟與淋巴因子的分泌等。目前臨床用于宮頸癌、生殖器疣、慢性肉芽腫和病毒感染及某些腫瘤。特別是近年發(fā)現(xiàn)其對類風濕性關節(jié)炎療效甚佳，更擴展了其臨床應用前景。
（三)白細胞介素類藥物
迄今已發(fā)現(xiàn)17種白細胞介素，前13種的生物學活性概述如表14-1。
1.人白細胞介素-2(human recombinantinterleukin-2,rHuIL-2)是一種糖蛋白，由133個氨基酸殘基組成的單股鏈多肽，內含一個二硫鍵，由于幾乎含有等量的酸性氨基酸和堿性氨基酸，故其等電點在pH7左右，分子量為1500-1700D，活性集中在N-端。本品對熱不穩(wěn)定，對各種蛋白酶敏感，對核酸酶不敏感，在pH2-9的溶液中穩(wěn)定。本產品基因cDNA克隆化是從ConA激活的Jurkat-3細胞（一種人的白細胞T細胞株，從Jurkat-FHCRC克隆而來)提取出高活性的IL-2mRNA作為模板并轉錄出單鏈cDNA，再合成雙鏈cDNA。人白細胞介素-2的主要作用是激活免疫效應細胞產生協(xié)同效應因子，共同有效的清除腫瘤細胞和病毒或細菌感染細胞，因此可以治療病毒性肝炎，治療免疫功能低下所引起的疾病或免疫缺陷所引起的疾病，并通過激活NK細胞，使它們變成LAK細胞，用這種過繼性免疫療法治療腫瘤，對黑色素瘤、腎細胞癌療效明顯，對白血病也有一定療效。
2.新型人白細胞介素-2(125ser human recombinantinterleukin-2,125Ser rHuIL-2)該產品結構與天然的IL-2不同之處是將125位的Cys通過點突變的方法改為絲氨酸(Ser)。這樣的新型IL-2性質有所改變，即因不易形成二聚體，比活性提高；對熱較穩(wěn)定，同時在體內的半衰期也延長了。這些性質的改變均有利于其臨床應用。主要應用于（1)腫瘤，對癌性胸、腹水的控制和消除效果明顯；（2)某些病毒性、細菌性疾病如乙型肝炎、麻風、結核等；（3)免疫調節(jié)，用于手術、化療及放療后加速機體免疫功能的恢復，對于先天和后天免疫缺陷癥的治療也有一定療效。
表14-1 白細胞介素的生物學活性
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白細胞介素 曾用名稱 產生細胞 生物學活性
1淋巴細胞活化因子 巨噬細胞纖維母細胞 激發(fā)全身抗感染防御反應，
（LAF)激活各種免疫活性細胞
2T細胞生長因子 活化T細胞促進T和B細胞的增殖和分化，
誘導和促進多種細胞毒性的活
性，抑制膠質細胞的生長
3 多功能集落刺激因子 活化T細胞 促進造血干細胞和T細胞增殖，
（Multi-CSF) 促進肥大細胞和粒細胞的增殖與分化
4 B細胞分化因子 活化T細胞 促進B和T細胞增殖，調節(jié)T和（BCGF-1)巨噬細胞功能
5 T細胞代替因子 活化T細胞 促進B細胞的生長與分化，促進（TRF) 噬酸性粒細胞的增殖分化
6 B細胞刺激因子-2 淋巴細胞，單核細胞 誘導B細胞增殖與分化，并產生
（BSF-2) 纖維母細胞Ig，支持多功能干細胞的增殖，
提高NK細胞活性，刺激造血細胞
7 淋巴細胞生成素 骨髓及胸腺基質細胞 促進B和T細胞前體增殖，促進
（LPO) 胸腺細胞的生長
8 粒細胞活化因子 單核巨噬細胞， 激活噬中性粒細胞，促進血管生成
（NAF) 血管內皮細胞
9 T細胞生長因子 活化T細胞 促進TH細胞增殖，促進造血細胞
（TCGEIII)
10 細胞因子合成抑制 B細胞 刺激肥大細胞及其祖細胞，
因子（CSIF)促進B細胞增殖
11骨髓基質細胞 刺激造血細胞，刺激漿細胞瘤增殖
12 細胞毒性淋巴細胞 B細胞誘導多種細胞素等如r干擾素，成熟因子（CLMF) 激活NK細胞和T細胞增殖
13 活化T細胞 抑制細胞素的分泌和表達，
刺激B細胞增殖和CD23表達
（四)集落刺激因子類藥物
1.重組人粒細胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colony stimulating factor,rHG-CSF)該產品根據不同發(fā)宿主細胞，其表達產物的結構稍有差異，用CHO細胞表達的為糖基化蛋白，含有174個氨基酸與天然人G-CSF結構完全相同；用大腸桿菌表達的為非糖基化蛋白，N-端多一個蛋氨酸即由175個氨基酸組成，但與天然G-CSF有同等的生物學活性。該產品分子量理論值為18799D，糖基化G-CSF分子量為20kD左右，非糖基化的分子量應在15500-17500D的范圍內。重組人粒細胞集落刺激因子有促進粒系造血干細胞增殖分化及增強成熟細胞功能的作用。臨床上主要用于：（1)骨髓移植時促進中性白細胞增加；（2)癌癥化療時引起嚴重的中性粒細胞缺乏癥；（3)骨髓發(fā)育不良引起的嗜中性白細胞缺乏癥；（4)再生障礙性貧血伴隨嗜中性白細胞缺乏癥；（5)先天性、特發(fā)性嗜中性白細胞缺乏癥。
2.重組人粒細胞巨嗜細胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte macrophage colony stimulating factor,rHuGM-CSF)本品的cDNA有單一開放讀碼框架，含452個核苷酸，編碼144個氨基酸，有兩個潛在的N-糖基化位點(Asnx-Ser/Thr)分別定位于40-46和54-56位之間。由于天然GM-CSFN端開始6個氨基酸是Ala-Pro-Ala-Arg-Ser-Pro,恰好與cDNA推導的18-23位氨基酸相同，表明其信號肽是由17個氨基酸組成。即非糖基化的GM-CSF由127個氨基酸組成。不同來源的GM-CSF的分子量范圍為14.5-35kD，它們的分子量差異是由于糖基化程度不同而造成的。但糖基化程度不同的GM-CSF生物學活性卻無明顯不同。等電點約為5.4。本品作為治療造血系統(tǒng)異常的有效藥物，臨床主要用于：（1)腫瘤化療所致的造血障礙；（2)愛滋�。唬�3)骨髓異常增生綜合癥、再生障礙性貧血；（4)骨髓移植后，加快骨髓造血的重建，并促進周圍血白細胞恢復。（5)免疫增強作用。
3.重組人多潛能細胞集落刺激因子(human recombinant multipotential colony stimulatingfactor,rHumulti-CSF)根據cDNA序列，人多潛能細胞集落刺激因子有152個氨基酸，其中19個為信號肽，實際上由133個氨基酸組成。結構中有兩個N-糖基化位點，但有無糖基并不影響其生物學活性。本品分子量為15.1kD，等電點7.27，含兩個半胱氨酸，構成一個二硫鍵。對熱不穩(wěn)定，對各種變性劑（SDS，鹽酸胍、尿素)有一定的抵抗力。本品為多功能細胞因子，可刺激造血干細胞的分化，增強某些免疫細胞的分化。臨床用于治療骨髓衰竭、再生障礙貧血、骨髓異常增殖綜合癥（MDS)等病人的白細胞減少癥，也用于治療放、化療所致的白細胞減少癥和血小板減少性紫瘢等。
（五)促紅細胞生成素(humanrecombinant Erythropoietin, rHuEPO)是含唾液酸的酸性蛋白，由165個氨基酸組成，結構中有四個半胱氨酸形成兩條二硫鍵，分子量為30.4kD，其成分有約60%蛋白質（重量)及40%為碳水化合物。對熱穩(wěn)定，耐有機溶劑，等電點為4.5，pH3.5-10活性穩(wěn)定，對蛋白水解酶、烷基化及碘化作用明感。本品的生產是用EPOpoly(A)加mRNA以上腎癌作模板從Escherichia Coli中克隆了人EPO的cDNA，從人基因組DNA噬菌體人庫中分離了基因組EPO克隆。促紅細胞生成素的主要作用是：（1)促進紅系細胞生長和分化，生成增多，促進紅系池的擴大；（2)促進紅母細胞成熟；（3)抗氧化穩(wěn)定紅細胞膜，提高紅細胞膜抗氧化酶功能等。臨床主要用于：（1)腎功能衰竭所致的貧血；（2)癌性貧血；（3)結締組織病貧血；（4)骨髓增生異常綜合癥貧血。
（六)人生長激素 重組人生長激素(recombinant human growth factor,rHGH)是人腦垂體前葉分泌的一種非糖基化蛋白質激素，含有191個氨基酸其中有四個半胱氨酸，形成二對二硫鍵。分子量21.5kD，等電點5.2。重組人生長激素是將人腦垂體分泌的人生長激素191肽編碼基因，先用化學合成方法合成相應的DNA片段，并將合成的基因片段用分子克隆技術分別進行擴增、克隆，構建完整的HGH基因。大腸桿菌表達的人生長激素N端多了一個甲硫氨酸，形成192個氨基酸殘基，但不影響其生物學活性。本品能促進骨髓、內臟和全身生長，促進蛋白質合成，影響脂肪和礦物質代謝。在人體生長發(fā)育中起著關鍵性作用。臨床主要用于治療兒童自發(fā)性垂體性侏儒癥，還可用于治療燒傷、骨折、創(chuàng)傷、出血性潰瘍、特納綜合癥、組織壞死、肌肉萎縮癥、骨質疏松和肥胖癥等疾病。
（七)人表皮生長因子 重組人表皮生長因子(recombinant humanepidermal growth factor,rHEGF)是由53個氨基酸殘基組成的多肽，不帶糖基，N端為天東酰胺，C端為精氨酸，內含三對二硫鍵，分子量約為6.2kD，等電點為4.7。易被蛋白酶水解而使生物活性喪失，本品全基因片段由6個合成片段組成，共159個堿基對。重組人表皮生長因子可刺激表皮和內皮細胞、成纖維細胞和毛細血管生長，因而能促進燒傷、創(chuàng)傷及外科傷口的愈合，加速移植的表皮生長。也可促使角膜上皮細胞、實質細胞生長，因而在外傷性角膜糜爛、角膜潰瘍、角膜損傷、化學試劑灼傷角膜的治療上取得顯著效果，并可加速移植的角膜生長。本品還有抑制胃酸分泌的功能，可促進胃、十二指腸潰瘍愈合。
（八)組織纖溶酶原激活劑 組織纖溶酶原激活劑(recombinant human tissue plasminogen activator,rHutPA)屬絲氨酸蛋白酶，其活性易被抑制，分子量約為68kD，由二硫鍵相連的兩條多肽鏈組成，A鏈（重鏈，分子量約為3.6kD)含有287個氨基酸；B鏈（輕鏈分子量約為3.2kD)由253個氨基酸組成。本品必須糖基化才有生物學活性，故要用真核細胞表達，如CHO細胞等。本品的等電點在7.8-8.6之間，其最大組分在8.2，在pH5.0-8.0時較為穩(wěn)定，最適宜的pH為7.4，在枸櫞酸抗凝血漿中不穩(wěn)定。本品的顯著特點是對纖維蛋白具有高度親和力，主要是通過活化纖溶酶原，使纖溶酶原轉變?yōu)槔w溶酶，降解纖維蛋白使血塊水解，血栓栓塞的血管重新通暢。故用來治療急性心肌梗死、異體腎移植后排斥反應、腎病綜合癥下腔靜脈血栓形成等疾病。
三、基因工程藥物的發(fā)展趨勢
1．利用應用基礎研究的成果開發(fā)新的基因工程藥物
例如通過克隆人、動物和植物的新基因，并闡明其功能，特別是克隆與人類疾病有關的基因，從而尋找與之相關的蛋白質從而引導新藥的開發(fā)；通過基因工程技術克隆人的受體尤其是受體亞型、通道蛋白或應用轉基因動物建立人類疾病新的動物實驗模型，供篩選新的基因工程藥物使用；利用人類基因組計劃研究的成果剖析疾病的基因分布，找到相關作用靶，設計新的有效基因工程藥物與之作用等；利用抗體工程研制新的基因工程藥物。
2．利用蛋白質工程改造現(xiàn)有基因工程藥品，創(chuàng)制新的產品
鑒于大分子蛋白質在臨床上的應用受到限制，而且其生物活性并非整個大分子所必需。故可以通過蛋白質工程技術，改為利用這些天然蛋白質的較小活性片段，即所謂“多肽提取”或“多肽結構域”合成，又叫“小分子結構藥物設計”。這類藥物能口服，有利于由皮膚、粘膜給藥，其制造成本也更低。這種設計思想也可應用于多糖、核酸類藥物和模擬酶的有關研究。此外，以天然存在的生物藥物為先導化合物，通過對其結構與功能關系的認識，采用蛋白質分子設計技術，結合計算機技術合成新的蛋白質。應用蛋白質工程可以獲得多種自然界不存在的新型基因工程藥物。蛋白質工程技術的應用將把基因工程藥物的研究提高到新的水平�；蚬こ�、蛋白質工程同電子學相結合，生物傳感器以及生物芯片的研制與應用將開辟基因工程藥物研究的新領域。
3．利用轉基因動、植物技術生產基因工程藥品和基因治療
在基因工程藥物的研究和生產方式上，利用轉基因動、植物生產的基因工程藥物已進入或既將進入實用化階段，是今后的一個重要發(fā)展方向。以高等動物或植物作為目的基因的受體培育出的轉基因動物和轉基因植物作為生物反應器生產基因工程藥物的優(yōu)點是不干擾動、植物的正常代謝，產量高，產品純化容易、基因表達可以精確控制等。
基因工程藥物今后主要發(fā)展領域仍然是：
1．生理活性物質
主要是活性蛋白及多肽類藥物，除了上述已上市的品種外，即將上市和仍然在開發(fā)、研究的品種還有許多種。
2．基因工程疫苗
盡管新型疫苗的開發(fā)有多種途徑，但開發(fā)熱點仍然是基因重組亞單位疫苗和重組牛痘病多價疫苗。基因重組乙肝亞單位疫苗的研制成功，是開發(fā)新型疫苗的一個重要里程碑，今后將有多種基因工程疫苗投放市場或進入臨床試驗。核酸疫苗包括DNA疫苗和RNA疫苗的研究將是另一個重要研究方向，核酸疫苗具有能在宿主細胞中表達，激發(fā)免疫應答，從而既具有重組亞單位疫苗的安全性，又具有減毒活疫苗誘導全面免疫應答的高效力并且對變異迅速的病源微生物提供交叉防御等特點。目前重點研究的DNA疫苗有，流感DNA疫苗、艾滋病DNA疫苗、狂犬病DNA疫苗、結核病DNA疫苗及瘧疾DNA疫苗等；
3．單克隆抗體及診斷試劑；
4．導向藥物，包括抗腫瘤藥物與單抗的偶合物，免疫毒素與單抗的偶合物；
5．抗生素
重點是應用DNA重組技術與酶工程技術大量生產6-APA，T-ADCA和半合成抗生素、并采用基因工程技術構建抗生素高產菌株；
6．應用基因工程技術與酶工程技術生產氨基酸和維生素等。
